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Quimica de la agresion

Psicopatología Clínica, Legal y Forense, Vol. 5, 2006, pp 43 - 66. BIOQUÍMICA DE LA AGRESIÓN
Jesús Martín Ramírez1 Departamento de Psicobiología. Universidad Complutense de Madrid Resumen
Con el creciente conocimiento de la bioquímica, observamos un progreso en las relaciones
entre la conducta y los cambios bioquímicos del organismo. En concreto, en el equilibrio
entre activación e inhibición de la agresión intervienen distintas sustancias químicas,
conocidas como neurorreguladores -neurotransmisores y hormonas-, con importantes
implicaciones prácticas en el diagnóstico y tratamiento de la violencia y de otros desórdenes
psíquicos. Hoy día se consideran los procesos fisiológicos no solo como posibles causas, sino
también como eventuales consecuencias de la conducta, en una perspectiva multidireccional,
según la cual toda pauta comportamental está modulada por más de una sustancia química
en compleja interacción mutua. En el presente artículo analizamos cómo interactúa la
agresión con dos de los tipos más interesantes de neuroreguladores, a saber: las hormonas,
con especial dedicación a las sexuales y a las suprarrenales, y los neurotransmisores, en
especial la serotonina. Concluiremos con unas breves especulaciones sobre hacia dónde
transcurrirá la psicofarmacología de la agresión en el futuro.
PALABRAS CLAVE: Agresión, bioquímica, neurotransmisores, hormonas.
Abstract
With the growing knowledge of biochemistry, we observe that in the balance between
activation and inhibition of aggresision intervine several chemical substances, known as
neuroregulators -neurotransmitters and hormones-, with important implications in the
diagnostic and treatment of violence and other psychic disordens. According to a
multidirectional perspective, physiological processes are considered not only as possible
causes, but also as eventual consequences of aggression: any behavioural pattern is
modulated by more than one chemical substance, in complex interaction. The present paper
analize the interaction of aggression with two of the more interesting types of
neuroregulators: hormones, giving special consideration to sexual and suprarrenal hormones,
and neurotransmittors, specially serotonine. We conclude with a short speculation about the
future of psychofarmacology of aggression.
KEY WORDS: Aggression, biochemistry, neurotransmitters, hormones.
1 Grupo de Investigación sobre Neuropsicopedagogía de la Agresión, Instituto de Estudios Biofuncionales.
Correspondencia: J.Martín Ramírez. Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Campus deSomosaguas, 28223, Madrid.
Ramírez, J.M. El "problema esencial" de la psicología, escribía W. James en el lejano 1899, consiste en la búsqueda de la naturaleza y origen de las dinámicas de la conducta, descritacomo "a stream, a sucession of states, or waves, or fields (or whatever you please to allthem), of knowledge, of feeling, of desire, of deliberation…". Desde entonces, estabúsqueda, a través de caminos muy diversos, ha llevado a los científicos a estar cada vez másseguros que, en último grado, esa naturaleza y origen de la conducta ha de encontrarse, comodice FJ Ayala, en las secuencias de los aminoácidos en sus proteínas. De ahí que, con elcreciente conocimiento de la bioquímica, observemos un progreso en las relaciones entre laconducta y los cambios bioquímicos del organismo, con especial atención a: la dinámicamolar de los sistemas enzimáticos; a los hechos moleculares de los que provienen dichossistemas; y a la acción de factores de crecimiento nervioso. Esto último resulta de particularimportancia, dada la probable influencia de su investigación sobre el conocimientopsicológico del aprendizaje y la memoria. Es tal la irrupción de la bioquímica en lapsicología actual que hoy día no puede concebirse ésta sin un previo conocimiento de laquímica de la vida.
Y esto mismo, obviamente, acontece con la conducta agresiva. Las estructuras nerviosas participan en el equilibrio entre activación e inhibición de la agresión mediantedistintas sustancias químicas, conocidas como neurorreguladores (Siegel,1997). Durante losúltimos años estamos asistiendo a un desarrollo especial de su conocimiento. Estas sustanciasquímicas fundamentan la actividad mental y, en consecuencia, muchos aspectos de unaeventual alteración comportamental pueden estar ocasionados por perturbaciones en laneurotransmisión. De ahí la importancia del estudio funcional de neurotransmisores yhormonas, máxime dadas sus implicaciones prácticas en el diagnóstico y tratamiento de laviolencia y otros desórdenes psíquicos. Este enfoque concede una gran importancia alposible influjo del ambiente y de la experiencia sobre los propios neurorreguladores.
En el cerebro se han podido identificar diversos engranajes dedicados a modular el equilibrio entre activación e inhibición de la agresión mediante sustancias químicas muyvariadas (Avis,1974; Leshner, 1978; Krsiak, Sulkova, Donat, Dlohozkova, Kosar, Masek,1981; Skolnick, Reed, Paul, 1985; Eichelman, 1987). Los planteamientos simplificadoresiniciales pretendían relacionar cada conducta específica con la actividad de transmisoresquímicos particulares en regiones cerebrales concretas. Los diferentes tipos de agresióndiferirían en su substrato neuroquímico, al igual que lo hacen en el neuroanatómico(Ramírez, Nakaya y Hubu, 1980). Se llegó incluso a conocer a la serotonina como la'neurohormona de la civilización', dado su eventual papel en la agresión y en la conductasexual. Estudios más recientes sobre las bases neuroquímicas de las conductas agresivas rechazan estos planteamientos trivializadores. Hoy día se acepta lo que se conoce comoteoría de modelos de neuromodulación múltiple, según la cual incluso las pautas Bioquímica de la agresión comportamentales más sencillas están bajo un complejo control neurohormonal e influidaspor más de una sustancia química en compleja interacción mutua. Parece improbable, portanto, que una única sustancia química sea la responsable del desencadenamiento omodulación de la agresión. Las diferentes sustancias no actúan en solitario, sino que encualquier conducta muestran una compleja interacción entre sí. No solo participa más de unoen cualquier conducta, sino que diferentes neurotransmisores, neuromoduladores u hormonascontribuyen al control de las acciones de cada neurotransmisor. Así, por seguir con el mismoejemplo citado en el párrafo anterior, un deficiente recambio de serotonina acarrearíaalteraciones no sólo en el umbral de irritabilidad, sino en la regulación del metabolismo dela glucosa y en los ciclos de actividad/sueño a lo largo del día, entre otras funciones(Virkunnen y Linnoila, 1996). Más aún, el propio comportamiento agresivo puede influirtambién sobre la química del organismo. Por tanto, no podemos medir la agresión en unidades de una única sustancia neuroquímica. Al igual que la neuroanatomía nos dice que debemos pensar en términos decircuitos, y no de centros, la neuroquímica nos enseña que hemos de aprender a pensar entérminos de conversaciones, y no de órdenes. Aunque inicialmente se pensaba que latransmisión sináptica se efectuaba en una única dirección (emisión presináptica ->enlacesináptico-> terminación postsináptica), sin interrupciones por parte de la célula postsináptica,hoy día se defiende la idea de reciprocidad, según la cual la célula postsináptica, lejos de sersilenciosa y limitarse a absorber pasivamente los mensajes recibidos, responde a los mismosmediante mecanismos en feed-back, regulando la intensidad de la comunicacióninterneuronal (p.ej., rasgos tales como ritmo de activación, síntesis transmisora o número dereceptores) a fin de mantener un equilibrio dinámico. El propio comportamiento producecambios biológicos, en cómo se sintetizan los neurotransmisores, en cómo actúan losreceptores o en cuáles son los genes que se expresan (Niehoff, 1999).
La reciprocidad es esencial tanto para comprender la neuroquímica del comportamiento, como para apreciar la dinámica interpersonal de la comunicacióninterneuronal: "en lugar de considerar sólo la biología como la causa del comportamiento,es también preciso considerar lo inverso, a saber, que el ser agresor o víctima es el sucesoque pone en movimiento a los procesos neurobiológicos" (Mizcek y Thompson 1984).
Hasta hará aproximadamente un cuarto de siglo se pensaba que las únicas hormonas que participaban en la conducta agresiva eran las gonadales, y en especial los andrógenos,implicándoseles en una causalidad unidireccional. La mayoría de los estudios experimentalesse limitaban a la testosterona en animales, como reguladora de la agresión entre machos. Encontraste con los antiguos modelos que presentaban las hormonas como un determinanteunidireccional de la estructura y funciones cerebrales, y especialmente del comportamiento,o viceversa, el comportamiento como un determinante unidireccional de las hormonas, losmodelos actuales sugieren influjos recíprocos entre fisiología y conducta, con una estrategiaintegradora que comprendería un sistema mucho más complejo, en el que participarían variossistemas hormonales, dentro de una perspectiva multidireccional que considera los procesos Ramírez, J.M. fisiológicos no solo como posibles causas, sino también como eventuales consecuencia. Porejemplo, el encontrar niveles elevados de testosterona en algunos adultos convictos decrímenes violentos y de conducta antisocial, pero no en jóvenes, podría indicar que el nivelelevado de testosterona sería una consecuencia, y no una causa de la conducta agresiva enadultos. Esta relación bi-direccional, indirecta, entre las distintas hormonas y las diversas formas de agresión en las diferentes especies, se relacionaría entre sí mediante un intrincadofeed-back, en el que podrían estar presentes también otros mediadores de los constructospsicológicos, tales como la cognición (por ejemplo, la percepción de los hechos), laemocionalidad, el contexto social (por ejemplo, una participación previa en delincuenciainfluiría sobre los niveles de testosterona) y la experiencia previa (por ejemplo, laexperiencia acarrearía cambios fisiológicos, especialmente endocrinos, los cuáles, a su vez,podrían producir cambios comportamentales). Tampoco debe olvidarse que elcomportamiento también puede afectar al funcionamiento fisiológico, y en concreto alneuroendocrino, como por ejemplo se ha visto en primates: experiencias sociales, estresoresy demás desafíos ambientales afectarían los niveles y concentraciones hormonales.
Los cambios hormonales, socio-ambientales y cognitivos característicos de la pubertadpodrían potenciar la agresión dentro de unos complejos procesos biocomportamentales muydifíciles de explicar mediante el tradicional modelo 'una-hormona una-conducta'. Estudiosen animales sugieren más bien que el comportamiento agresivo estaría mediado por unacompleja interacción mútua de diversos sistemas hormonales: gonadales, con sistemasactivadores independientes para los andrógenos y para los estrógenos; suprarrenales;hipotálamico-hipofisarios, o quizá incluso con la LH-RH, o con la melatonina (Ramírez yDelius, 1980).
Por lo que a los neurotransmisores se refiere, y dada esta mutua interdependencia entre los distintos sistemas neuronales y humorales, el hecho de observar un cambio en unneurotransmisor determinado no significa necesariamente que sea el responsable directo delos cambios igualmente observados en un tipo de conducta. Más aún, en el caso de laagresión, la valoración comportamental se complica aún más, al no reflejar una inducciónmotivacional unitaria y clara, ya que los actos agresivos pueden expresar pulsiones muydistintas entre sí (ira, ataque, defensa, predación…), desencadenándose ante incitaciones muydiferentes (impulsividad o premeditación) y por factores de lo más complejos, tanto demodo natural (por influjo genético o ambiental peculiares a cada sujeto) como artificial(Ramírez y Andreu, 2003, 2006). De ahí que no sorprenda el que, a pesar de que ciertos tiposde neurotransmisores pueden mostrar efectos diferenciales relativamente consistentes sobretipos de comportamiento singulares, aún no se haya encontrado ninguna neuroamina oneuropeptido, ni un perfil o constelación de actividad neurotransmisora que seanespecíficamente 'agresivos', ningún fármaco que sirva para controlar etiológicamente todaforma de agresividad (Haefely, 1982, Bandler, McDougall y Dampney, 1986; Siever yDavis, 1991). Bioquímica de la agresión Otra dificultad que aún encuentra su estudio es que, aunque somos testigos de un avance considerable en la comprensión de los mecanismos de acción de sustanciasneuroreguladoras, todavía es pronto para su aplicación a nivel terapéutico pues se necesitanestudios pormenorizados sobre los efectos comportamentales de fármacos que aporteninformación crítica sobre las unidades funcionales mediadoras de la conducta agresiva.
Tras estas consideraciones previas, limitaremos el presente artículo a mostrar cómo interactúa la agresión con dos de los tipos más interesantes de sustancias bioquímicasneuroreguladoras, a saber: las hormonas y los neurotransmisores. Empezaremosreferiéndonos a las hormonas sexuales, con especial dedicación a la testosterona comoprincipal ejemplo de esteroides sexuales, y a las suprarrenales, entre otras. Luego, trasexplicar en qué consisten los neurotransmisores, nos detendremos en aquellos másrelacionados con la agresión, y en especial en la serotonina, para acabar dedicando unasbreves palabras sobre otras sustancias que, aunque estrictamente no suelen incluirse entre losneurotransmisores, si parecen tener alguna relación con la agresión. Por fin, concluiremoscon unas breves consideraciones sobre la futura psicofarmacología de la agresión.
Parece ser que las hormonas sexuales tienen un efecto directo sobre comportamientos específicos de cada sexo: los andrógenos producen un aumento en elenfado y en la tendencia a la agresividad, así como en la motivación sexual y en laexcitabilidad en general, y en la capacidad visuo-espacial, mientras que deterioran la fluenciaverbal. Por el contrario, la administración de estrógenos tiene justo los efectos opuestos.
Uno de los argumentos más utilizados en favor de la participación de la testosterona en la agresión consiste en el predominio de la agresión física en los machos de la mayoríade las especies animales. La concentración de testosterona determina el nivel de agresividadcon tanta exactitud que en pájaros con roles sexuales cambiados, como las fojas, y en clanesde hienas, dominados por hembras, son éstas las que tienen un mayor nivel de testosteronaen sangre.
En la especie humana también se han observado datos interesantes respecto a una eventual interacción entre agresividad y andrógenos. Por ejemplo, los hombres con nivelesde testosterona demasiado elevados suelen ser más ‘peleones'. Además, durante el desarrollopuberal se observa un fuerte aumento hormonal, principalmente en los sistemas hipotálamo-gonadal e hipotálamo-suprarrenal, que coincide ampliamente en el tiempo con un aumentodel comportamiento agresivo (es entonces cuando aparece la 'lucha seria', llamada así paradiferenciarse del 'juego de lucha', característico de etapas vitales tempranas y que sueledesaparecer con la llegada de la edad adulta (Onyenkwere y Ramírez, 1993; 1994) y con esaindiscutible relación, de otro modo inexplicable quizás, entre las conductas agresiva y sexual.
El comportamiento antisocial característico de muchos adolescentes está asociado con un Ramírez, J.M. descenso de los esteroides gonadales y con un aumento de los andrógenos. Tambiénentonces, en la pubertad, debido al mencionado aumento de las hormonas sexuales, se hacenmás frecuentes los trastornos emocionales (Ramírez, 2003). Esta coincidencia explica las dificultades de muchos adolescentes varones que, a medida que se acercan al nivel adulto de testosterona, participan cada vez con mayorfrecuencia en altercados entre sí así como la indiscutible relación, de otro modo inexplicablequizás, entre las conductas agresiva y sexual. Tampoco faltan casos de abusos de esteroidesanabolizantes en humanos, especialmente entre deportistas de alta competición, que muestranefectos comportamentales contraproducentes, como, por ejemplo, alteraciones en el estadode ánimo y en la libido o en la irritabilidad. Todo lo dicho sugiere un efecto facilitador delos andrógenos sobre la agresión también en la especie humana.
También es sabido que la producción de testosterona va disminuyendo a lo largo de la edad adulta. Pues bien, este continuo descenso en el nivel de los andrógenos podríarelacionarse no solo con el paralelo descenso de la agresividad a lo largo de la vida, sinoincluso, inversamente, con el aumento del altruismo.
No obstante lo dicho, los resultados sobre la posible asociación entre testosterona y agresividad en humanos son aún muy controvertidos. Solo disponemos de merasconcurrencias correlacionales acerca del eventual efecto de la testosterona sobre muchas delas diferencias observadas en la agresión humana, pero no de evidencias causales. Unaextensa revisión meta-analítica de 240 trabajos, elaborada por John Archer en los años 90,confirmaba una correlación positiva global del 0'38 entre testosterona y agresión, si bien conuna variación considerable en cuanto al tamaño de los efectos (por ejemplo, p >.05 para elvalor Qw) incluso entre jóvenes de edad y nivel educativo comparables. Por el contrario,otros estudios específicos hechos en jóvenes en plena pubertad (Halpern, Udry, Campbelly Suchindran, 1994), no encuentran asociación alguna. Las variaciones encontradas entre losdistintos estudios podrían deberse a la combinación de alguna de las siguientes variables: (i) Variables moderadoras: en estudios animales, el nivel previo de agresividad tieneun fuerte efecto moderador sobre el lazo causal entre testosterona y agresividad;aunque podría esperarse un efecto incluso más fuerte en humanos, los estudios hoydía disponibles aún no permiten afirmarlo; de ahí la conveniencia de analizartambién la previa experiencia de agresión física y las expectativas sobre agresión.
(ii) Aunque la mayoría de las actuales investigaciones consideran la agresión comola variable psicológica más asociada con los niveles de testosterona, presumiendoque ambas son las más íntimamente relacionadas entre sí, hay estudios que sugierenla conveniencia de profundizar también en el estudio de otras variables psicológicas,que podrían resultar más relacionadas con la testosterona que la propia agresividaden sus distintas expresiones, tales como: impulsividad, asertividad, búsqueda denuevas sensaciones (p.ej. los jóvenes suelan mostrar una mayor propensidad hacia Bioquímica de la agresión acciones agresivas asociadas con características como tomar riesgos o buscarobjetivos peligrosos), dominancia (p.ej., los de Richard Trembley con niños varones,encontrando una relación entre testosterona y dominancia) y miedo.
(iii) Consistentes con el rechazo de la hipótesis ‘una-hormona una-conducta'convendría analizar también los niveles de otras variables hormonales, como elcortisol, pues se le supone relacionado con la agresión mediante su interacción conla testosterona.
La testosterona masculiniza el cuerpo… y la mente. Sin testosterona, el organismo permanecerá con características sexuales femeninas, sean cuales fueren sus genes. Hombresque han sido expuestos a menos testosterona durante su desarrollo embrionario -por ejemplo,los hijos de madres diabéticas que toman hormonas femeninas durante el embarazo- suelenser tímidos, indecisos y afeminados. Los eunucos, que tienen menos testosterona de lonormal en varones, se caracterizan igualmente por una clara feminidad en su apariencia yactitud. Y, por el contrario, muchas mujeres cuyas madres recibieron progesterona duranteel embarazo para evitar abortos, después se describían a sí mismas como ‘marimachos'.
También existe una anomalía genética conocida como síndrome de Turner, caracterizada pormujeres que nacen sin ovarios y con menos testosterona de lo normal, y que muestran uncomportamiento exageradamente femenino.
La testosterona fomentaría la agresividad mediante varios mecanismos diferentes: 1) una vía sensitiva a los andrógenos: (aunque pueden utilizarla adultos de ambos sexos, hayun dimorfismo sexual relativo en cuanto a la sensitividad del tejido al que se dirige); 2) unavía sensitiva a los estrógenos (hay un dimorfismo sexual absoluto en cuanto a la capacidadde respuesta a la propiedad activadora de la agresión de los estrógenos); y 3) unacombinación de ambas (la vía funcional estará determinada por el genotipo.
Conviene añadir que la experiencia social, por su parte, también influye en su nivel hormonal, al menos a corto plazo. En los macacos, por ejemplo, la mera presencia dehembras en estro eleva el nivel de testosterona en machos, independientemente de queempiecen o no a cortejarse sexualmente. Y en la especie humana, se ha observado que elestrés puede disminuir el nivel de andrógenos en hombres, mientras que un estado de ánimopositivo y el éxito puede aumentarlo; así se explica el aumento del nivel de testosterona trasuna victoria deportiva, especialmente si se sienten satisfechos con su rendimiento.
¿Y qué decir, por último, de los propios testículos, donde radican las glándulas productoras de la testosterona? Estudiando simios, Roger Short (1979), notó una mayorpoligamia entre las hembras en aquellas especies con mayores testículos (mientras que loschimpancés tienen testículos gigantes, los de los gorilas son minúsculos: pesan cuatro vecesmenos que los de los chimpancés, a pesar de que su cuerpo es cuatro veces mayor); y KarenStrier intentó explicar la virtual ausencia de agresión en muriquis machos (el equivalente delgorila de montaña entre los simios del Nuevo Mundo), cuyos testículos son enormes, como Ramírez, J.M. una combinación de forrajear por separado y relaciones igualitarias entre individuos deambos sexos. La competición sexual habría pasado, de una competición directa sobre lahembra con la que copular, a la producción de suficiente cantidad de esperma para ganar sufertilización. Si pudiera aplicarse esta explicación a nuestra especie, el problema de laviolencia humana podría haberse resuelto con solo proporcionar a los hombres mayorestestículos. Desgraciadamente la biología humana es completamente diferente: junto a untemperamento bastante combativo, incluye también poderosos frenos y equilibrios sobre loque conviene hacer cada situación. No tenemos más remedio que actuar dentro de nuestradotación biológica, no exenta de limitaciones.
En conclusión, la testosterona, el andrógeno más característico, parece tener un efecto potenciador de la agresión. Pero mientras que unos sugieren un posible influjoindirecto (afectaría a una mayor competitividad y deseo de control sobre otros), pudiendoexpresarse agresivamente en determinadas circunstancias, según otros las diferenciassexuales se deberían no tanto al nivel hormonal, cuanto a la historia psicosocial delindividuo. En la actualidad se tiende a descartar la idea de que el nivel de agresividadmoderaría la relación testosterona-agresión.
Los efectos de los estrógenos son completamente opuestos a los de los andrógenos.
El ejemplo característico de la íntima relación entre estrógenos y agresión es el conocidocomo síndrome premenstrual, sufrido por muchas mujeres durante la semana previa a lamenstruación. Fisiológicamente, está causado por una caída drástica del nivel deprogesterona, y su sintomatología típica se caracteriza por: a) molestias físicas, entre las quedestacan una hinchazón abdominal e hipersensibilidad al dolor, sobre todo mamario ycefálico; b) malestar emocional, con gran susceptibilidad a responder emocionalmente antecualquier acontecimiento negativo de la vida cotidiana; y c) cambios en el humor, conaumento del enfado y la irritabilidad. Sin descartar otros posibles factores coadyuvantes,psicológicos y culturales, los bajos niveles de progesterona parecen influir en el aumento dela irritabilidad característico del síndrome premenstrual; de hecho, tales síntomas a menudose alivian con suplementos de progesterona.
Estudios observacionales de chicas en edad prepuberal (9 a 14 años) muestran un comportamiento agresivo similar al de los chicos de su edad, con una relación positiva entrealtos niveles de agresión y altos niveles de estrógenos; y con bajo nivel de conducta agresivaentre quienes tienen baja la testosterona. Sin embargo, con la llegada de la pubertad asistimosa una transformación fisiológica: el aumento de la cantidad de hormonas gonadales seacompaña de la aparición de la menstruación y del crecimiento corporal, todo ello en íntimarelación con cambios estructurales en el cerebro que, a su vez, fomentan una serie detransformaciones en su comportamiento social. Así, aunque las chicas siguen siendo capacesde agredir físicamente, como hacían a edades más tempranas, preferirán ‘esconder' su Bioquímica de la agresión agresividad, actuando indirectamente, mediante lo que podríamos llamar sabotage social,quizá por sentir una cierta desaprobación social de dicha conducta. Esto explicaría lasfrecuentes inconsistencias entre los resultados aportados por auto-evaluación(predominantemente sentimientos agresivos) y por observación por parte de sus compañeros(expresión conductual). Estos últimos valores suelen ser inferiores, en cuanto que laexpresión indirecta de su agresividad suele pasar inadvertida por otros individuos nopertenecientes a su círculo íntimo. Solo añadir que la redirección de su enfado hacia adentro,fomenta la pasividad, la dependencia, una baja auto-estima, e incluso depresión, síntomastodos ellos frecuentes entre chicas adolescentes (Ramírez, 2003).
Además de las hormonas gonadales, en la agresividad influirían también hormonas del eje hipófiso-suprarrenal: la corteza suprarrenal, mediante la corticosterona y la ACTH,al estimular la secreción de cortisol, y la médula suprarrenal mediante dos catecolaminas: laadrenalina y la noradrenalina.
Aunque la corteza suprarrenal suele asociarse más bien con el estrés crónico del organismo mediante el cortisol, durante estrés agudo el CRF (factor regulador de ACTH,producido en el hipotálamo y almacenado en la neurohipófisis) también estimularía laliberación hipofisaria de ACTH, la cual, a través del l.c.r. participaría en estados de ánimoy acciones, haciendo que las glándulas suprarrenales liberen cortisol en cuestión de minutos.
Entonces, el cortisol plasmático informaría en feed-back al hipotálamo, produciendo un ceseen la liberación de CRF y últimamente en la del propio cortisol. De esta manera, lashormonas corticosuprarrenales estarían asociadas también a la agresividad: la corticosteronala aumentaría a corto plazo y la ACTH la disminuiría a largo plazo, al estimular la secreciónde cortisol, la 'hormona del estrés y de la depresión.
La principal función del cortisol consiste en controlar el estrés biológico mediante la terminación de las reacciones defensivas nerviosas previamente activadas por el estrés. Deahí que aumente en subordinados, pues son los que están más estresados, y que sus altosniveles se hayan utilizado tradicionalmente como prueba de estrés y de depresión. Tambiénhay hipercortisolismo en situaciones de separación social, así como en casos de ansiedadfóbica y durante situaciones psicosociales de tipo particularmente exigente, como aquellasque resultan atemorizantes, desagradables y novedosas, mientras que, por el contrario, tiendea disminuir en situaciones familiares y en aquellas personas más competentes y con mayorexperiencia. No obstante, el hecho de que el síndrome de estrés postraumático (Ramírez,2001suela acompañarse de bajos niveles de colesterol sugiere que este bajo nivel de cortisolpueda representar otro tipo, aunque atípico, de respuesta al estrés. Por lo que respecta al temade la agresión, los hombres antisociales y con violencia crónica suelen mostrar niveles bajosde cortisol.
Ramírez, J.M. Durante la reacción de emergencia, la médula suprarrenal liberará en sangre dos catecolaminas: adrenalina y noradrenalina. La inyección de adrenalina estimula laactivación del SNS (aumento de los ritmos cardiaco y respiratorio, dilatación pupilar, ypiloerección), y produce un estado emocional. Según algunos, este estado emocional seráinespecífico, dependiendo su expresión (euforia o enfado) de las circunstancias interpretadaspor cada individuo; según otros, sin embargo, existiría correlación positiva entre la excreciónde adrenalina y un buen ajuste social y personal y, por el contrario, correlación negativa entrela excreción de adrenalina y el comportamiento antisocial (interpretan la hiperactividad comouna combinación de falta de capacidad de concentración y agitación motora).
También se ha observado la excreción en orina de metabolitos de adrenalina y de noradrenalina bajo circunstancias emocionales muy variadas, aunque la liberación denoradrenalina exigiría un mayor nivel de activación. Cada una podría tener funcionesdistintas: la adrenalina se asociaría al miedo, y noradrenalina al enfado. De ahí que hayamayor nivel de noradrenalina es especies depredadoras, como los leones, mientras queabunda la adrenalina en otras más pacíficas, como los conejos.
Otras Hormonas Relacionadas con la Agresividad
Aunque algunas hormonas gonadales y suprarrenales afectan a la agresividad durante el embarazo, y particularmente a la conocida como 'agresión materna', su modulación durantela lactancia correspondería a la prolactina, una hormona hipofisaria, dominante en elorgasmo y necesaria para la secreción láctica. También se ha observado en enfermos porabuso de drogas, que las respuestas de la prolactina a la d.l.-fenfluramina estabancorrelacionadas positivamente con la agresión y la impulsividad. Otra hormona hipofisaria también relacionada con la agresión es la conocida como antidiurética o vasopresina. Midiendo su presencia en el l.c.r. de pacientes con agresividadimpulsiva, se ha encontrado: a) una correlación positiva entre vasopresina y agresión; b) unacorrelación inversa entre la respuesta serotonérgica y agresión; y c) una correlación inversaentre la respuesta serotonérgica y vasopresina. Como hipótesis, por tanto, podría sugerirseque un receptor antagonista de la vasopresina tendría efectos antiagresivos.
Por último, la melatonina (una indolamina, derivada de la serotonina y en último término del triptófano aportado por la dieta, producida por la glándula pineal) podríaintervenir también en los estados de ánimo, y consecuentemente en la agresividad, aunquesu función mejor conocida sea la regulación de los ritmos circadianos, siendo crítica para elritmo reproductor en particular, al participar en la producción de células sexuales: los ciclosgonadales estacionales podrían estar controlados por la melatonina, pues varían con los cicloscircanuales de luz. También tendría algo que ver con la regulación del sueño: al someternosa un exceso de luz (sumada la luz artificial a la natural del día) su periodo de secreción seríarelativamente corto, y dormiríamos menos de lo necesario, aumentando la somnolencia yreduciéndose la capacidad de alerta. Dado que la longitud de la luz del día es variable a lo Bioquímica de la agresión largo de las distintas estaciones, el afecto humano podría relacionarse igualmente con lamelatonina: ésta intervendría en los estados de ánimo y en los desórdenes afectivos, decarácter claramente estacional, como lo muestra la abundancia de éstos en durante los mesesmás oscuros del año. La melatonina, por tanto, podría desencadenar trastornos de conductay, muy especialmente, cambios bruscos de humor, al incrementar la cantidad de unoscompuestos similares a los neurotransmisores.
El cerebro actúa gracias a la comunicación entre millones de células, llamadas neuronas. Esta comunicación se lleva a cabo mediante una serie de moléculas denominadasneurotransmisores, por ser las responsables de transmitir la información correspondiente. Enbreves palabras, los neurotransmisores son mensajeros químicos almacenados en lasvesículas sinápticas de una neurona, los cuáles, tras su liberación, se dirigen a otra sobre laque influyen para que se lleve a cabo una reacción química determinada. En concreto, lospotenciales de acción conducen las mencionadas vesículas a lo largo del axón neuronal hastallegar a la membrana presináptica, desde la que, en un proceso llamado exocitosis, se lanzana la hendidura sináptica que separa dos neuronas, la atraviesan y, una vez llegados a lamembrana postsináptica, se encajan en los receptores correspondientes y, a través de canalesiónicos, desencadenan una corriente excitadora o inhibidora, depolarizando ohiperpolarizando la nueva neurona, respectivamente. Si la depolarización alcanza undeterminado umbral, se propagará un potencial de acción por la nueva neurona. Losneurotransmisores controlan las principales funciones del organismo, incluyendomovimientos, respuestas emocionales y la capacidad física de experimentar placer y dolor.
¿Qué neurotransmisores se relacionan con la agresión? Se han identificado más de 50 tipos de neurotransmisores. Unos diez son pequeñas moléculas: acetilcolina, 5 aminas, y 3 ó 4 aminoácidos, purinas, (adenosina, ATP, GTP y susderivados) y ácidos grasos. Otros son péptidos neuroactivos, tales como el neuropéptido Y,y hormonas, como la LH (hormona luteinizante). Hay incluso quienes también consideranneurotransmisores a los iones, como el zinc, y a los gases, como el óxido nítrico. Los másfamiliares al público en general son la serotonina, la noradrenalina, la dopamina laacetilcolina, y el GABA (ácido gamma aminobutírico), quizá debido a que estándirectamente relacionados con problemas de salud mental. Parece ser que su presencia enexceso o en defecto podría generar condiciones psiquiátricas tales como ansiedad, depresión,ADHD (hiperactividad) y otros desórdenes emocionales similares. En concreto, pareceampliamente aceptado que el descenso del nivel de serotonina y el aumento del denoradrenalina y dopamina están implicados en la etiología de agresión y violencia. Veamoscómo.
Ramírez, J.M. Serotonina, una indolamina inhibidora de la agresión impulsiva: La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es una monoamina sintetizada en las neuronas serotonérgicas del sistema nervioso central (SNC); en concreto, una indolamina.
Es quizá el neurotransmisor más estudiado, debido a su participación en la regulación denumerosas e importantes funciones biológicas y psicológicas: control del apetito y de latemperatura, sueño, funciones cardiovasculares, contracción muscular, regulación endocrina,aprendizaje y memoria, pensamiento, estado de ánimo, incluyendo cómo nos sentimos adiario, comportamiento (incluyendo la libido sexual)… Pero sus efectos difieren. Porejemplo, un exceso de serotonina causa relajación, sedación, y una disminución del impulsosexual. Y su deficit puede acarrear cambios permanentes en las funciones cerebrales,relacionándose principalmente con depresión, ansiedad, alteraciones del apetito, sensaciónde dolor… y agresión. Se considera a la serotonina como un inhibidor de la mayoría de las formas de agresión, y predominantemente de la de carácter impulsivo: el aumento de la actividadserotoninérgica reduce la hostilidad y la impulsividad, mientras que, por el contrario, sudisminución aumenta la frecuencia e intensidad de las reacciones agresivas y antisociales,más las de tipo impulsivo (explosivo e incontrolable) que las premeditadas (Randall,Mendoza y Ramírez, 1989; Mendoza, Mayogoitía, Mondragón y Randall, 1990;Onyenkwere, Mendoza y Ramírez, 1993a y 1993b). En concreto, nuestro grupo hainvestigado el efecto de algunos serotonérgicos, tales como la buspirona y la gespirona, enel desarrollo y en la conducta maternal en hamsters, utilizando técnicas etológicas quepermiten observar su acción en situaciones lo más naturales posible. La serotonina, fue identificada en 1948 en el suero sanguíneo como una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumentaba el tono de los vasos. Luego se observó que esaindolamina era idéntica a otra sustancia activa descubierta anteriormente en el aparatodigestivo. Y posteriormente, en los sesenta, se descubrió su actividad cerebral, observándoseque los niveles de serotonina y de sus productos de desecho era menores en los cerebros delos suicidas y en los pacientes que intentaban suicidarse que en los de otras personas quemorían de cardiopatías; y que los sistemas serotonérgicos de quienes han intentado suicidarsemostraban una mayor respuesta cuando dicho intento era reciente que cuando lo habíanintentado bastante tiempo atrás. Basado en este hecho, Kevin M. Malone (1992) propuso lateoría de 'catarsis biológica', según la cual el acto de intentar suicidarse podía llevar a unindividuo deprimido a sentirse mejor mediante un aumento de su actividad serotonérgica.
Baja concentración de serotonina estaría asociada con un aumento del riesgo de suicidios,violencia interpersonal no provocada y temprano alcoholismo.
La primera evidencia clara en favor de esta hipótesis en humanos fue aportada por Marie Asberg en 1976 (Asberg, Traksman y Thoern, 1976), al descubrir que en el curso dela depresión había una disfunción de los sistemas serotonérgicos: el líquido cefalorraquídeo(LCR) de los depresivos suicidas y de quienes intentaron reiteradamente suicidarse (la Bioquímica de la agresión agresión no siempre se dirige hacia otros; también puede desembocar en suicidios) y teníancarácter impulsivo (explosivo e incontrolable) y violento mostraba un nivel muy bajo de5HIAA (ácido 5-hidroxi-indol-acético) [El 5HIAA es un producto de la degradación de laserotonina: cuanto mayor es su cantidad, mayor es la liberación de 5HT]. Numerososestudios posteriores han confirmado estos hallazgos: hay una correlación entre la alteracióndel funcionamiento de los sistemas serotonérgicos y varias formas de agresividad, traducidaen comportamiento impulsivo, conducta antisocial, búsqueda de sensaciones fuertes y pasoal acto hostil. En pirómanos, incendiarios impulsivos, así como en población carcelaria queha cometido actos violentos impulsivos, en ausencia de premeditación, especialmente enrecidivantes clasificados como personalidad 'antisocial' hay un nivel muy bajo de 5HIAA enel LCR, especialmente en la corteza y en el núcleo del rafe (una estructura muy implicadaen el funcionamiento del sistema serotoninérgico (Ammar y Jouvent, 1995).
También se ha observado en animales: si se les da a elegir entre una pequeña recompensa, inmediatamente accesible, y otra mayor pero obtenible solo después de uncierto tiempo, los fármacos que aumentan la actividad serotoninérgica reducen laimpulsividad y refuerzan la tolerancia a una situación de espera; por el contrario, los queproducen una disminución serotoninérgica aumentan la frecuencia e intensidad de lasreacciones agresivas y arriesgadas. Por ejemplo, Higley estudiando monos rhesus en libertad,en una isla, observó una asociación entre niveles bajos de 5-HIAA y comportamientosarriesgados, tales como agresión dirigida contra animales dominantes, o saltos demasiadolargos entre árboles, imprudencias ambas que solían acarrear consecuencias negativas. Dehecho, muchos murieron a consecuencia de ataques de machos mucho mayores (Higley etal., 1996). Esto sugiere que la ingestión de fármacos serotonérgicos podría ayudar a calmara quienes los tomen. Ahora bien, hay que ser prudente en su toma, pues, en cantidadesexcesivas, la serotonina podría causar otros desórdenes tales como anorexia, esquizofrenia,insomnio o depresión. Craig Ferris (1996) ha observado en especies de lo más variadas (ratas, hamsters, y otros roedores llamados 'campañoles') que la serotonina interactúa con otro neurotransmisor,la vasopresina, en el control de la agresión. Sus observaciones muestran efectos opuestosentre sí: mientras que la serotonina inhibiría la actividad de las neuronas vasopresinérgicas,disminuyendo así el nivel de agresividad, la vasopresina la aumentaría. Parece que aquellainhibiría la actividad de las neuronas vesopresinérgicas, disminuyendo así el nivel deagresividad.
Algo similar parece ocurrir en la especie humana, tal como ha revelado Emil Coccaro en varones con alteraciones de la personalidad: la frecuencia de impulsos violentoscon trastornos de personalidad e historial violento disminuía tras la administración defluoxetina (el ‘fármaco milagroso' de los años noventa, conocido como Prozac); ésta enrealidad actuaría como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Y lo mismoocurría administrando fenfluramina, que libera serotonina y ésta, a su vez, prolactina: laconcentración de prolactina en sangre se correlacionaba negativamente con las medidas de Ramírez, J.M. agresión irritable e impulsiva, según el Buss-Durkee Hostility Inventory; Los pacientes másagresivos respondían atenuadamente a la fenfluramina, lo cual sugiere habían reducido laactividad serotonérgica (Coccaro et al., 1989).
También se ha encontrado una correlación negativa entre los niveles de 5-HIAA en LCR y la conducta antisocial, en niños, con la subescala ‘urgencia para actual hostílmente'del Hostility and Direction of Hostility Questionnaire, en adultos normales, y con lasmedidas psicológicas de agresión, en pacientes psiquiátricos. Así pues, parece que los sujetoscon tendencias más impulsivas y agresivas muestran un sistema serotonérgico más débil y,por el contrario, un mayor nivel de vasopresina en el LCR. Como hipótesis, un antagonistade la vasopresina tendría efectos antiagresivos.
En resumen, el sistema serotonérgico participaría en la inhibición de la agresión impulsiva: a mayor nivel serotonérgico, menor comportamiento impulsivo. Y, por elcontrario, su déficit, produciría una impulsividad motora, caracterizada por una respuestarápida e imprecisa . El déficit de serotonina, más que aumentar la agresión en sí, lo queproduciría sería un menor control de la impulsividad. Esto sugiere que la ingestión defármacos serotonérgicos podría ayudar a calmar y a controlar la impulsividad de quienes lostomen. Ahora bien, hay que ser prudente en su toma, pues, en cantidades excesivas, laserotonina podría causar otros desórdenes tales como anorexia, esquizofrenia, insomnio odepresión. Y, al menos como conjetura sería de esperar que si la serotonina sirve para inhibir,habría otros neurotransmisores (¿dopamina, noradrenalina, opiáceos?) para desencadenardicha impulsividad. Deficiencias de MAO-A en violentos impulsivos. Un hallazgo de genética clínica, sin embargo, parece complicar esta conclusión. En 1993 Han Brunner et al. observó una proclividad a la violencia impulsiva en los varones deuna familia holandesa con una mutación que daba inactividad del enzima MAO-A(monoamino oxidasa-A), el cual, entre otras funciones, desintegra mensajeros químicosreguladores de los estados de ánimo, y especialmente la serotonina. En medios decomunicación no especializados se presentó esta asociación como la revelación de laexistencia de un 'gen para la agresión'. Sin embargo, en la discusión de este hecho, apenasse comentaba que la MAO-A desintegraba la serotonina, lo cual llevaba a deducir que losafectados de la mencionada familia en principio tendrían un nivel de serotoninaexcesivamente alto. Sin embargo no era así: ante la ausencia radical de MAO-A durante todala vida, mecanismos neurales compensatorios llevaban a un recambio serotonérgicoclaramente deficitario. Hay que puntualizar, además, que las deficiencias de MAO-A enpoblaciones normativas ocurren únicamente en menos de 1/300 de los hombres. En cualquiercaso, las anomalías serotonérgicas por sí solas no serían un marcador suficientementediscriminativo para el disparo violento (Wallman, 1999).
Bioquímica de la agresión Las catecolaminas, sustancias activadoras de la agresión. La serotonina no es la única sustancia neuroquímica que influye en la agresión humana. Dado sus funciones tienen un carácter primariamente inhibidor de la conducta ycontrolador de la impulsividad, es de esperar que existan otras sustancias neuroquímicasrelacionadas con su activación. Aunque aún no se conoce el posible papel concreto de lascatecolaminas [uno de sus principales problemas radica en que la propia conducta agresivainfluye sobre la dinámica de los sistemas catecolaminérgicos], sigue viva la idea de quedopamina y noradrenalina participarían como activadores en diversas formas de agresión.
La dopamina es uno de los neurotransmisores más importantes relacionados con la respuesta sexual humana: muestra un efecto significativo sobre el deseo sexual. Además, laelevación de sus niveles suele mejorar los estados de ánimo y alerta. Y, por el contrario, nopocos desórdenes psiquiátricos, particularmente la enfermedad de Parkinson así comodesórdenes anímicos, suelen atribuirse a un desequilibrio de los niveles dopamínicos. Elsistema dopaminérgico, en concreto, encargado de la gratificación interna del cerebro,tendría como lema "si te hace sentir bien, hazlo", actuaría mediando en los efectosreforzantes -la agresión sería uno de éstos- y psicomotores de los sistemas opioides (Svare,1981, 1983; Cooper, 1991). De ahí el potente efecto antiagresivo tanto de antagonistasdopaminérgicos, como el haloperidol (Rodríguez-Arias, Minarro y Simon, 1997;Kudryavtseva, Lipina y Koryakina, 1999)), como de antagonistas opiaceos, como lanaloxona y la naltresona (Lynch, Libby y Johnson, 1982; Puglisi-Allegra, Oliverio y Mandel,1982). Mucho antes de que conociéramos que el neurotransmisor noradrenalina (NA ó NE) podía jugar un cierto papel en la agresión humana, estudios animal ya nos habían indicadoque la NA facilitaba la agresión. Así la estimulación amigdalina en el gato desencadena unareacción agresiva, asociada a una caída en los niveles de noradrenalina (Reiss, 1972). Enhumanos, diversos estudios preclínicos también han relacionado la agresividad con el sistemanoradrenérgico. Por ejemplo, se ha observado aumento del nivel de 3-hidroxi-4-metoxifenilglicol (MHPG), un metabolito de la noradrenalina, en la orina de suicidas y desoldados con acentuado comportamiento agresivo (Brown y Mancini, 1991), mientras que,por el contrario, la administración de antagonistas ß-adrenérgicos, como el propanolol,reduciría la conducta agresiva episódica (Gómez-Jarabo, 2000). En consecuencia,tratamientos con sustancias que aumentaban la función noradrenérgica (p.ej., losantidepresivos que se utilizaban antes de aparecer el Prozac) aumentaban igualmente lapresión sanguínea y el ritmo cardiaco, causaban ansiedad, irritabilidad e insomnio, así comola agresión en individuos caracterizados por una agresividad impulsiva. Dado que sistemanoradrenérgico participa en lucha y huida, resulta fácil comprender cómo el aumento de sufunción podría predisponer a una persona hacia una agresividad impulsiva. Encargado de laseguridad, su lema podría resumirse en: "mejor evitarlo que sentirlo". De ahí que, como diceGray, el sistema noradrenérgico sea esencial para el sistema de inhibición del 'mal'comportamiento.
Ramírez, J.M. Otros protagonistas en la modulación agresiva. Tampoco puede excluirse la eventual implicación de otros sistemas de neurotransmisores clásicos en la agresión, si bien los datos disponibles se reducen aexperimentación animal. Solo digamos que: 1º el sistema colinérgico parece aumentar la agresividad: La acetilcolina, el primer neurotransmisor que se identificó, a principios del siglo pasado, tiene numerosas funcionesen el sistema nervioso, participando en tareas tan variadas como el aprendizaje y la memoriao en la erección de los órganos genitales. También se ha observado, en investigación animal,que agentes parasimpaticomiméticos, como el carbacol, inducen conducta agresiva en gatosy ratas (Eichelman y Thoa, 1973; Eichelman, 1987).
2º Los sistemas GABAérgicos centrales, por el contrario, influirían en la inhibición de varios modelos de agresión: la concentración del ácido gamma-amino-butírico o de susagonistas benzoacepínicos en el bulbo de la rata inhiben ciertas conductas agresivas, mientrasque la inyección de su antagonista, picrotoxina, muestra el efecto contrario (Miczek y Barry,1976; Mandel, Mack y Kempf, 1979 y Eichelman 1987).
3º También se han observado alteraciones de la conducta agresiva relacionadas con los opioides endógenos: la presencia de endorfinas en ratones derrotados produce unaanalgesia duradera, que a su vez se ve antagonizada por la naloxona (Miczek, 1983; Miczeky Thompson, 1984). Liberados en respuesta a la alarma automática producida por un ataque,sofocan las sensaciones de dolor permitiendo así que la víctima pueda escapar. La respuestanatural del cerebro tras la experiencia de violencia consiste en blindar al organismo antecualquier dolor adicional, aunque esta analgesia puede llevar a la inmovilización, quedandopetrificada la sensibilidad emocional.
4º La participación de los receptores glutamatérgicos en la transmisión sináptica y en la exocitotoxis está bien establecida. Recientes evidencias muestran que los mecanismosglutamatérgicos también están presentes en una gran variedad de células non-neurales, talescomo timocitos y limfocitos, induciendo cambios funcionales. El glutamato podría servircomo agente señalizador entre los sistemas immune y nervioso. Y no faltan incluso datospara postular la participación del sistema glutamatérgico y de otros sistemas deneuroregulación.
5º En 1994, Ted Dawson, de la John Hopkins University, publicó, con Solomon Snyder y otros, un artículo describiendo la anormal agresión letal en ratones carentes del genresponsible de la elaboración del óxido nítrico. Mientras que en ratones normales actuaríacomo un sistema de frenado neuronal, la supresión del gen responsible del mismo produciríaun fallo en dicho sistema y, consecuentemente, los ratones genéticamente modificados secomportaban como si no comprendieran las reglas del comportamiento social (Heendricks,1996). Este neurotransmisor gaseoso, inoloro e hidrosoluble, actúa como mensajeroprincipalmente en regiones que favorecen la emoción, sería un importante mediador en loscomportamientos agresivo y sexual (Dawson, Dawson y Snyder, 1994). Bioquímica de la agresión Hacia una futura psicofarmacología antiagresiva selectiva Una de las principales tareas de la psicofarmacología consiste en comprender los procesos que permiten que las complejas interacciones moleculares se traduzcan enconductas. También es de particular interés el estudio de los factores que pueden influir entales efectos: por ejemplo, la edad, la previa exposición a un fármaco, la genética, lanutrición y cualquier otra influencia ambiental, así como la dosis empleada, pues no siempreel efecto de un fármaco es lineal a la cantidad empleada (p.ej., mientras dosis moderadas dedopamina aumentarían la agresividad, dosis muy elevadas podrían calmarla); incluso, aveces, puede llegar a alterar la coordinación del rendimiento motor.
Un enfoque que se ha demostrado útil en la evaluación de la acción psicotrópica de los fármacos es la utilización del paradigma 'residente-intruso' (Andrade, Brain, Benton,Ramírez y Walmsly, 1998; Onyenkwere y Ramírez, 1993,1994). Los mismos fármacostendrán efectos distintos según se apliquen al intruso o al residente. Así, p.ej., mientras quela agresividad del residente se ve disminuida tras administración tanto de ansiolíticos(clorodiacepóxido), como de antipsicóticos (haloperidol) y antidepresivos (imipramina), porel contrario, caso de ser administrados al intruso, aumenta en el primer caso, pero no varíaen los otros dos (Yoshimura, 1987).
Centrándonos en la clínica humana, la mayoría de los psicofármacos muestran efectos similares ante dos síntomas emocionales, en apariencia muy diferentes entre sí, comopueden ser la lucha (ataque agresivo) y el miedo (ansiedad): unos inhiben ambas (beta-bloqueantes, tranquilizantes, antidepresivos sedantes, hipnóticos, analgésicos,anticonvulsivos…); otros las activan y las provocan (simpáticomiméticos, antidepresivosactivadores, psicoestimulantes…). Algo similar puede observarse en muchas reaccionespsicológicas: mientras que algunos factores psicosociales aumentan ambos fenómenos(aislamiento, frustración, sentirse sin ayuda, amenaza, dolor…), otros las disminuyen (cariño,amor, fe en algo, sentirse acompañado…). Una posible explicación sería que ambos -miedoy lucha- son respuestas que se encuentran dentro de un mismo proceso continuo; de hechono es difícil que, ante una situación de peligro, pongamos por caso, se pase de una a otra demodo reversible ( Ramírez, 2000).
Mas, sea o no válida esta explicación, lo que nos interesa formular aquí es una a modo de regla que puede ser de utilidad al clínico: si un fármaco tiene efectos antiagresivos,se puede confiadamente esperar que también sea ansiolítico, y viceversa: los fármacosansiolíticos también muestran efectos antiagresivos ( Kirov, 1989). Todo esto sea dicho conlas salvedades que nos permite una generalización y con las obvias excepciones que, aunqueexisten, pensamos confirman la regla; p.ej. la utilización de dosis mucho más elevadas quelas normalmente usadas en terapéutica pueden desencadenar efectos opuestos; o la presenciade una lesión nerviosa puede producir respuestas sensitivas extrañas y, en consecuencia,reacciones inesperadas. Además de profundizar en la acción comportamental de los fármacosactualmente disponibles, merece la pena investigar en nuevos compuestos que parecen Ramírez, J.M. mostrar efectos antiagresivos relativamente específicos. El enfoque neuroquímico ypsicofarmacológico permite profundizar en los mecanismos nerviosos que participan en elcontrol de los distintos tipos de conducta agresiva y en el tratamiento de sus posiblesalteraciones patológicas. No obstante, y a pesar de que ciertos tipos de neurotransmisorespueden mostrar efectos diferenciales relativamente consistentes sobre diferentes tipos deconducta, no conviene olvidar que aún no se ha encontrado ninguna neuroamina oneuropeptido, ni un perfil o constelacion de actividad neurotransmisora que seanespecíficamente 'agresivos' ( Miczek y Thompson, 1984; Bandler, McDougall y Dampney,1986).
En resumen, si hace un cuarto de siglo fuimos testigos de un renacer del "dinamismo neuroquímico" formulado palmariamente (p.ej., la dopamina como activador y la serotoninacomo inhibidor de la agresión), durante el pasado decenio hemos asistido a la aparición deotros múltiples protagonistas dentro del perfil neuroquímico de la agresión. La estrategia desu investigación, sin embargo, sigue siendo básicamente la misma: se intenta relacionarcomportamientos agonísticos específicos -y sus alteraciones- con la activación de engranajesneurales particulares. Este enfoque no puede olvidar la relevancia de la experiencia sobre losmecanismos de la neuroregulación química. Limitaciones en el estudio de la bioquímica de la agresión
Una vez mencionadas algunas de sustancias químicas candidatas a participar en la agresividad, quisiéramos cerrar este artículo comentando la prudencia que ha de presidirnuestras eventuales conclusiones, dadas las limitaciones y complicaciones existentes en elestudio de la bioquímica de la agresión. Así, al considerar sus eventuales acciones sobre elcomportamiento agresivo, será necesario considerar lo siguiente: (i) Ante todo, que, aunque potencialmente informativos, los índices bioquímicospueden resultar problemáticos porque: a) representan una medida estática de lasfunciones; b) pueden no reflejar fielmente lo que realmente sucede en el cerebro, alser periféricas al mismo; y c) toda una variedad de influencias extrañas, tales comola edad, el sexo, el ciclo menstrual, el hábito corporal, o el nivel de actividad, casode no controlarse correctamente, podrían ofuscar el cuadro presente.
(ii) Aún no disponemos de los estudios sistemáticos necesarios para poder hacergeneralizaciones de interés sobre la bioquímica de la agresividad humana, máximecuando la mayoría de las investigaciones sobre la asociación entre neuroreguladoresy agresión en nuestra especie se limitan a diseños correlacionales. De ahí laconveniencia de complementar los estudios humanos con investigacionesexperimentales paralelas en otras especies animales, observando comportamientos Bioquímica de la agresión que sean remedo de los humanos tras manipulaciones biológicas que, por razoneséticas, no podemos efectuar con nuestros semejantes. Pero hay que ser prudentes ala hora de aplicar a la especie humana lo descubierto en otras, evitando que unaexcesiva ligereza que nos lleve a extrapolaciones inadecuadas.
(iii) La disparidad mostrada en la literatura sobre el modo diferente en que laagresión puede verse asociada a las diversas sustancias químicas tampoco es ajenaal hecho de que, lejos de ser un concepto unívoco, la agresión es muy heterogenea(Ramírez, 2003; Ramírez y Andreu, 2003).
(iv) No todas las partes del sistema nervioso son igualmente sensibles a las distintassustancias. Es esencial por tanto especificar cuáles son las sustancias que participanen cada pauta comportamental, y dónde actúan. Además, en el caso de los péptidos,será necesario conocer si pueden atravesar la barrera hématoencefálica así como si'cohabitan' en las mismas neuronas con algunas otras moléculas biológicamenteactivas. Otra causa de potenciales resultados equívocos radicaría en estudiarlasúnicamente en el plasma sanguíneo, pues sus niveles circulantes pueden no ser elnivel apropiado para analizar los efectos comportamentales fisiológicamenterelevantes, ya que los pasos críticos en la producción de efectos están constituidospor acontecimientos intracelulares, tales como el metabolismo, la función receptora,y la regulación génica.
(v) También habrá que conocer cómo actúan sus efectos, ya que éstos pueden ser dediferentes tipos: activacionales, organizacionales e incluso retroactivos. Así, efectosorganizacionales de la testosterona durante la tierna infancia podrían ajustar unaserie de tendencias comportamentales, que interactuarían con el ambientesocializador influyendo sobre la capacidad del niño para aprender a controlarfísicamente la conducta agresiva durante sus primeros tres o cuatro años de vida.
Aquellos que no aprendieran a controlarla sufrirían un feedback negativo, que lesimpulsaría a asociarse con otros niños con similar comportamiento desviante,rechazando la mayoría de las normas de comportamiento social y abocandose a uncomportamiento antisocial.
(vi) Igualmente es conveniente conocer cuándo actúan, es decir, cuáles son losperiodos críticos para la acción de cada sustancia en relación con cada conductaespecífica, pues no es lo mismo influir durante un periodo temprano que durante elestado adulto. La concentración hormonal, por ejemplo, varía a lo largo de la vida.
Así, la agresividad será sensible tanto a niveles hormonales prenatales, como acambios individuales en sus niveles adultos. La capacidad neuronal para respondera las hormonas en el adulto puede estar determinada por el ambiente en que hadesarrollado su infancia.
Ramírez, J.M. (vii) Otro aspecto interesante -y de obvio influjo psicobiológico- es el deldimorfismo sexual. Tradicionalmente la investigación sobre agresión ha utilizadomamíferos machos. Aunque las razones del olvido de su estudio en hembras sonmuy variadas, probablemente habrá que incluir entre ellas los prejuicios sobre ladominancia del macho y su superioridad sobre las hembras en situacionescompetitivas. Sin embargo, en determinadas situaciones -por ejemplo, en época dereproducción-, las hembras pueden mostrar una intensa agresividad, atacando yderrotando a cuantos machos se les acerquen. En el caso de la mujer, la presencia decambios dinámicos hormono-dependientes durante el ciclo menstrual complican aúnmás el ya de por sí complicado panorama de la diferenciación psicosexual encapacidades cognitivas y en reacciones emocionales, agresión incluida. El hecho deque casi ninguna de las características comportamentales sean absolutamentedimórficas sugiere la participación hormonal en la aparición de conductas'específicas' de uno u otro sexo. en interacción con otros factores. Una diferenciacomportamental que sí parece ser sexualmente dimórfica, cuyo estudio puederesultar muy interesante a este respecto es el juego agresivo. Comparacionestransculturales en sociedades muy distintas muestran que los niños se enzarzan enjuegos más violentos que las niñas, con mayor abundancia de empujones, luchas ysimilares (Ramírez y Mendoza, 1984; Mendoza y Ramírez, 1985). Y niñasandrogenizadas prenatalmente, ya sea por anormalidades endocrinas (por ejemplo,el síndrome adrenogenital o hiperplasia adrenal congénita, enfermedad en la que lacorteza suprarrenal, en vez de producir cortisol, como ocurre en personas normales,produce una hormona que actúa como la testosterona), ya sea por ingestión maternade un tipo específico de hormonas durante el embarazo, suelen mostrar unacombinación de juegos intensamente activos, una mayor interacción con niños y, alargo plazo, muy poco interés en el papel de mujer y madre sintiendo, por elcontrario, tendiendo a comportarse como ‘lo que popularmente se conoce como‘marimachos'. Aunque la agresividad femenina todavía no está totalmentecomprendida, parece estar relacionada –al menos en parte, con las hormonassexuales prenatales. El estudio de sus fundamentos psicobiológicos, por tanto, tieneun futuro prometedor.
En resumen, la investigación biológica aquí resumida indica que el perfil farmacológico de los agentes antiagresivos clínicamente efectivos deberían enfocarse haciaun aumento de la función serotonérgica y una anulación de la noradrenérgica, tal como, dehecho, ocurre ya con la mayoría de los fármacos antiagresivos actualmente disponibles (p.ej.,el litio). Confiamos que el enfoque neuroquímico futuro permita profundizar en los Bioquímica de la agresión mecanismos nerviosos que participan en el control de los distintos tipos de conducta agresivay en el tratamiento de sus posibles alteraciones patológicas, pues no en vano se piensa quela mayoría de los efectos terapéuticos de los fármacos se llevan a cabo mediante suinteracción con los mecanismos de neurotransmisión. Los avances en la comprensión de losmecanismos de acción de ciertos tipos de neurotransmisores, por tanto, convencen sobre laexistencia de relaciones funcionales entre neuroreguladores y agresión.
No obstante lo dicho, y aunque la gran cantidad de datos experimentales disponibles, cada vez con técnicas más refinadas, sugieren un futuro optimista –muestran efectosdiferenciales relativamente consistentes sobre diferentes tipos de conductas agonísticas, y enla búsqueda de conexiones entre loci genéticos, actividad neurotransmisora, agresión eimpulsividad-, todavía resulta difícil separar causas y efectos -quedan importantes lagunassobre cómo se modularían bilateralmente, especialmente en la especie humana-, por lo queaún es pronto para su aplicación a nivel del control comportamental. Habrá que profundizartambién sobre si sus relaciones son unidireccionales o bidireccionales, si tienen caráctercausal o mero papel activador, si por el contrario son sólo consecuencias, o si, como hemosvenido defendiendo aquí, nos encontramos ante toda una interacción multidireccional en laque participan, no solo un único sistema bioquímico, sino múltiples sistemas en íntimainteracción. Los mecanismos que ejercen constante interacción recíproca entre los centrossubcorticales, principalmente límbicos, que forman parte del sistema regulador deaceleración y freno, y los centros corticales, de control inhibidor, están influidos por laestructura físico química cerebral, por los estímulos internos y externos, y por las relacionesentre información actual y anterior, ya almacenada. Y el equilibrio neural entre activacióne inhibición estará sostenido por las hormonas. Por último, no hay que olvidar que el eventual influjo neuroregulador sobre la conducta agresiva sería solo uno entre muchos otros. Se relacionaría también con el de otrasfunciones -p.ej. la regulación cardiovascular, la termorregulación corporal, y demásconductas motivadas (sexual, ingestiva, agresiva…)-, todas ellas dependientes de eseimportante centro integrador que es el hipotálamo. Una estrategia integradora, por tanto,permitirá aportar datos procedentes de los variados mecanismos que regulan las diversasformas de agresión en las diferentes especies, sin olvidar nunca la íntrínseca unidad dinámicadel organismo humano.
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Source: http://cleuadistancia.cleu.edu.mx/cleu/flash/PAG/lecturas/psiquiatria/Bioqu%EDmica%20de%20la%20agresi%F3n.pdf

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Université de Bordeaux U.F.R DES SCIENCES MEDICALES Thèse pour l'obtention du DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Médecine générale Présentée et soutenue publiquement Le 10 décembre 2015 VAN OVERLOOP Romain Né le 06 mars 1987 à Marseille Etude de la consommation chronique d'inhibiteurs de la pompe à protons en EHPAD : indications documentées et médications associées pour 134

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