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Auswirkungen des Einsatzes von
Antibiotika und Substanzen mit antibiotischer
Wirkung in der Landwirtschaft und im
Ein Literatur-Review
Materialienband Nr. 4
Dr. med. M. Dettenkofer, M. Ackermann, M. Eikenberg, H. Merkel Unterauftrag des Instituts für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene (Dir.: Prof. Dr. med. F.D. Daschner) am Universitätsklinikum Freiburg, im Rahmen des Teilvorhabens "Ernährung und Produkte" (Öko-Institut e.V.) des Verbundforschungsvorhabens "Ernährungswende - Strategien für sozial-ökologische Transformationen im gesellschaftlichen Handlungsfeld Umwelt- Ernährung-Gesundheit" Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene am Universitätsklinikum Freiburg Freiburg, August 2004


Ernährungswende – Strategien für sozial-ökologische Transformationen im gesellschaft-lichen Handlungsfeld Umwelt-Ernährung-Gesundheit" ist ein Gemeinschaftsprojekt des Forschungsverbundes Ökoforum unter der Leitung des Öko-Instituts. Beteiligt sind folgende Verbundpartner: ƒ Öko-Institut e.V. – Institut für angewandte Ökologie ƒ Institut für sozial-ökologische Forschung (ISOE) ƒ Institut für ökologische Wirtschaftsforschung (IÖW) ƒ KATALYSE Institut für angewandte Umweltforschung ƒ Österreichisches Ökologie Institut für angewandte Umweltforschung Nähere Informationen zum Forschungsvorhaben auf der Projekt-Website unter www.ernaehrungswende.de, dort finden Sie den Materialienband auch als pdf-Datei zum Download. Das Projekt wird im Rahmen des Förderschwerpunkts „Sozial-ökologische Forschung" des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Einleitung und Hintergrund. 3
Wirkung von antibiotischen Substanzen . 4 Antibiotikaresistenzen . 4 Aufgabenstellung und Untersuchungsumfang . 8
Aufgabenstellung. 8 Untersuchungsrahmen . 9 Methoden . 10
Recherchestrategie . 10 Datenbankübergreifende Suche (Überblick) . 10 Datenbankenauswahl. 12 Einordnung der gefundenen Literatur in 'Levels of Evidence' - Critical Appraisal . 12 Ergebnisse . 15
Systematische Datenbankrecherche. 15 Quantitatives Ergebnis . 15 Qualitatives Ergebnis. 15 Level IIIa (Zeitgleicher, nichtrandomisierter Kohortenvergleich) . 16 Level IIIb (Historischer, nichtrandomisierter Kohortenvergleich) . 20 Level IIIc (Fall-Kontroll Studien) . 21 Erweiterte Recherchen. 23 Einsatz von Antibiotika . 23 Entwicklung von Mengen und Art der eingesetzten Substanzen . 27 Gesetzliche Vorgaben und Richtlinien zum Einsatz von Substanzen mit antibiotischer Wirkung in Lebensmitteln . 31 Rückstände von antibiotisch wirksamen Substanzen in Lebensmitteln . 33 Einsatz von Antibiotika in der Fischzucht und Aquakultur . 34 Einsatz von Antibiotika bei Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft . 35 Desinfektionsmittel und Resistenz. 36 Konservierungsmittel . 36 Rückstände antimikrobieller Substanzen in der Umwelt . 36 Zusammenfassung der Ergebnisse und Diskussion. 38
Problematik des Einsatzes von antibiotischen Substanzen in der Lebensmittelproduktion . 38 Risiken durch Antibiotikaeinsatz in der Produktion von Lebensmitteln tierischer Herkunft. 38 Entstehung von Resistenzen durch Gabe von Antibiotika in der Tiermast. 39 Übertragung von Resistenzen von Tieren aus der Tiermast auf den Menschen . 40 Übertragung von resistenten Krankheitserregern von Tieren auf den Menschen (Zoonosen). 40 Risiken durch die Verwendung von Antibiotika in der Fischzucht . 41 Risiken durch Antibiotika bei der Erzeugung von Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft. 41 Risiken durch Desinfektionsmittel . 42 Probleme bei Rückständen antimikrobieller Substanzen in Lebensmitteln. 42 Risiken durch Konservierungsmittel . 43 Risiken durch Rückstände antimikrobieller Substanzen in der Umwelt . 43 Alternative Möglichkeiten der Leistungssteigerung (Probiotika und Prebiotika). 44 Fazit und Handlungsempfehlungen . 44
Literaturverzeichnis . 47
Anhang . 67
Zugelassene Antibiotika/Antimykotika in der Landwirtschaft und Lebensmittelproduktion [Quelle: BfR 2004]. 67 Datenbankbeschreibungen . 68 Suchstrategien für die verschiedenen Datenbanken. 78 Durchsuchte Datenbanken: Food, antibiotics, Doublettencheck. 82 Artikel der Evidenzlevel IV und V . 87 Abkürzungsverzeichnis . 88 1 Einleitung
Hintergrund
1.1 Einleitung
Mit der Entdeckung des Antibiotikums Penicillin durch Alexander Fleming im Jahre 1928 und dessen breiter Verfügbarkeit ab Mitte der 1940er Jahre wurde es möglich, zuvor häufig tödlich verlaufende Infektionskrankheiten erfolgreich und ursächlich zu behandeln. Doch schon bald verlor das Penicillin bei einigen Bakterienstämmen seine Wirksamkeit. Die Bak- terien hatten Resistenzen gegen Penicillin entwickelt. Antibiotika wie das Penicillin sind natürliche Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen, die Bakterien abtöten (bakterizide Wirkung) oder das Wachstum bzw. die Vermehrung der Bakterienzellen hemmen (bak- teriostatische Wirkung). Neben diesen natürlichen Produkten werden auch chemisch ver- änderte (teilsynthetische) Antibiotika und chemisch (d.h. vollsynthetisch) hergestellte Sub- stanzen (Chemotherapeutika) zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionserkrankungen eingesetzt. Natürliche und teilsynthetische Antibiotika sowie die antibakteriell wirksamen Chemotherapeutika werden als Antiinfektiva (Stoffe mit antibiotischer Wirkung) zusammen- gefasst. Ein Beispiel für ein natürliches Antibiotikum ist das bereits erwähnte Penicillin, das von einem Schimmelpilz (Penicillium notatum) gebildet wird. Beispiele für antibakteriell wirk- same Chemotherapeutika sind das Salvarsan, das zur Bekämpfung der Syphillis eingesetzt wurde oder die Substanzgruppe der Sulfonamide, die bis zum heutigen Tage therapeutische Verwendung finden. Gegen Pilze wirksame Substanzen werden analog als Antimykotika bezeichnet, gegen Parasiten wirksame z.B. als Anthelminthika (Würmer). Seit der Entdeckung des Penicillins bis heute sind zahlreiche Substanzen als Antibiotika entwickelt worden und auf den Arzneimittelmarkt gelangt. Gegen jedes dieser Mittel sind nach unterschiedlich langer Zeit des Einsatzes Resistenzentwicklungen bekannt geworden. Selbst gegen Linezolid, eine Substanz aus der Stoffgruppe der Oxazolidinone, die seit mehreren Jahrzehnten die erste neue Gruppe von Antiinfektiva darstellt, entstanden nach kurzer Zeit Resistenzen [Tsiodras et al 2001, Gonzales et al 2001]. Resistenzentwicklung wurde zunächst für diese Substanz als äußerst unwahrscheinlich eingeschätzt, da Linezolid sehr früh den Prozess der Proteinbiosynthese von Bakterien stört. 1.2 Wirkung von antibiotischen Substanzen
Ob ein Antiinfektivum bakterizid oder bakteriostatisch wirkt, ist abhängig vom Antiinfektivum, den Bakterien, der Konzentration des Antiinfektivums und der Wirkungsdauer. Ein Anti- infektivum, das in einer hohen Konzentration einen bestimmten Bakterienstamm abtöten kann, ist bei einer geringeren Konzentration oft nur noch in der Lage, das Wachstum zu hemmen. Bei einer noch niedrigeren Konzentration können sich die Bakterien unter Um- ständen schon wieder verlangsamt vermehren. Unter diesen Bedingungen haben be- sonders diejenigen Bakterien einen Vorteil, die gegen das Antiinfektivum Resistenz- mechanismen aufweisen. Die Antiinfektiva haben spezifische Angriffspunkte an den Mikroorganismen, an denen sie ansetzen und wichtige Stoffwechselwege blockieren. Angriffspunkte sind der Zellwand- aufbau, die Proteinbiosynthese, der Aufbau der Erbsubstanz (DNS), das Ablesen der genetischen Information von der Erbsubstanz und die Überführung in Genprodukte wie 1.3 Antibiotikaresistenzen
Einige Bakterien besitzen Eigenschaften oder Mechanismen, die antibiotisch wirksame Substanzen in ihrer Wirkung abschwächen oder unwirksam zu machen. Manche Bakterien bilden Biokatalysatoren (Enzyme), die das Antibiotikum in unwirksame Bestandteile zer- legen können. Ein Beispiel hierfür sind die Penicillinasen oder Betalaktamasen - Enzyme, die Penicillin oder andere Betalaktam-Antibiotika (z.B. Cephalosporine) zerlegen können. Diese Enzyme waren dafür verantwortlich, dass das Penicillin bei einigen Staphylo- kokkenstämmen nicht mehr wirksam war. Andere Bakterien haben eine veränderte Ziel- struktur, an der das Antibiotikum nicht mehr richtig binden oder ausreichend wirksam werden kann. Ein Beispiel hierfür ist ein verändertes Protein für die Bindung von Penicillin und den anderen Betalaktamantibiotika (Penicillin bindendes Protein, PBP) bei den krankenhaushygienisch bedeutsamen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus- Stämmen (MRSA). Weitere Methoden sind Veränderungen der Zellmembran, die ein Er- reichen der Zielstruktur durch das Antibiotikum verhindern oder die Bildung von Transport- kanälen (Porinen), die Antibiotika aus den Bakterienzellen aktiv heraus befördern können, bevor sie auseichend wirksam werden. Alle diese Resistenzeigenschaften werden durch die Erbsubstanz der Bakterien festgelegt, die in Chromosomen und Plasmiden vorliegt. Letztere sind ringförmige Strukturen, die zumeist Gene tragen, die für das Überleben der Keime nicht unbedingt lebensnotwendig sind. Sie können sich im Gegensatz zu den Chromosomen unabhängig von der Teilung der Bakterien vermehren. Plasmide tragen häufig Gene für Resistenzen. Auf den Chromosomen befindet sich die Erbsubstanz, die für die Bakterien existenziell ist. Es können jedoch auch weitere Gene in die Chromosomen aufgenommen (integriert) werden, insbesondere so- genannte mobile oder ‚springende' Gene (Transposons). Das Genmaterial der Chromo- somen wird bei der Vermehrung durch Zellteilung größtenteils auf die Nachkommenschaft der Bakterien weitergegeben. Oft kommt es jedoch auch zu Veränderungen des gene- tischen Materials (Mutationen). Mutationen können zu Veränderungen lebenswichtiger Proteine führen und nachfolgend das Absterben der betroffenen Bakterien zur Folge haben. Veränderungen können aber auch zu Antibiotikaresistenzen führen, wenn z.B. ein Ziel- protein für ein Antibiotikum verändert wird. Man spricht von ‚natürlicher Resistenz' eines Erregers, wenn er per se unempfindlich gegen- über einem Antibiotikum ist. Sie ist immer spezifisch für eine Spezies, bei allen Keimen einer Spezies vorhanden und üblicherweise chromosomal kodiert. Sie beeinflusst das Wirkungs- spektrum eines Antibiotikums: Fehlt dem Keim beispielsweise die Zielstruktur für ein Anti- biotikum, kann er auch nicht gegen die entsprechende Substanz empfindlich sein. Im Gegensatz dazu spricht man von ‚erworbener Resistenz', wenn ein natürlicherweise sensibles Bakterium (der sog. ‚Wildtyp') resistent gegen ein Antibiotikum geworden ist. Diese erworbene Resistenz beruht auf Mutationen in chromosomaler DNA oder der Aufnahme beziehungsweise Veränderung von Plasmiden oder Transposons. Klinisch wird noch zwischen primärer und sekundärer Resistenz unterschieden, wobei im ersten Fall gemeint ist, dass ein Mikroorganismus schon vor Therapiebeginn resistent ist und im anderen Fall, dass dies erst unter oder nach einer Therapie geschieht (Resistenzentwicklung). Der Einsatz von Antibiotika bedeutet somit auch, dass diejenigen Keime einer Spezies, deren Wachstum durch das Antibiotikum nicht eingeschränkt oder unterbunden wird, einen Wachstumsvorteil gegenüber den anderen besitzen. Es kommt zu einer Selektion von resistenten Erregern gegenüber dem verwendeten Antibiotikum, die häufig auch ohne fortbestehenden Selek- tionsdruck weiter bestehen kann. Die Gesamtmenge des eingesetzten Antibiotikums ist ein Faktor für den entstehenden Selektionsdruck. Ständige Exposition gegenüber einem Anti- biotikum erzeugt einen hohen Selektionsdruck. Die Entstehung von Resistenzen hat i.d.R. zur Folge, dass Antibiotika nicht mehr wirksam eingesetzt werden können. Wichtige Erreger mit antimikrobieller Resistenz, die beim Menschen Infektionen verursachen ƒ Methicillin-resistente Staphylococus aureus (MRSA) ƒ Vancomycin-resistente ƒ Multi-resistente Non-Fermenter (Pseudomonas spp, Acinetobacter baumannii) ƒ Extended Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL; z.B. Ceftazidim-resistente Kleb- siellen oder Escherichia coli) ƒ Chinolon-resistente Escherichia coli ƒ Penicillin-resistente ƒ Fluconazol-resistente Candida spp. ƒ Multiresistente Mycobacterium tuberculosis Für Deutschland existiert für diese Keime nach dem Infektionsschutzgesetz (§4 Abs.2 Nr. 2b) und den Ausführungen des Robert Koch-Instituts [RKI 2000] eine Aufzeichnungs- pflicht bzw. für Mycobacterium tuberculosis eine (Labor-)Meldepflicht. Verbreitung und Übertragung von Resistenzen Resistente Mikroorganismen können zwischen verschiedenen ökologischen Nischen wechseln (z.B. von Tieren zu Menschen oder umgekehrt). Es sind Wechsel durch direkten Kontakt (z.B. über Lebensmittel) oder indirekte Übertragungen (z.B. durch Wasser) möglich. Die Übertragungen lassen sich im Labor nachweisen, weil sowohl z.B. die Bakterienstämme als auch das genetische Material, das die Resistenzeigenschaften bestimmt (Resistenz- determinanten) in diesem Fall aus allen Nachweisorten identisch sind. Bakterien haben die Möglichkeit, genetisches Material (z.B. auch Resistenzgene) nicht nur an ihre Nachkommenschaft (vertikaler Gentransfer), sondern auch an andere Bakterien weiterzugeben (horizontaler Gentransfer) z.B. durch einen Austausch von kleinen Chromo- somen, Plasmiden oder Transposons (s.o.). Die Übertragung von Resistenzgenen kann auch zwischen verschiedenen Arten von Bakterien erfolgen (z.B. Weitergabe des vanA-Gens für Vancomycinresistenz von Enterokokken auf Listerien oder Staphylococcus aureus). Auch zwischen Bakterien mit unterschiedlich aufgebauter Zellwand (grampositive und gram- negative Bakterien) ist ein Austausch möglich sowie eine Weitergabe genetischen Materials von Bakterien zu Pilzen oder Pflanzen. Der Resistenzaustausch erfolgt auch in Abwesenheit von Antibiotika und ist ungerichtet. Medizinisch bedeutend ist ein Austausch von Resistenzgenen zwischen harmlosen Be- siedlern (Kommensalen), wie z.B. Enterokokken in der natürlichen Darmflora von Mensch


und Tier und pathogenen Bakterien (Krankheitserregern), weil die Behandlung von Infek- tionen durch die erworbene Antibiotikaresistenz erschwert wird. Beim horizontalen Gen- transfer sind die Stämme oder Arten unterschiedlich, und das weitergegebene Erbmaterial, auf dem die Resistenzeigenschaften gespeichert sind (Resistenzdeterminanten), ist iden- Ko-Selektion Die Exposition gegenüber einem Antibiotikum kann zu einer Selektion weiterer Resistenzen führen. Die Resistenz gegen ein Antibiotikum kann gekoppelt sein mit der Resistenz gegen ein anderes Antibiotikum oder eine andere Antibiotika-Gruppe (Kreuzresistenz). Das genetische Material, das die Resistenzdeterminanten trägt (z.B. die Plasmide), trägt häufig Determinanten für mehrere Resistenzen gleichzeitig. Mit der Selektion dieser Bakterien durch die Gabe eines Antibiotikums kommt es zur gleichzeitigen Resistenzentwicklung gegenüber den anderen Antibiotika, gegen die Resistenzgene vorhanden sind (Ko- Die Gabe nur eines Antibiotikums kann daher zu einer Selektion von Bakterien mit mehreren Resistenzen (Multiresistenz) führen. Abbildung 1:
Übertragung von Resistenzen
[Quelle: Scientific American] Abbildung 2:
Übersicht: Ausbreitung von Resistenzen
2 Aufgabenstellung und Untersuchungsumfang
2.1 Aufgabenstellung
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ƒ eine Übersicht über Antibiotika und Substanzen mit antibiotischer Wirkung zu geben, die in der Landwirtschaft eingesetzt werden. Ein besonderer Schwerpunkt wird hierbei auf die Fleischproduktion gelegt. Die Übersicht bezieht sich auf Charakteristika der eingesetzten Substanzen, ihre Anwendungsgebiete und die eingesetzten Mengen. Des Weiteren wird die Entwicklung bei der Antibiotika-anwendung in der Landwirtschaft in den letzten 10 Jahren hinsichtlich eingesetzter Substanzen und Mengen dargestellt. ƒ den wissenschaftlichen Erkenntnisstand über die Auswirkungen der Verwendung von Antibiotika und Substanzen mit antibiotischer Wirkung in der Landwirtschaft darzustellen. Rückstände und Metaboliten dieser Substanzen werden in die Betrachtung einbezogen. Zentral ist hierbei die Frage, welche Substanzen für Mensch und Umwelt ein Risiko darstellen. Auch hier wird ein Betrachtungs-schwerpunkt auf die Fleischproduktion und damit die Tierhaltung gelegt. ƒ die mit der Antibiotikaanwendung in der Landwirtschaft und im Lebensmittelsektor verbundenen Risiken zu bewerten. 2.2 Untersuchungsrahmen
Die Bearbeitung der oben genannten Schwerpunkte wurde folgendermaßen begrenzt, um die Übersichtlichkeit zu gewährleisten und den zur Verfügung stehen Rahmen einzuhalten: ƒ Es wurde auf die detaillierte Beschreibung des Einsatzes der Verwendung von einzelnen Antibiotika oder Stoffklassen in der Tiermedizin und Tierproduktion ver-zichtet. Die Beschreibung des Einsatzes der ca. 70 zugelassenen und weiterer nicht mehr zugelassener Substanzen mit antibiotischer Wirkung bei den verschiedenen Tier-arten und Lebensaltern (respektive Produktionsstufen und Produkten) sowie der verschiedenen Einsatzgebiete und Erkrankungen (Indikationen) würde den Rahmen dieser Arbeit erheblich sprengen, ohne eine nennenswerte Verbesserung der Erkenntnisse zu bieten. Die einzelnen Substanzen waren deshalb in dieser Arbeit auch nicht Bestandteil der Suchwortliste bei der Datenbankabfrage. ƒ Bei der Auswertung der Ergebnisse der Datenbankabfrage wurden ausschließlich Artikel bis zum Evidenzlevel III komplett ausgewertet, da durch diese Artikel wissenschaftlich fundierte, belastbare Erkenntnisse erzielt werden und als Grund-lage für wissenschaftlich begründete Handlungsempfehlungen dienen können. Auf die komplette Darstellung der bei der Datenbankrecherche ermittelten Artikel der Evidenzlevel IV und V wurde folglich verzichtet, da sie keine sicheren wissen-schaftlichen Aussagen erlauben. Artikel dieser Evidenzlevel wurden jedoch teil-weise als ergänzende Information einbezogen, wenn dies zur Erläuterung des Hintergrundes sinnvoll erschien. ƒ Die Arbeit sollte sich schwerpunktmäßig mit dem Einsatz von Antibiotika und Sub- stanzen mit antibiotischer Wirkung in der Landwirtschaft mit Schwerpunkt in der Fleischproduktion beschäftigen. Bei der Auswahl der Suchworte und der Daten-banken wurde dies berücksichtigt. Im Rahmen dieser Suche konnten interessante Nebenaspekte (wie z.B. Risiken durch den Einsatz von Desinfektionsmitteln oder Antimykotika) in der Darstellung nur ergänzend einbezogen werden. Pflanzen-schutzmittel oder andere Substanzen mit vorwiegend antiparasitärer Wirkung wurden nicht berücksichtigt. ƒ Auf die Beschreibung von Risiken durch Resistenzgene (Markergene) gen- technisch veränderter Pflanzen in der Landwirtschaft wurde nicht eingegangen, weil sie nicht im Zusammenhang mit dem Einsatz von Antibiotika oder Substanzen mit antibiotischer Wirkung in der Landwirtschaft stehen. ƒ Auf die vollständige oder auszugsweise Darstellung allgemein zugänglicher Quellen (z.B. MRL-Wert-Tabellen, EU-Richtlinien und –Verordnungen oder Gesetze) wurde verzichtet. Inhaltliche Zusammenfassungen oder Auszüge aus solchen Quellen wurden nur dann angeführt, wenn sie für das Verständnis des thematischen Zusammenhangs notwendig waren. 3 Methoden
Die Auswirkungen des Einsatzes antibiotisch wirksamer Substanzen in der Landwirtschaft und die Auswirkungen auf Menschen, Tiere und Umwelt sind äußerst komplex. Die bisher zu diesem Themenbereich in großer Zahl erschienenen Publikationen beschäftigen sich daher nur mit Teilaspekten. Bei der Suche nach verfügbarer Literatur wurden vornehmlich Arbeiten berücksichtigt, die nach anerkannten wissenschaftlichen Prinzipien erstellt wurden (wissenschaftliche Studien), da nur diese Studien eine wissenschaftlich belastbare sichere Aussage über die unter-suchten Themenbereiche ermöglichen (Evidenz). Darüber hinaus wurde bei bestimmten Fragestellungen auch auf andere Quellen wie z.B. Zeitungsartikel, journalistisch geprägte Artikel oder Veröffentlichungen von Interessenverbänden zurückgegriffen, v.a. dann, wenn zu diesen Themengebieten keine wissenschaftliche Literatur verfügbar war (z.B. bei den Verbrauchszahlen von Antibiotika). 3.1 Recherchestrategie
Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die verfügbaren veröffentlichten Artikel, die in Bezug zur Aufgabenstellung stehen, über Datenbankrecherchen ausfindig zu machen. Die ver- schiedenen durchsuchten Datenbanken besitzen jeweils unterschiedliche Schwerpunkte und indexieren unterschiedliche Zeitschriften. Titelüberschneidungen können vorkommen (zu den Profilen der durchsuchten Datenbanken siehe Anhang A2). Die Suchstrategien wurden in Zusammenarbeit mit Frau E. Motschall (Med. Dokumentarin am Institut für Biometrie und Medizinische Informatik der Universität Freiburg) erstellt. 3.2 Datenbankübergreifende Suche (Überblick)
Die grobe Suche über eine Vielzahl von Datenbanken erfolgte nach den Schlagworten in den Titeln ‘TI=food? AND TI=antibioti?' in ‘Humanmedizin (breite Auswahl); Toxikologie / Literatur (breite Auswahl); Veterinärmedizin; Arzneimittel (breite Auswahl)' (s. Tab. 1) Ergebnisse der Indexsuche Datenbank
Trefferzahl
Biosis Prev AB Backfile
Biosis Prev AB
CAB ABSTRACTS
CAB HEALTH
Cochrane Database of Systematic Reviews DDF for subscribers Derwent Biotechnology Resource
Derwent Drug Backfile
Derwent Drug File
Elsevier Biobase
Kluwer-Verlagsdatenbank für Volltexte Oldmedline
SCISEARCH
Springer PrePrint Springer-Verlagsdatenbank für Volltexte Thieme-Verlagsdatenbank für Volltexte XTOXLINE
3.3 Datenbankenauswahl
Nach Durchsicht der Memocards (Beschreibung, siehe Anhang A2) der Datenbanken, die das Thema weitläufig abdecken, wurden folgende Datenbanken ausgewählt: BIOTECHNOBASE, CAB Abstracts, Elsevier BIOBASE, EMBASE, FSTA, XToxline, Kluwer- Verlagsdatenbank, SOMED, Springer-Verlagsdatenbank, Thieme-Verlagsdatenbank. Zusätzlich standen über die ReDi Freiburg (Regionale Datenbank Information Baden- Württemberg) zur Verfügung: BIOSIS Previews, Current Contents - Agriculture, Biology & Environmental Sciences (OVID) (nur 1994-1999), Science Citation Index / Web of Science, Journals@Ovid, GEOBASE, MEDLINE, PreMedline Umwelt-CD und SwetScan. Die Suche erfolgte unter Einschränkung des Zeitraumes von 1990 bis zur Gegenwart, soweit diese Zeitspanne in der entsprechenden Datenbank verfügbar war. Es erfolgte eine Beschränkung auf die Sprachen Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Niederländisch und Spanisch. Das Grundprinzip aller Suchstrategien war die Verknüpfung der Begriffsfelder 'food', 'antibiotic', 'resistant', and 'food-producing animal'. Zum anderen Teil wurden Artikel mit Handsuche gefunden. Die Details zu den Datenbankrecherchen finden sich im Anhang A3. 3.4 Einordnung der gefundenen Literatur in 'Levels of Evidence' - Critical
Appraisal
Die recherchierte Literatur wurde einem sog. Critical Appraisal in Bezug auf den jeweiligen Evidenzgrad unterzogen. Dafür wurde eine Einordnung gewählt, die sich an der speziell für Literatur aus dem Bereich ‘Hospital Epidemiology and Infection Control‘ entwickelten Methode von Mindorff et al. [1999] orientiert und die leicht modifiziert wurde (zusätzliche Aufnahme von Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien und von Experten- meinungen / Konsensusberichten, s. Tabelle 2). Dabei repräsentieren randomisierte, kontrollierte Studien bzw. Metaanalysen (systematische Zusammenfassung der Daten verschiedener solcher Studien mit vergleichbarer Frage- stellung und Design) den höchsten Evidenzlevel. Sie haben die höchste Aussagekraft in Bezug auf die Fragestellung, da durch die Zufallsverteilung der Intervention eine systema- tische Verfälschung der Ergebnisse weitgehend ausgeschlossen ist. In ihrer Bedeutung folgen Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien und Fallberichte (s. Tabelle 2, Erläuterung). Einteilung der gefundenen Literatur in Levels of Evidence, modifiziert nach Mindorff et al. [1999] Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien Randomisierte, kontrollierte Studien Zeitgleicher, nichtrandomisierter Kohortenvergleich Historischer, nichtrandomisierter Kohortenvergleich IIIc Fall-Kontroll Fallberichte ohne Kontrollgruppen; Epidemiologisch-mikrobiologische Studien Berichte / Meinungen von Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen und / oder Er-fahrung anerkannter Autoritäten Erläuterung zu Tabelle 2: Metaanalyse: Systematische Zusammenfassung der Daten verschiedener randomisierter, kontrollier-ter Studien (s.u.). Voraussetzungen sind v.a. vergleichbare Fragestellung und weitgehend über-einstimmendes Design der Studien. Durch die Metaanalyse entsteht im Vergleich zu Einzelstudien eine wesentlich bessere Datenbasis, um die Fragestellung beantworten zu können. Randomisierte, kontrollierte Studien: Untersucht wird der Effekt einer Intervention (z.B. Medikamen-tengabe bei Patienten) im Vergleich zu einer Kontrol e (z.B. Gruppe von Patienten, die das zu unter- suchende Medikament nicht erhält bzw. nur ein Plazebo ohne Wirkstoff). Durch die gleichzeitige Zufallsverteilung der Intervention (Randomisierung) reduziert die Möglichkeit einer systematischen Verfälschung der Ergebnisse weitgehend, z.B. das besonders schwerkranke Patienten das Medi-kament erhalten und die Kontrollpatienten lediglich leicht erkrankt sind. Erfolgt zusätzlich eine ,Verblindung' für die Probanden (Medikament und Plazebo sind nicht zu unterscheiden) und ggf. zusätzlich für den Untersucher (erst nach Abschluss der Untersuchung wird offengelegt, welche Per-sonen das Medikament und welche das Plazebo erhalten haben), so handelt es sich um eine rando- misierte, kontrollierte und (doppelt-)verblindete Studie. Letztere schließt systematische Fehler (Bias) weitestgehend aus. Bei Kohortenstudien / -vergleichen werden in unterschiedlichem Maß exponierte Gruppen bezüglich des Auftretens eines Merkmals verglichen (z.B. Häufigkeit von resistenten Bakterien in den Aus-scheidungen von Mastbetrieben mit Gabe von Leistungsförderern im Vergleich mit solchen ohne deren Einsatz). Ggf. kann auch mit einer historischen Vergleichsgruppe gearbeitet werden, was die Möglichkeit eines Fehlers vergrößert (z.B. unvollständige Dokumentation). Fall-Kontroll Studien gehen von umgekehrter Reihenfolge aus, d.h. das Auftreten eines Merkmals bei den 'Fällen' (z.B. einer Erkrankung durch resistente Bakterien) wird mit einer zurückliegenden Expo- sition in Verbindung gebracht. Untersucht werden im Vergleich die Expositionsbedingungen von 'Kontrollen', bei denen das Merkmal nicht aufgetreten ist. Fallberichte unterscheiden sich von den o.g. Studien insbesondere durch das Fehlen einer Kontroll-gruppe. Es ist daher nicht möglich zu unterscheiden, ob das festgestellte Ereignis (z.B. Infektion) mit einer Exposition in Verbindung zu bringen ist, oder ob andere, z.B. individuelle Faktoren entscheidend sind. Ähnliches gilt für beschreibende Studien zur Mikrobiologie (z.B. zur Häufigkeit von resistenten Erregern in Fleischproben). Quer zu der Einteilung nach dem Evidenzgrad wurde die gefundene Literatur nach inhalt- lichen Schwerpunkten eingeteilt (s. Tabelle 3). Inhaltliche Schwerpunkte der gefundenen Literatur Fleisch (-produkte); auch Ei Fisch / Gewässer Rückstände antimikrobieller Substanzen 4 Ergebnisse
4.1 Systematische
4.1.1 Quantitatives
Ergebnis
Die Suche nach den oben beschriebenen Suchbegriffen und Kriterien ergab 243 relevante Identische Artikel, die bei der Suche in mehreren Datenbanken gefunden wurden, wurden nur einmal aufgeführt. Nach der Suchstrategie ermittelte Literatur, die inhaltlich nicht der Fragestellung entsprach, wurde nicht berücksichtigt. Die Ergebnisse der verschiedenen Datenbankrecherchen (einschließlich Dublettencheck) sind im Anhang A4 ausführlich dargestellt. 4.1.2 Qualitatives
Ergebnis
In Tabelle 4 sind die gefundenen Artikel nach Evidenzlevel und quer dazu nach inhaltlichen Schwerpunkten gruppiert. Einteilung der relevanten Artikel (Evidenzlevel und inhaltliche Schwerpunkte; Aufgrund von Mehrfachnennungen bei inhaltlichen Schwerpunkten einzelner Artikel Summenbildung nur in den Spalten der inhaltlichen Schwerpunkte möglich) Inhaltlicher Schwerpunkt
Legende zu Tabelle 4: Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien Randomisierte, kontrollierte Studien IIIa Zeitgleicher, nichtrandomisierter Kohortenvergleich IIIb Historischer, nichtrandomisierter Kohortenvergleich IIIc Fall-Kontroll Fallberichte ohne Kontrollgruppen; Epidemiologisch-mikrobiologische Studien Berichte / Meinungen von Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen Fleisch (-produkte); auch Ei Fisch / Gewässer Rückstände antimikrobieller Substanzen 6 Mikrobiologie 7 keine Bei der durchgeführten Literaturrecherche wurden keine nach Evidenzlevel I und II rele- vanten Artikel gefunden. Die Summen der den Evidenzlevels zugeordneten Artikel sind in Tabelle 5 aufgeführt. Summen der Artikel nach Evidenzlevels Evidenzlevel Summe
4.1.3 Level IIIa (Zeitgleicher, nichtrandomisierter Kohortenvergleich)
Da die Artikel aus den Evidenzlevels IIIa bis IIIc die beste wissenschaftliche Aussagekraft bieten (s. Tab. 5), werden sie im Folgenden kurz zusammenfassend beschrieben. Insgesamt 8 Studien mit dem Level IIIa wurden gefunden: Bager et al. 1996 Untersucht wurde der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von High-Level- Resistenz (MHK >64 µg / ml) bei Vancomycin-resistenten Enterococcus faecium (VREF) und der Ver- wendung des Glykopeptid-Antibiotikums Avoparcin (AVO). Die retrospektive Kohortenstudie verglich Gruppen von Geflügel- und Schweinefarmen von September 1994 bis April 1995 in Dänemark, die AVO verwendet hatten und solche die AVO nicht verwendet hatten. Sowohl Geflügelscharen als auch Schweineherden wiesen einen positiven Zusammenhang zwischen Verwendung von AVO als Wachstums- und Leistungsförderer und Auftreten von VREF auf. Bei Geflügel wurde der Zusammenhang zwischen Auftreten von VREF und der Verwendung von AVO durch zusätzliche Gabe von Breitspektrum-Antibiotika beeinflusst. Das Relative Risiko (RR; adjusted relative risk) betrug 2,9 (CI 1,4-5,9; CI=Konfidenzintervall). Dies bedeutet, dass bei Einsatz von AVO ca. 3-mal häufiger VREF auftraten, wobei das Relative Risiko (im Vergleich zu keiner Verwendung von AVO) bedingt durch die zusätzliche Verwendung von Breitspektrum-Antibiotika statistisch angepasst wurde. Mit einer 95%-igen Wahrscheinlichkeit war das Risiko mindestens 1,4-fach und höchstens 5,9-fach, das heißt statistisch signifikant erhöht. Bei Schweinen war der Zusammenhang von ähnlich großer Bedeutung, das RR betrug 3,3 (0,9-12,3). Damit ergeben sich Hinweise darauf, dass Fleischzubereitung und -verzehr entsprechender Tiere ein potentielles Reservoir für VREF- Infektionen beim Menschen darstellen. Borgen et al. 2000 Untersucht wurden Geflügel und deren Geflügelfarmer in Norwegen 3 Jahre nach dem Ver- bot von Avoparcin (AVO) auf das Vorhandensein (Prävalenz) von Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE). Dazu wurden Stuhlproben von Farmern und deren Geflügel untersucht, die einerseits AVO erhalten hatten (n=73) und solche, die AVO nie erhalten hatten (n=74). Von jeder Farm wurden jeweils eine Probe des Geflügelhauses und eine Probe des Farmers gesammelt. VRE wurden in 72 von 73 (99%) Geflügelproben der AVO-exponierten und in 8 von 74 (11%) Geflügelproben der nicht AVO-exponierten Gruppe gefunden (RR: 9,1, 95% CI 4,7-17,7). Ebenso wurden VRE gefunden in 13 von 73 (18%) Stuhlproben von Farmern mit AVO-Exposition und in 1 von 74 (1%) Stuhlproben von Farmern ohne AVO-Exposition (RR: 13,2, 95% CI 1,8-98,2). Alle VRE-Isolate besaßen eine ausgeprägte Resistenz gegenüber Vancomycin und wiesen das vanA-Gen auf (PCR). Es zeigte sich eine bemerkenswerte Stabilität der vanA-Resistenzdeterminante auch ohne direkten Selektionsdruck. Borgen et al. 2001 Auf vorhandene VRE wurden geschlachtete Brathähnchen und Truthähne von Farmen untersucht, die zuvor AVO verwendet hatten, sowie geschlachtete Legehennen von Farmen, die nie zuvor AVO verwendet hatten. Von 150 verschiedenen Farmen wurde jeweils ein totes Tier ausgewählt. Von 30 aus 100 Proben der Brathähnchen und Truthähne wurden VRE isoliert, aber nicht von den 50 Proben der Legehennen (hochsignifikanter Unterschied; P<0,0001). Nach Durchführung eines Zwischenschrittes zur Anreicherung wurden aus 81 von 100 Proben der ersten und aus 9 von 50 Proben der zweiten Gruppe VRE isoliert (Unterschied ebenfalls hochsignifikant; P<0,0001). Alle VRE-Isolate waren hochgradig resistent gegenüber Vancomycin (MHK ≥ 256 µg / ml; high-level resistance) und besaßen Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit der Prävalenz von VRE in einer zuvor durchge- führten Studie mit Untersuchung von Fäkalproben in norwegischem Geflügel [Borgen et al. 2000]. Die Studie erhärtet somit noch einmal den in der vorangegangenen Studie formu- lierten Verdacht der hohen Prävalenz von VRE von Geflügel, welches zuvor AVO als Futter- mittelzusatz erhielt. Davies and Roberts 1999 In dieser Pilotstudie wurden jeweils 40 Enterokokken-Isolate aus zwei Gruppen von geschlachteten Schweinen eines gewerblichen Schlachthauses auf Resistenz gegenüber Avilamycin (Gemisch aus Oligosacchariden der Orthosomycin-Gruppe) und Tylosin (Makro- lid) untersucht. Bei der Gruppe mit Antibiotika als Futtermittelzusatz waren 3 von 10 Isolaten und bei der Gruppe ohne Antibiotika 6 von 9 Isolaten resistent gegenüber Tylosin. Bei der begrenzten Zahl von untersuchten Schweinen und Enterococcus faecium-Isolaten wurde keine Evidenz gefunden, dass die Fütterung mit diesen antibiotischen Wachstumsförderern (Tylosin oder Avilamycin) zur Selektion resistenter Enterokokken führte Del Campo et al. 2003 In dieser Studie wurde die Empfindlichkeit von Enterokokken-Isolaten aus Stuhlproben (er- halten von 42 gesunden Probanden und von 43 mit der Essenszubereitung betrauten Restaurantbeschäftigten) gegenüber 15 verschiedenen Antibiotika und ebenso die Präsenz von Resistenz-Genen untersucht. Insgesamt 142 Enterococcus faecalis, 74 Enterococcus faecium und 23 Enterococcus spp. Isolate mit unterschiedlicher Antibiotika-Empfindlichkeit wurden getestet. Eine statistisch signifikant höhere Resistenzrate für Moxifloxacin (P<0,01), Erythromycin (P<0,01), Glykopeptide und High-Level-Resistenz gegenüber Gentamicin (P<0,05) wurde in der Gruppe der Restaurantbeschäftigten beobachtet, dagegen eine geringere Resistzenz gegenüber Minocyclin (P<0,05). Ampicillin- oder Linezolid-resistente Isolate wurden in keiner der beiden Gruppen gefunden. Die Studie zeigt, dass trotz der Ein- führung des offiziellen Verbots von Antibiotika als Wachstums- und Leistungsförderer vor 4 Jahren Enterokokken-Isolate der Gruppe der Restaurantbeschäftigten mehr Resistenzen aufweisen als die Gruppe der gesunden Probanden. Die Ergebnisse deuten hin auf Be- ständigkeit von resistenten Klonen oder übertragbaren Resistenzelementen bei Farmen und einen möglichen Austausch zwischen Lebensmittelprodukten und Menschen, oder mög- licherweise die langfristige Beständigkeit von gewissen Klonen im Gastrointestinaltrakt der Klare et al. 1995 High-level Glykopeptid-resistente, vanA-positive Enterococcus faecium-Isolate konnten in Auftauflüssigkeit von gewerblich produziertem Tiefkühlgeflügel (Hähnchen und Truthähne; keine Daten bezüglich vorangegangener Fütterung mit Avoparcin waren verfügbar) gefunden werden. In 5 von 13 Isolaten von rohem Schweinehackfleisch 13 unterschiedlicher Metzger wurden nach nächtlicher Inkubation in Fleischbrühe ebenso Gykopeptid-resistente Entero- coccus faecium (vanA-Typ) gefunden. Keine Glykopeptid-resistenten Enterokokken konnten in Fleischproben von Geflügel gefunden werden, deren Tiere kein AVO erhalten hatte. Enterococcus faecium-Isolate wurden weiterhin in 12 Stuhlproben von 100 gesunden Pro- banden aus Sachsen-Anhalt gefunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Lebensmittelkette eine bedeutende Rolle in der Verbreitung Glykopeptid-resistenter E. faecium-Isolate spielt. Die Molekulartypisierung zeigt eine weite Verbreitung des vanA-Gens unter Isolaten verschiedenen ökologischen Ursprungs. Sáenz et al. 2001 Untersucht wurde Antibiotika-Resistenz in 474 Escherichia coli-Isolaten, die aus Stuhlproben von Tieren (Brathähnchen, Schweine, Haustiere, Zuchtbullen und Pferde), von Menschen (Patienten und gesunde, freiwillige Probanden) und von Lebensmittelprodukten tierischen Ursprung gewonnen wurden. Ebenso wurden 3.260 E. coli-Isolate aus Stuhlproben von erkrankten Patienten untersucht. Gefunden wurde eine hohe Resistenzrate von E. coli gegenüber Nalidixinsäure, Ciprofloxacin, Gentamicin und Kanamycin bei Brathähnchen (88%, 38%, 40% und 38% der Isolate) und bei tierischen Nahrungsmitteln (53%, 13%, 17% und 40%). Dagegen wurden bei den Isolaten aus anderen Quellen Resistenzraten von 0- 21%, 0-3%, 0-7% und 5-20% ermittelt. Bei den klinischen E. coli Isolaten waren gegenüber Ciprofloxacin 16% und gegenüber Gentamycin 8% resistent. Nähere Angaben zur Signifi- kanz dieser Unterschiede wurden nicht vorgelegt. Weiterhin wurden hohe Resistenzraten gegenüber Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Tetrazyklin in E. coli-Isolaten bei Brathähnchen, Schweinen und tierischen Nahrungsmitteln gefunden. Die Daten unterstützen die Annahme, dass sich die Verwendung von Futtermittel- zusätzen mit antibiotischer Wirkung auf die Übertragung von resistenten Keimen im Lebensmittelsektor auswirkt. Simonsen et al. 1998 Untersucht wurde die genetische Verwandtschaft zwischen VRE-Isolaten von Geflügel- farmern (n=5) und von diesen produziertem Geflügel (n=7). Es handelte sich dabei um fünf norwegische Farmen, die AVO verwendeten. Eine Puls-Feld Gel-Elektrophorese (PFGE) und eine strukturelle Analyse von vanA-Resistenzelementen wurde durchgeführt. Enterokokken- Isolate von Mensch und Tier einer Farm waren mit nicht zu unterscheidenden vanA- Elementen und einer Einzelband Differenz in der PFGE Analyse genetisch eng verwandt. Untersuchung von genetisch nicht in Beziehung zueinander stehenden vanA-Elementen mit zwei Restriktionsenzymen offenbarte einen Pool von zwei unterschiedlichen vanA-Gruppen von Genclustern in den 2 Reservoirs. Die Ergebnisse zeigen, dass die Übertragung von vanA-Glykopeptid-Resistenz von Entero- kokken zwischen Tier und Mensch bei Farmen unter AVO-Verwendung sowohl durch direkte Übertragung von VRE als auch durch horizontale Verbreitung von Resistenzgenen auftreten 4.1.4 Level III b (Historischer, nichtrandomisierter Kohortenvergleich)
Insgesamt 3 Studien wurden im Level III b gefunden: Boerlin et al. 2001 Untersucht wurden Enterokokken-Isolate (n=96) von Schweineherden in der Schweiz zum Zeitpunkt zu dem sie Tylosin als Wachstumsförderer erhalten hatten und 5-6 Monate nach dem Verbot aller antimikrobieller Wachstumsförderer in der Schweiz 1999 (n=59). Die Isolate wurden jeweils auf Empfindlichkeit gegenüber 9 antimikrobiellen Substanzen getestet. Dabei wurde nach dem Verbot eine deutliche Abnahme der Resistenzrate gegenüber Makroliden, Lincosamiden und Tetrazyklinen beobachtet. Die VREF gehörten zum selben Klon wie die zuvor in Dänemark bei Schweinen isolierten Vancomycin-resistenten Isolate. Aufgrund der statistischen Daten wurde ein starker Zusammenhang zur Resistenz gegenüber Makroliden als auch Tetrazyklinen gesehen (P<0.0001, Chi-Quadrat Test im 95%-Konfidenzintervall für die Verhältnisse von 8,1 - 43,8 für Spiramycin-Resistenz, von 3,4 - 16,1 für Erythromycin- Resistenz und von 2,1 - 16,5 für Clindamycin-Resistenz). Ähnlich zu dänischen Unter- suchungen konnte auch nach Verbot von AVO eine bis zu 2 Jahre andauernde Resistenz der Enterokokken gegenüber Vancomycin bei Schweinen beobachtet werden. Del Grosso et al. 2000 Anhand von Stuhlproben von Brathähnchen und Schweinen in Italien wurden die Aus- wirkungen auf die Existenz von VRE vor und nach dem Verbot AVO in Rohfleisch (-produk- ten) untersucht. Bei Brathähnchen waren 36% der Vogelscharen und bei Schweinen waren 24,6% der Herden mit VRE besiedelt. Molekularuntersuchungen der VRE-Isolate mit Hilfe der PFGE zeigten, dass Tiere aus unterschiedlichen Gehegen aber derselben Farmen mit verwandten Klonen der Keime besiedelt waren. Nach dem Bann wurde ein Absinken der VRE-Kontamination bei Fleischprodukten beobachtet. Statistisch signifikant war das Ab- sinken bei Geflügel (von 18,8% auf 9,6%) aber nicht bei Schweinefleisch (von 9,7% auf 6,9%). Die Mehrheit von VRE aller Quellen trug das vanA Resistenz-Gen. Keine Isolate trugen das vanB-Gen wohingegen vanC-positive Isolate zahlreich zu finden waren. Die Er- gebnisse zeigen, dass die Einstellung der Verwendung von AVO erfolgreich die Besiedlung von Fleischprodukten mit VRE reduzieren kann, diese Maßnahme jedoch weiterhin durch bedachten Einsatz von Glykopeptidantibiotika in der Humanmedizin vervollständigt werden Klare et al. 1999 Der Gebrauch des Glykopeptidantibiotikums AVO als Futtermittelzusatz in der Tierhaltung vieler europäischer Mitgliedsländer führte 1994-1995 zu häufigem Nachweis von vanA-Typ Vancomycin-resistenter Enterokokken sowohl in Fleisch- und Fleischprodukten als auch bei Stuhlproben von nicht-hospitalisierten Personen in Deutschland im Bundesland Sachsen- Anhalt. Ende 1997 wurden bei deutschen Produzenten von gefrorenem und frischem Ge- flügel (Hähnchen und Pute) dann sinkende Zahlen von VRE-Isolaten festgestellt. Zu diesem Zeitpunkt war die Verwendung von AVO in Dänemark und Norwegen seit mehr als 2 ½ Jah- ren, in Deutschland fast 2 Jahre und in Mitgliedsstaaten der Europäischen Gemeinschaft und der Schweiz ungefähr 8-9 Monate eingestellt worden. VRE wurden dann nur noch in sehr geringen Konzentrationen in ¼ der Proben von Geflügelfleisch (8 von 31, hergestellt von 18 deutschen Herstellern und aus 12 verschiedenen Supermärkten) gefunden. Eine Vermin- derung der VRE-Prävalenz wurde ebenso in der Flora des Gastrointestinaltraktes von gesunden VRE-Trägern derselben Region (Sachsen-Anhalt, Deutschland) gefunden, ge- fallen von 12% (12 / 100) im Jahr 1994 als AVO noch verwendet wurde auf 6% (6 / 100) im Jahr 1996 und auf 3% (13 / 400) im Jahr 1997, nachdem es verboten wurde. Die Ergebnisse verdeutlichen glaubhaft die Bedeutung des Selektionsdruckes von Glykopeptidantibiotika wie z.B. AVO für das Auftreten von VRE in tierischen Fleischprodukten aus kommerzieller Tier- 4.1.5 Level III c (Fall-Kontroll Studien)
Insgesamt 4 Studien wurden mit dem Level III c gefunden: Burnens 2002 Hintergrund dieser Untersuchung war die Tatsache, dass in den letzten Jahren eine deut- liche Zunahme der Resistenz humaner Campylobacter-Isolate gegenüber Fluorchinolonen zu verzeichnen ist. Risikofaktoren für humane Infekte mit Chinolon-resistenten C. jejuni waren Auslandsreise in den zwei Wochen vor Erkankungsbeginn (odds ratio, OR=8,9; CI 3,1 – 28,7). Die Einnahme eines Fluorchinolons vor Entnahme der Stuhlprobe ergab eine OR von 3,6, allerdings nur an der Grenze zur Signifikanz (CI 0,8 – 21,7). Die durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass klinische Isolate Fluorchinolon-resistenter Campylobacter fast immer eine spezielle Mutation im gyrA-Gen aufwiesen. Die minimalen Hemmkonzentrationen dieser Stämme gegenüber Nalidixinsäure (einschließlich eines Stammes mit der zusätzlichen Mutation) lagen bei 8 mg / l bis 128 mg / l. In vitro gegen Chinolone auf Resistenz gezüchtete Isolate zeigten die gleiche Mutation. Resistenzraten humaner Stämme von Campylobacter jejuni gegenüber Erythromycin lagen in den meisten Ländern unter wenigen Prozentpunkten. Hingegen war diese Resistenz bei porcinen Stäm- men von Campylobacter coli sehr verbreitet und erreichte in gewissen Ländern auch bei humanen Isolaten Raten von bis zu 50%. Die ganz überwiegende Mehrheit resistenter klini- scher Isolate wies eine Punktmutation (im Gen der 23S rDNA) auf. Durch Selektion in vitro konnte diese Mutation nicht erzeugt werden, hingegen konnte die Resistenz mittels Trans- formation mit einer Effizienz von 10-8 auf empfindliche Stämme übertragen werden. Gaunt and Piddock 1996 2.209 Isolate von Campylobacter spp. wurden von April 1991 bis Ende 1991 im Krankenhaus von Plymouth untersucht, von welchen 91 (4,1%) resistent gegenüber Ciprofloxacin waren. Keiner der betreffenden 91 Patienten hatte ein Chinolon eingenommen, aber 30 / 91 (33%) reisten ins Ausland (16 zu den Iberischen Halbinseln) innerhalb von 3 Monaten vor der Isola- tion von Ciprofloxacin-resistenten Campylobacter spp. In der Fall-Kontroll Studie hatten 12 / 15 (80%) Patienten erst kürzlich Geflügel verzehrt wie auch 20 / 24 (83%) der Kontrollen mit Enteritis, verursacht durch Ciprofloxacin-empfindliche Campylobacter spp. Eine kleine Untersuchung von im Supermarkt gekauftem Geflügel brachte zum Vorschein, dass nur 1 / 37 Campylobacter-Isolaten von 64 britischen Brathähnchen resistent gegenüber Ciproflo- xacin gewesen war, wohingegen 7 / 26 Campylobacter-Isolaten von 50 importierten Hähn- chen resistent gegenüber Ciprofloxacin gewesen waren. Von 75 klinischen Isolaten mit Ciprofloxacin-resistenten Campylobacter spp. waren nach genauerer Analyse 68 Campylo- bacter jejuni, 6 Campylobacter lari und eins Campylobacter coli. Alle Isolate von Mensch und Tier waren resistent gegenüber Ciprofloxacin, Norfloxacin, Sparfloxacin und Tosufloxacin und es gab einen Zusammenhang zwischen Fluorochinolon-Resistenz und steigender MHK von Tetracyclin. Der Empfindlichkeitsbereich von Erythromycin und Kanamycin war keim- entsprechend. Das gyrA-Gen von C. jejuni eines Isolates (ein Fall einer vorangegangenen Reise nach Spanien) und von C. jejuni eines anderen Isolates von importiertem Geflügel enthielt Punktmutationen. Die Untersuchung erhärtet den oft geäußerten Verdacht, dass der tierärztliche Gebrauch von Chinolonen, besonders von Enrofloxacin, zum Auftreten von Resistenzen gegenüber Ciprofloxacin bei Brathähnchen und damit zu lebensmittelbedingten Infektionen mit resistenten Isolaten beim Menschen führen kann. Gupta et al. 2003 Beschrieben wird eine Felduntersuchung in Neu England, die das Auftreten und die Epide- miologie neuer Reihen von multidrug-resistenten Salmonellen (Newport-MDRAmpC) auf- führt. Eine Zusammenfassung der Überwachungsdaten dieser Infektionen des CDC wird ebenso geliefert. In Massachusetts stieg die Prävalenz von NewportMDRAmpC in der Gruppe der Salmonellen Serotyp Newport Isolate humanen Ursprungs von 0% (0 / 14) im Jahr 1998 auf 53% (32 / 60) im Jahr 2001 (P<0,001). In einer retrospektiven Fall-Kontroll Studie wurden Infektionen mit Newport-MDRAmpC beschrieben, die in häuslicher Um- gebung erworben wurden und im Zusammenhang eines Milchwirtschaftsbetriebes standen. Isolate beider Gruppen, sowohl Menschen als auch Herdentiere hatten nicht voneinander unterscheidbare Antibiogramme als auch PFGE-Muster. Die Prävalenz von Ceftriaxon- resistenten Salmonellen stieg landesweit von 0,5% im Jahr 1998 auf 2,4% im Jahr 2001. 85% der Isolate im Jahr 2001 waren Newport-MDRAmpC und ungefähr 27 Bundesstaaten isolierten diese Keime von Mensch, Viehherden und Hackfleisch. Diese Daten veranschau- lichen das weit verbreitete Vorkommen von Newport-MDRAmpC Isolaten in den Vereinigten Staaten und zeigen einen Anstieg auf das Fünffache der Prävalenz von resistenten Salmo- nellen im Bezug auf Cephalosporine mit erweitertem Spektrum zwischen 1998 und 2001 primär durch das Auftreten von Newport-MDRAmpC-Isolaten. Kjerulf et al. 1996 Untersucht wurden 91 Stuhlproben von 67 Patienten eines Universitätskrankenhauses. 17 Isolate von Enterococcus faecium wuchsen auf einem selektiven Medium und 3 Isolate (18%) davon waren VRE (MHK > 256 mg / l). PCR und Sondenuntersuchung zeigten die Präsenz von vanA in den VRE. Es bestand kein Zusammenhang zwischen Vancomycin- Therapie und dem Tragen von VRE. 4.1.6 Level IV und V
Die gefundenen Artikel aus den Evidenzlevels IV und V sind im Anhang A5 summarisch auf- 4.2 Erweiterte
Recherchen
4.2.1 Einsatz von Antibiotika
Obwohl es eine Vielzahl von Substanzen mit antibiotischer Aktivität gibt, gehören sie zu wenigen Gruppen mit gemeinsamen strukturellen Eigenschaften, gleicher Wirkungsweise und einem meist ähnlichen Wirkungsspektrum. Die wichtigsten in der Veterinär- und Humanmedizin eingesetzten Gruppen mit Beispielen und - sofern bekannt - Wirkungsweise finden sich in der Tabelle 6. Gruppen veterinär- und humanmedizinisch bedeutender Antiinfektiva [eigene Zusammenstellung] Gruppe Beispiele
Bemerkung
antibiotika: - Penicilline Amoxicillin, Ampicillin, Zellwandsynthese Cefazolin, Cefoperazon Zellwandsynthese Imipenem, Meropenem Zellwandsynthese Bacitracin Störung Leistungsförderer Zellwandsynthese (EU-Verbot 1999) Glykopeptide Ardacin, Avoparcin, Störung der Avoparcin und Ardacin Zellwandsynthese Leistungsförderer (EU-Verbot 1997, Avoparcin in Deutschland Glykolipide Flavophospholipol Störung der Leistungsförderer EU Zellwandsynthese Aminoglykoside Streptomycin, Leistungsförderer 1994 Elfamycine Efrotomycin Leistungsförderer EU Erythromycin, Tylosin, Tylosin und Spiramycin als Spiramycin, Tilmicosin, Leistungsförderer (EU-Verbot 1999) Lincosamide Lincomycin, Orthosomycine Avilamycin, Leistungsförderer EU Leistungsförderer (EU- Tetrazykline Oxytetrazyklin, Chlortetrazyklin, Polypeptide Bacitracin, Störung der Funktion Colistin, Polymyxin B Monensin, Salinomycin Störung der Funktion Leistungsförderer EU Coccidiostatika Gruppe Beispiele
Bemerkung
DNA / RNA-Synthese Olaquindox, Carbadox Leistungsförderer DNA/RNA-Synthese (EU-Verbot 1999) Sulfonamide Sulfadiazin, Sulfadimethoxin, Zellstoffwechsels Trimethoprim Trimethoprim Zellstoffwechsels Nitrofural, Nifurpirinol, Zellstoffwechsels Furaltadon, Furazolidon Zellstoffwechsels Pleuromutiline Tiamulin, Leistungsförderer EU Valnemulinhydochlorid Eine Zusammenstellung aller derzeit (März 2004) in Deutschland für die Landwirtschaft bzw. Lebensmittelproduktion zugelassenen Antiinfektiva und Antimykotika findet sich in der Tabelle A1 im Anhang. Die Liste enthält 70 Substanzen. Antiinfektiva werden zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen, Tieren und Pflanzen eingesetzt. Neben dieser therapeutischen Verwendung werden sie auch vor- beugend verabreicht (Antibiotikaprophylaxe). Eine Prophylaxe kann z.B. kurz vor und ggf. während einer Operation gegeben werden, bei deren Verlauf eine Infektion durch Keime der normalen Flora im Operationsgebiet (z.B. physiologische Darmflora bei Operationen im Gastrointesinaltrakt) möglich ist (perioperative Prophylaxe) oder bei engem Kontakt mit Infizierten (Expositionsprophylaxe). Auch die Antibiotikaprophylaxe zu Beginn der Trocken- stehperiode von Milchkühen stellt eine Prophylaxe dar. Sie dient der Vermeidung von Euterinfektionen, die in diesem Zeitraum häufig auftreten. Die Abgabe antibiotisch wirk- samer Substanzen an Tiere, in deren Umgebung (z.B. Herde) Erkrankungen aufgetreten sind, bezeichnet man als Metaphylaxe. Neben diesen Einsatzfeldern werden in der Tier- medizin Antibiotika auch prophylaktisch verabreicht, ohne dass eine spezielle Bedrohung (z.B. durch ein erkranktes Tier) existiert. Diese Prophylaxe wird vor allem bei intensiver Tierhaltung und bei Unterbringung von vielen Tieren auf engstem Raum (z.B. Legebatterien in der Geflügelproduktion) durchgeführt. Infektionen können sich bei dieser Produktionsform schnell ausbreiten, einen großen Teil des Bestandes infizieren und einen erheblichen wirt- schaftlichen Schaden verursachen. In der Lebensmittelproduktion werden antibiotisch wirkende Substanzen primär bei der Her- stellung von Produkten tierischer Herkunft, aber auch bei der Produktion von Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft eingesetzt. In Deutschland besteht ein Anwendungsgebiet von Anti- biotika in der Pflanzenproduktion z.B. bei der Bekämpfung des sog. Feuerbrandes. Anti- biotika spielen bzw. spielten (bei heute nicht mehr zugelassenen Substanzen) seit den 1950er Jahren v.a. als Zusatz zu Futtermitteln in der Tierzucht (Wachstums- und Leistungsförderer; growth promoter) eine mengenmäßig bedeutende Rolle. So wurden 1999 in der EU nach Angaben der ‘European Federation of Animal Health' (FEDESA) einschließ- lich der Schweiz ca. 3850t Antibiotika in der Veterinärmedizin und ca. 800t als growth promoter eingesetzt [zitiert nach Kümmerer 2003]. Beim Einsatz als Leistungsförderer liegt die Dosierung immer unterhalb der therapeutischen Dosen. Die Leistungsförderer werden im Vergleich zur Therapie oder Expositionsprophylaxe über einen längeren Zeitraum hinweg verabreicht. Werden dem Tierfutter Antibiotika zu- gesetzt, die ebenso in der Humanmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten ver- wendet werden, so können hierdurch sich entwickelnde resistente Erreger ein Problem für die antimikrobielle Therapie beim Menschen darstellen. Hierbei sind zwei Fragestellungen für den Menschen relevant: ƒ ob und inwieweit solche resistenten Erreger pathogen sind und ƒ inwieweit Resistenzmechanismen auf humanpathogene Keime übertragen werden können und inwiefern dadurch Einschränkungen in den Therapieoptionen der antimikro-biellen Behandlung zu befürchten sind (z.B. Glykopeptid-resistente Enterokokken-Stämme) [RKI 2003]. Im Jahr 1969 wurde im sog. Swann Report in Großbritannien gefordert, dass therapeutisch genutzte Antibiotika nicht als Wachstums- und Leistungsförderer genutzt werden sollten [Swann Committee 1969]. Als Ergebnis des Swann Reports wurde unter anderem der Ein- satz von Chloramphenicol als Leistungsförderer bei Lebensmittel liefernden Tieren in Groß- britannien verboten. Im Jahr 1989 forderte die EU-Direktive 89 / 107 / EEC für Futtermittel- zusätze nicht nur deren Effizienz für die Lebensmittelproduktion, sondern auch die Unbe- denklichkeit gegenüber der konsumierenden Bevölkerung. In den vergangenen Jahren wurde immer wieder gefordert, ein Verbot für den Gebrauch von Wachstums- und Leistungsförderern im Lebensmittel-produzierenden Gewerbe auszusprechen, z.B. während der WHO Konferenz in Berlin 1997, während einer europäischen Zusammenkunft im Sep- tember 1998 in Kopenhagen und in Berichten des ‚House of Lords' (GB) und des 24. Generaldirektorats (Directorate General) der Europäischen Kommission [Acar et al. 2000]. Im Frühjahr 1999 fand an der Universität von Georgetown ein interdisziplinäres Treffen, u.a. unter Beteiligung der ‚Food and Drug Administration' (FDA) und der 'Centers for Disease Control and Prevention' (CDC) statt. Man kam darin überein, dass zunächst eine gründliche Risikobewertung stattfinden sollte, bevor weitergehende Schlussfolgerungen be- züglich eines generellen Verbots in der Lebensmittelproduktion gezogen werden sollten [Acar et al. 2000]. Die FDA kündigte weiterhin eine quantitative Risikobewertung in Bezug auf den Zusammenhang der Verwendung von Wachstumsförderern und resistenten Entero- In der EU wurde im Januar 1997 der Einsatz des Glykopeptid-Antibiotikums Avoparcin (AVO) als Leistungsförderer verboten. Im Januar 1998 folgte Ardacin und im Dezember 1998 das EU-weite Verbot für die Substanzen Virginiamycin, Bacitracin, Spiramycin und Tylosin [Commission of the European Communities 2001]. Ein Kommissionsvorschlag für eine neue Verordnung über Futtermittelzusätze sieht ein Verbot der verbleibenden 4 Substanzen als Leistungsförderer mit antibiotischer Wirkung für 2006 vor: Monensin- Natrium, Salinomycin-Natrium, Avilamycin und Flavophospholipol [http://www.evz.de/food/ antibiotika-futtermittel.html - Seite eingesehen am 04.03.2004]. Die USA führten bislang keine ähnlichen generellen Verbote wie die EU ein. In den USA war Avoparcin nicht zugelassen. 4.2.2 Entwicklung von Mengen und Art der eingesetzten Substanzen
Antibiotika werden in erheblichen Mengen produziert und verbraucht, wobei die Datenlage über Produktion, Einsatz und Verbrauch spärlich ist. Offizielle Daten sind aus Deutschland nicht verfügbar. Die Daten beruhen entweder auf freiwilligen Angaben der Hersteller und Herstellerverbände oder sind als Ergebnis journalistischer Recherchen kaum zu überprüfen. Auf Anfrage der EU wurden von der FEDESA für die Jahre 1997 und 1999 Verbrauchsdaten Folgende Daten wurden veröffentlicht:
Deutschland
Offizielle Daten aus Deutschland über den Verbrauch von Futterzusatzstoffen und Tier- arzneimitteln sind nicht verfügbar. Winckler und Grafe [2001] publizierten in einer Studie über Abfälle in der Massentierhaltung im Auftrag des Umweltbundesamts [Forschungsbericht 297 33 911 UBA-FB 000074] Verbrauchszahlen über Futterzusatzstoffe und Tierarzneimittel mit antibiotischer Wirkung in fünf niedersächsischen Landkreisen des Regierungsbezirks Weser-Ems. Die Angaben über die Futterzusatzstoffe entstanden durch eine Befragung von Futtermittelherstellern, die mit einem Marktanteil von ca. 40% an den in der Region verkauften Futtermitteln einen guten Überblick über den gesamten Markt geben können. Die Zahlen über die Tierarzneimittel wurden durch eine Auswertung von ca. 31.000 Herstelleraufträgen und Verschreibungen aus dem Jahr 1997 ermittelt und durch Befragung von Tierarztpraxen ergänzt. Der Verbrauch an Futterzusatzstoffen im untersuchten Gebiet wurde im Jahr 1997 auf ca. 112.000 Tonnen wirksamer Substanzen geschätzt. Dabei betrug der Anteil der mittlerweile nicht mehr zu- gelassenen Antibiotika Zink-Bacitracin, Tylosinphosphat, Virginiamycin und den Leistungs- förderern Carbadox und Olaquindox insgesamt 47%. Seit Anfang 1999 rechnen die Autoren mit einer verstärkten Verwendung von Ionophoren (Salinomycin) und Glykolipiden (Flavophospholipol) bei Schweinen, Monensin bei Rindern und Avilamycin bei Geflügel. Unter Berufung auf einen bedeutenden Vertreiber von Futterzusatzstoffen wird im Rahmen von Markenfleischprogrammen bei Schweinefleischproduktion und der Geflügelmast auf Leistungsförderer ganz oder teilweise verzichtet. In der Masthähnchenproduktion wird nach dieser Quelle bereits zu 42% auf antibiotische Leistungsförderer verzichtet. Für die Ferkel- aufzucht und –vormast liegen keine Schätzungen vor, hier wird der Einsatz von Salinomycin und Flavophospholipol aufgrund der besseren Verträglichkeit vermutet. Der Einfluss von Marketingfaktoren und der Kosten werden als Grund für einen weiteren Rückgang des Ein- satzes dieser Substanzen in der eigentlichen Mast angesehen. Die Verbreitung unterschiedlicher Mastformen in den verschiedenen Regionen lassen eine Verallgemeinerung dieser Daten für ganz Deutschland nicht zu. Der Verbrauch an Tier- arzneimitteln in der Schweinemast betrug in der Weser-Ems-Region 1997 ca. 54.500 kg bei 6.000.000 Mastschweinen. Im Vergleich mit Dänemark, dessen Produktionsbedingungen denen in der Weser-Ems-Region ähnlich sind (31.004 kg bei 19.730.000 Mastschweinen), lag dieser Verbrauch 1996 deutlich höher, obwohl direkte Abgaben von Arzneimitteln vom Tierarzt an den Tierhalter hierbei noch nicht berücksichtigt wurden. Insgesamt wurden 1997 im Regierungsbezirk Weser-Ems über tierärztliche Herstellungs- aufträge 76.000 kg pharmazeutische Reinwirkstoffe ausgegeben, davon entfielen 91% auf antibiotisch wirkende Substanzen. 89% der Herstellungsaufträge entfielen auf Schweine, 9% auf Geflügel und 2% auf die Rindermast [Winckler und Grafe 2001]. Von der Gesamt- stoffmenge lagen der Anteil der Schweinemast bei 72% und der Anteil der Geflügelzucht bei 27%; Tetrazykline hatten mit 58% den größten Anteil gefolgt von den Sulfonamiden (21%), den Aminoglykosiden (10%), den Betalaktamen (5%) und den Polymyxinen (3%). Insgesamt 78 % des Tetrazyklinverbrauchs entfiel auf die Schweinemast [Winckler und Grafe 2001]. Schweden
Schweden hat 1986 den Einsatz von Leistungsförderern im Futter gesetzlich verboten und kann deshalb bei der Beurteilung der Vor- und Nachteile der Leistungsförderer als Bezugs- punkt angesehen werden. Im Jahr 1986 wurden in Schweden insgesamt 25.774 kg Antibiotika verbraucht; im Jahr 1996 konnte der Gesamtverbrauch nach einem zwischenzeitlichen Anstieg auf 20.307 kg reduziert werden. Die Verteilung zeigen die beiden untenstehenden Tabellen 7 und 8. [Animal pharm No. 401 17. Juli 1998, S. 3; http://www.animal-health-online.de/drms/rinder/ schweden.htm - Seite eingesehen am 28.04.2004] Antibiotikaverbrauch in Schweden (kg Antibiotikum) Antibiotika – Gruppe
6585 4572 7730 4968 2733 Pleuromutiline 0 Gesamtverbrauch an Antibiotika Schwedischer Antibiotikaverbrauch bezogen auf die Wirksamkeit (biologische Aktivität) der einzelnen Antibiotikagruppen (durch einen Faktor in Relation zur Oxytetrazyklin- dosierung als Standard gesetzt= Oxytetrazyklin-Äquivalente) Antibiotika – Gruppe
6585 4572 7730 4968 2733 0 2016 5904 4300 4152 Pleuromutiline 0 Gesamtverbrauch an Antibiotika Die Daten zeigen nach dem Verbot der Leistungsförderer eine Reduktion des Gesamt- verbrauchs an Antibiotika bezüglich des Gewichts, jedoch einen Anstieg gemessen an der biologischen Aktivität. Die Zunahme kann als Anstieg der Therapienotwendigkeit bedingt durch eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes der Tiere nach Fortfall der Leistungsförderer angesehen werden. Eine vermehrte Gabe von Antibiotika als (höher- dosierte) Prophylaxe ist eine weitere Erklärungsmöglichkeit. Österreich
Angaben zum Verbrauch antibiotischer Leistungsförderer in Österreich liegen für 1997 vor Antibiotische Leistungsförderer in Österreich 1997 [Quelle: www.cis.tugraz.at/orgc/hoegroup/chem_ges/2002_ULLY_2.pdf - Seite eingesehen 28.04.2004] Leistungsförderer Menge
Tylosin (Makrolid) Bacitracin (Polypeptid) Avoparcin (Glykopeptid) Salinomycin (Ionophor) Avilamycin (Oligosaccharide) Flavomycin (Flavophospholipol) Virginiamycin (Peptolid) Monensin (Ionophor) Nach Schätzung der FEDESA wurden der EU (einschließlich Schweiz) insgesamt 12.752 t Antibiotika eingesetzt. Davon entfielen auf die Humanmedizin 7.659 t (60%). In der Tier- medizin wurden 3.994 t (27,5%) und als Leistungsförderer 1.599 t (12,5%) eingesetzt. 1999 betrug der Verbrauch an Antibiotika in der Europäischen Union (einschließlich Schweiz) ca. 13.216 Tonnen. 8.528 t Antibiotika wurden davon in der Humanmedizin (65%) und 3.902 t in der Veterinärmedizin (29%) eingesetzt. Der Einsatz an Leistungsförderern betrug 786 t (6%) [http://www.ifahsec.org – Seite eingesehen am 28.04.2004]. Der Verbrauch in der Humanmedizin stieg in dem Zeitraum zwischen 1997 und 1999 um 11,8 % und in der Veterinärmedizin um 11,6%. Der Anteil der Leistungsförderer wurde um 51% gesenkt. Insgesamt nahm der Verbrauch an Antiinfektiva um 10% zu. In der Veterinär- medizin wurden v.a. Tetrazykline (66%), Makrolide (12%) und Betalaktam-Antibiotika (9%) Niederlande
In den 90er Jahren wurden in den Niederlanden jährlich ca. 250 - 300 t Antibiotika dem Tierfutter als Zusatz beigemischt. [http://www.ifahsec.org/International/publications/han1- 3.htm - Seite eingesehen am 12.03.2004]. Nach einem Bericht der Zeitung "Schweizer Landbote" in der Sonntagsausgabe vom 28. Ja- nuar 2001 war der Antibiotikaeinsatz in der Schweizer Schweineproduktion nach dem Verbot der Antibiotika als Leistungsförderer 1999 noch nicht rückläufig. Heinz Müller vom Bundes- amt für Veterinärwesen erklärte der Zeitung, dass die zu Mastzwecken dem Futter beige- mischten Antibiotika den nicht unerwünschten Nebeneffekt eines Infektionsschutzes gehabt hätten. Durch das Verbot würden die Schweine nun öfter krank. Antibiotika müssten also in einer Übergangsphase im therapeutischen Bereich vermehrt eingesetzt werden. Das mit dem Verbot angestrebte Ziel einer Verringerung der Gesamtmenge von Antibiotika könne erst nach einigen Jahren erreicht werden. 4.2.3 Gesetzliche Vorgaben und Richtlinien zum Einsatz von Substanzen mit anti-
biotischer Wirkung in Lebensmitteln
Rückstände unerwünschter pharmakologisch wirksamer Substanzen in Lebensmitteln wie Antibiotika können für den Konsumenten Gesundheitsrisiken darstellen. Rechtlich wird der Schutz der Verbraucher vor solchen Substanzen durch das Lebensmittel-, Futtermittel-, Arz- neimittelgesetz sowie weitere Rechtsvorschriften konkretisiert. Die Lebensmittelüber- wachung orientiert sich an den rechtlichen Vorgaben des Verbraucherschutzes. Grundlage für die Überwachung von Rückständen in tierischen Lebensmitteln ist der Natio- nale Rückstandskontrollplan (NRKP). Die rechtlichen Rahmenbedingungen für diesen Plan finden sich in der Richtlinie 96 / 23 / EG des Rates vom 29. April 1996 und der Entscheidung 97 / 747 / EG der Kommission vom 27. Oktober 1997. Die Höchstmengen für Arzneimittel- rückstände in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs werden in der Verordnung (EWG) Nr. 2377 / 90 EU-weit verbindlich geregelt. Die pharmakologisch wirksamen Stoffe werden hier nach wissenschaftlicher Bewertung in vier Anhänge eingeteilt: Stoffe, für die Höchstmengen (MRL = Maximum Residue Limits) festgelegt Stoffe, für die keine Höchstmengen festgelegt werden müssen, weil sie ent- weder nicht zu Rückständen führen oder eventuelle Rückstände unbedenklich Anhang III: Stoffe, für die Höchstmengen vorläufig bis zu einer bestimmten Zeitdauer fest- gesetzt werden. Innerhalb dieses Zeitraums müssen die Werte weiter über- Anhang IV: Stoffe, für die derzeit keine Höchstmenge festgelegt werden können. Diese Substanzen sind für die Verwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren ver- In den Anhängen I - IV der VO (EWG) 2377 / 90 werden ausführlich die zugelassenen Maxi- malrückstandswerte (MRL) für die einzelnen Substanzen einschließlich der Abbauprodukte und Markersubstanzen, Tiere, Zielorgane und Produkte (z.B. Niere, Leber, Fett, Muskel- fleisch oder Milch) angegeben. Die Kommission kann die Liste nach aktuellen Erkenntnissen ändern und erweitern. Bei einer Behandlung mit antibiotisch wirksamen Substanzen – insbesondere bei einer systemischen Therapie - von erkrankten Tieren ist generell mit dem Auftreten von Spuren und Rückständen sowie Abbauprodukten der eingesetzten Substanzen zu rechnen (z.B. in Fleisch oder Milch). Die EU-Richtlinie gibt daher für jede Substanz und jedes Tier Zeiträume an, in der entsprechende Produkte der Tiere nicht auf den Markt gelangen dürfen. Bestimmte Konzentrationen der Substanzen (MRL) dürfen anschließend nicht überschritten werden. Einige Substanzen dürfen in keinem Fall nachweisbar sein (Anhang IV der VO (EWG) 2377 / 90 des Rates). Die Vorgaben der EU-Richtlinie werden in Deutschland durch das Arzneimittelgesetz (AMG) mit den besonderen Bestimmungen für Arzneimittel, die bei Lebensmittel liefernden Tieren angewendet werden, in nationales Recht überführt. Der Gebrauch von Futtermittelzusatzstoffen innerhalb der EU ist in der Direktive 70 / 524 / EEC geregelt. Diese fordert von den Futtermittelzusatzstoffen, dass sie sich günstig auf die Beschaffenheit der Futtermittel, denen sie zugefügt werden, oder auf die tieri- sche Erzeugung auswirken, der tierischen und menschlichen Gesundheit nicht schaden und für den Verbraucher der tierischen Erzeugnisse keine Nachteile mit sich bringen. Der Vor- schrift entsprechend sind die EU-Mitgliedsstaaten zur Einhaltung dieser Prinzipien und deren Kontrolle verpflichtet. Antimikrobiell wirksame Leistungsförderer gelten als Futtermittel. Nach § 9t der Richtlinie 70 / 524 / EWG Buchstabe b des Rates über Zusatzstoffe in der Tierer- nährung wird ein Verzeichnis der zugelassenen Zusatzstoffe von der Kommission heraus- Antimikrobiell wirkende Leistungsförderer werden selten in relevanten Konzentrationen als Rückstände nachgewiesen, da die Leistungsförderer funktionsbedingt aus Substanzen mit der pharmakologischen Eigenschaft bestehen, bei oraler Gabe nicht durch die Darmwand resorbiert zu werden, um eine maximale Wirkung im Intestinaltrakt selber zu erzielen. Überwachung der MRL
Im Rahmen des Nationalen Rückstandskontrollplans werden seit 1989 Lebensmittel auf Rückstände einschließlich der Substanzen mit antibiotischer Wirkung untersucht und die MRL gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2377 / 90 bewertet. Hierbei wird für den gesamten Bereich der Produktionskette nach unzulässigem Einsatz oder unzulässigen Konzentrationen von Substanzen gefahndet. Die Methoden sind in der gesamten EU einheitlich und sind gleichsam für neu beitretende EU-Mitgliedsländer verbindlich (Richtlinie 96 / 23 / EG des Rates vom 29. April 1996; Entscheidung 97 / 747 / EG der Kommission vom 27. Oktober 4.2.4 Rückstände von antibiotisch wirksamen Substanzen in Lebensmitteln
Eine Zusammenstellung von Untersuchungsbefunden findet sich jährlich im Nationalen FCckstandskontrollplan; Seite eingesehen am 9.8.2004]. Beispiele für Ergebnisse von Rückstandskontrolluntersuchungen: In Deutschland wurden im Jahr 2000 Rückstände von Chloramphenicol (4 Proben), Tetra- zyklin (3 Proben), Sulfonamide (2 Proben) und Streptomycin (1 Probe) beanstandet. Der Einsatz von Chloramphenicol ist in Deutschland seit 23. August 1994 verboten. Rück- stände von Chloramphenicol können beim Menschen zu einer irreversiblen aplastischen Anämie führen. Bei den Beanstandungen beim Nachweis der antibiotisch wirksamen Substanzgruppen Tetrazykline, Sulfonamide und Streptomycin, handelte es sich um Höchstmengenüber- schreitungen nach EWG-VO 2377 / 90. Ein mit Streptomycin belasteter Honig stammte aus Untersuchungen von Honig auf Rückstände unabhängig vom Nationalen Rückstands- kontrollplan wurden von der Stiftung Warentest in Deutschland durchgeführt [Stiftung Warentest Online 25.03.2004]. Von 34 untersuchten Honigen verstießen 18 gegen die Vor- schriften, zehn Honige hätten nicht als Honig verkauft werden können, neun trugen die Sortenbezeichnung zu Unrecht. In vier Honigproben konnten Rückstände von Antiinfektiva nachgewiesen werden. Zwei Honige enthielten Umwandlungsprodukte von Nitrofuranen, ein Honig Streptomycin in unerlaubter Höhe und ein weiterer Tetrazykline. Nitrofurane wurden in der EU 1995 verboten, da sie das Erbgut schädigen und Krebs erzeugen können. Die Pro- ben stammten aus Südamerika, wo Nitrofurane noch in der Fischzucht und Schweinemast eingesetzt werden. Zwei der Honige waren ,Bioprodukte'. In einem der Bio-Honige wurden Nitrofurane und im anderen Streptomycin nachgewiesen. Streptomycin wird in Deutschland zur Behandlung der Pflanzenkrankheit Feuerbrand eingesetzt. Diese Untersuchung der Stiftung Warentest zeigt die Schwächen der Stichprobenunter- suchungen im Rahmen des Nationalen Rückstandskontrollplans. Im Jahr 2000 wurden im Rahmen des Nationalen Rückstandskontrollplanes bei der Untersuchung von Honig von 100 Proben in einer Probe, im Jahr 2001 von 158 Proben in zwei Proben und im Jahr 2002 von 105 Proben in zwei Proben antibakteriell wirksame Substanzen nachgewiesen. 2002 wurden in einem Honig Sulfonamide und in einem Honig Aminoglykoside gefunden. Der Nachweis von Antiinfektiva in Bio-Produkten zeigt, dass die Kontamination der Umwelt mit Antiinfektiva auch zu Kontaminationen mutmaßlich ohne Einsatz von Antiinfektiva pro- duzierter Lebensmittel führen kann und deshalb als unkalkulierbares Risiko angesehen Risiken bezüglich der Toxizität sind bei Einhaltung der MRL-Werte aufgrund des nach der EU-Richtlinie vor der Einführung der Substanzen durchzuführenden gutachterlichen Nach- weises der Unbedenklichkeit bzw. der Risikobewertung nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft auszuschließen. Risiken durch Rückstände allergener Substanzen wie Peni- cillin können allerdings für entsprechend disponierte Personen (z.B. Atopiker) nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Risiken bezüglich Resistenzentwicklungen bzw. Auswirkungen auf die Umwelt sind aufgrund der hohen Sicherheitsabstände bei der Festlegung der MRL- Werte, die auf hohe lebenslängliche Verbrauchsmengen bezogen sind, nicht zu erwarten. 4.2.5 Einsatz von Antibiotika in der Fischzucht und Aquakultur
Ein besonders kritisches Beispiel stellt die Anwendung des Antibiotikums Chloramphenicol in der Garnelenzucht in Ostasien dar. Chloramphenicol ist wie die Nitroimidazole in der EU zur Anwendung bei Lebensmittel produzierenden Tieren nicht mehr zugelassen. Eine Dosis, die sicher unschädlich ist, kann nicht angegeben werden. In der VO (EWG) 2377 / 90 des Rates befindet sich Chloramphenicol im Anhang IV und ist in der EU (1994), den USA und Austra- lien verboten worden [Greenpeace-Report 2001]. In der Fischzucht werden zur Behandlung von Infektionskrankheiten auch andere antibiotisch wirksame Substanzen wie z.B. Tetrazykline eingesetzt, für die MRL-Werte existieren. Eine wichtige Rolle in der Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Fischen kommt Triphenyl- methan-Farbstoffen (Malachitgrün und Kristallviolett) zu. Malachitgrün ist ein wirksames Mit- tel gegen einzellige Ektoparasiten und Pilzbefall in der Teichwirtschaft und ist als Arzneimittel nur bei Fischeiern zugelassen. Nach dem Agrarbericht Qualitätssicherung in der Landwirt- schaft Bayern 2000 [http://www.stmelf.bayern.de/landwirtschaft/agrarbericht/2000/ ernaehrung/1-2-1_ernaehrung.html; Seite eingesehen 16.06.2004] wurden unter 20 unter- suchten Forellen sechs positive Filetproben gefunden. Damit lag 1998 der Anteil an belasteten Forellen doppelt so hoch wie 1997. Altlasten bzw. Fischimporte wurden als Ursache vermutet und untersucht. Im Ausland ist Malachitgrün zur Behandlung von Ekto- parasiten und Pilzbefall nicht verboten. 4.2.6 Einsatz von Antibiotika bei Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft
Die Behandlung von Pflanzenkrankheiten mit Antibiotika ist in Deutschland auf Streptomycin beschränkt und prinzipiell genehmigungspflichtig (Warndienstaufruf durch die Länder). Streptomycin (Plantomycin, Strepto) wird zur Behandlung des Feuerbrands im Kernobstbau eingesetzt. Feuerbrand ist eine durch Bakterien der Spezies Erwinia amylovora hervor- gerufene hochinfektiöse Pflanzenkrankheit. Die Verwendung von Streptomycin in der süd- deutschen Bodensee-Region führte zu Rückständen in Honigproben. In der Folge wurde die Zulassung ausgesetzt [nano online 2001]. Am 25. März 2004 wurde Streptomycin durch das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit wegen ‚Gefahr im Verzuge' erneut genehmigt, da durch Feuerbrand ganze Obstbaumbestände innerhalb kurzer Zeit vernichtet werden können. In anderen Ländern sind andere Antibiotika zur Bekämpfung des Feuerbrands zugelassen; Oxolinsäure (Israel), Gentamycin (Israel und Mexiko), Oxytetrazyklin in den USA bei Strep- tomycinresistenz von Erwinia amylovora. In den Äpfeln wird bei Streptomycinanwendung Streptomycin nicht als Rückstand nach- In der Schweiz ist Streptomycin für die Bekämpfung des Feuerbrands nicht zugelassen. Feuerbrand wird durch umfangreiche Hygienemaßnahmen „Verhindern, Tilgen, Eindämmen" kontrolliert. [Hölliger et al 2003]. Die Maßnahmen beinhalten z.B. ein Bienenaussetzverbot während der Blütezeit in infizierten Beständen, Händedesinfektionsmaßnahmen beim Um- gang mit infizierten Pflanzen und Verbot der Pflanzung bestimmter lange blühender für Feuerbrand besonders anfälliger Zier-Pflanzen. Eine mikrobiologische Untersuchung in Finnland von finnischem und importiertem Gemüse zeigte niedrige Resistenzraten bei Enterobakterien [Österblad 1999]. Allerdings waren gegenüber Chloramphenicol und Cefuroxim Resistenzraten im zweistelligen Bereich (12% bzw. 14%) nachweisbar. Die Untersucher stellten fest, dass Gemüseverzehr für die hohe Prävalenz resistenter Enterobakterien in Stuhlproben aus Finnland nicht verantwortlich ist. 4.2.7 Desinfektionsmittel und Resistenz
Literatur über Risiken durch den Einsatz von Desinfektionsmitteln, die in der Veterinär- medizin oder der Landwirtschaft zum Einsatz kommen, war im Rahmen der Datenbank- recherche nicht zu ermitteln. Desinfektionsmittel zeichnen sich im Gegensatz zu Antibiotika durch einen unspezifischen Wirkungseffekt aus (Zerstörung von Bakterienzellen). Die Resistenzmechanismen, die bei der Anwendung von Antibiotika beobachtet werden, sind in einzelnen Fällen ähnlich denen, die unter Anwendung spezieller Desinfektionsmittel auftreten können (z.B. Triclosan). Triclo- san hat jedoch wahrscheinlich eine spezifische Wirkung auf Mikroorganismen und kann daher auch als Antiinfektivum eingestuft werden. Es gibt Verbindungen zwischen Antibiotika- und Desinfektionsmittelresistenz. So besitzen einige Desinfektionsmittel die Fähigkeit zur Selektion von resistenten Erregern gegen bestimmte Antibiotika und umgekehrt. Die un- kritische Anwendung solcher Desinfektionsmittel (in der häuslichen Umgebung, aber auch z.B. in der Tierhaltung) kann zum Auftreten resistenter Erreger führen, die auch für die Humanmedizin relevant sind [Heir et al. 2001]. Hat sich eine Resistenz herausgebildet, kann sie auch ohne direkten Selektionsdruck durch Anwesenheit des Desinfektionsmittels be- 4.2.8 Konservierungsmittel
Zur Konservierung sind in der Europäischen Union lediglich zwei antimikrobielle Substanzen für spezielle Lebensmittel zugelassen (Nisin, E234, und Natamycin, E235). Natamycin wird häufig zum Schutz von Hartkäse vor Schimmelpilzbildung verwendet [de Ruig 1987]. Die Europäische Kommission hat 2001 angekündigt, die Sicherheit und die Notwendigkeit des Einsatzes dieser beiden Substanzen weiterhin zu überprüfen [Commission of the European Communities. Brüssel, 20.6.2001]. Natamycin wird zur Vermeidung von Schimmelpilzbildung in Lebensmitteln eingesetzt, die nach der Produktion noch einen Reifungsprozess durchlaufen (bestimmte Käsesorten, getrocknete und gepökelte Würstchen) und darf entsprechend der lebensmittelrechtlichen Bestimmungen in einem Abstand von 5 mm unterhalb der Käserinde nicht mehr nachweisbar sein und 1 mg / dm2 nicht überschreiten. 4.2.9 Rückstände antimikrobieller Substanzen in der Umwelt
Über das Auftreten, den Verbleib und den Abbau von Antibiotika in der Umwelt und die damit verbundenen Risiken liegen bisher nur vereinzelt Erkenntnisse vor [Kümmerer 2004]. Die Hauptfragestellung ist auch hier die Bildung von Resistenzen, z.B. über den Weg des Ab- wassers. In den Organismus aufgenommene Antibiotika werden je nach Substanzklasse in ihrer ursprünglichen Form (bis zu 90%) oder z.T. metabolisiert ausgeschieden und gelangen so in die Umwelt (z.B. Abwasser) [Alexy et al. 2003]. Im Rahmen der Verwendung bei der Lebensmittelproduktion spielt das Ausbringen von Ausscheidungen (Gülle) zur Düngung auf Böden eine besondere Rolle. Der Eintrag von nicht z.B. durch UV-Strahlung abgebauten Antibiotika in Oberflächen- und ggf. auch Grundwasser ist dadurch möglich. Möglich ist aber auch eine direkte Kontamination von pflanzlichen Lebensmitteln wie Salat, Tomaten Erd- beeren (die in der Regel roh aufgenommen werden) durch Antibiotika-Rückstände oder resistente Mikroorganismen. Winckler und Grafe [2001] konnten in der Weser-Ems Region eine hohe Konzentration von Antiinfektiva (Tetrazykline) in der Schweinegülle nachweisen. Die Tetrazykline konnten hierin lange persistieren (genauere zeitliche Angaben liegen nicht vor). Die Autoren konnten das Risiko bezüglich Resistenzentwicklung sowie die Auswirkungen auf die Umwelt und auf den Menschen nicht quantifizieren. Sie sahen hier weiteren Forschungsbedarf. 5 Zusammenfassung
Ergebnisse und Diskussion
5.1 Problematik des Einsatzes von antibiotischen Substanzen in der Lebens-
Ein genereller Verzicht auf den Einsatz von Substanzen mit antibiotischer Wirkung bei Lebensmittel liefernden Tieren ist unter Praxisbedingungen nicht zu realisieren; auch Tiere, die zur Herstellung von Lebensmitteln dienen, müssen im Falle einer Erkrankung an einer Infektionskrankheit wirksam therapiert werden können. Die Gabe von Antiinfektiva ist hierbei unverzichtbar. Spezifische Risiken durch die Aufnahme von Rückständen dieser Arznei- mittel durch den Menschen werden durch die Festlegung der MLR-Werte und deren Ein- haltung (einschließlich des Verbotes der Anwendung bestimmter Substanzen) nach dem aktuellen Stand des Wissens ausgeschlossen. Unspezifische Risiken (wie z.B. die Wir- kungen einzelner Substanzen als Allergene) werden hierbei nicht berücksichtigt, ent- sprechen jedoch entweder dem Risiko einzelner Lebensmittel wie Nüssen, Erdbeeren oder Pilzen (z.B. Penicilline) oder wirken weniger allergisierend. Auswirkungen auf die Mikro- biologie der menschlichen Darmflora bzw. auf Starterkulturen bei der weiteren Verarbeitung (z.B. Käseherstellung) werden berücksichtigt. Die Resistenzentwicklung bei der therapeu- tischen Gabe von Antiinfektiva beim Tier entspricht der therapeutischen Gabe beim Menschen. Eine Risikoquantifizierung ist aufgrund der aktuellen Datenlage jedoch zur Zeit ebenso wenig möglich wie eine Risikogewichtung oder ein Vergleich bestimmter einzelner Substanzen oder Stoffgruppen. Hier besteht weiterer Forschungsbedarf. Der Einsatz von Substanzen mit antibiotischer Wirkung in der Lebensmittelproduktion zur Prophylaxe sowie die Verwendung zur Leistungsförderung weisen gegenüber der oben an- gesprochenen therapeutischen Anwendung ein anderes Verhältnis von Nutzen und Risiko auf. Hier stehen neben ethischen und wirtschaftlichen Faktoren wie beim therapeutischen Einsatz überwiegend wirtschaftliche Vorteile gegen mögliche Risiken für Menschen, Tiere und Umwelt, die abgewogen werden müssen. Der größte Anteil der eingesetzten Antiinfek- tiva entfällt in der Lebensmittelproduktion auf die Lebensmittel tierischer Herkunft. 5.2 Risiken durch Antibiotikaeinsatz in der Produktion von Lebensmitteln
tierischer Herkunft
Die Risiken, die durch den Einsatz von Antibiotika in der Tiermast entstehen können, lassen sich einteilen in direkte und indirekte Wirkungen: Eine direkte Wirkung stellt die toxikologische Wirkung einer antibiotisch wirksamen Substanz dar. Dieses Risiko entspricht den Risiken anderer in der Veterinärmedizin eingesetzter Medi- kamente und ist abhängig von den pharmakologischen Eigenschaften der Stoffe bzw. Sub- stanzen. Entsprechend der oben beschriebenen Regelungen (Arzneimittelgesetz AMG) werden Substanzen in Abhängigkeit von ihrer Toxizität entweder gar nicht, nur in Aus- nahmefällen oder nur für die entsprechenden Indikationen zugelassen. Die Festlegung der MRLs und der einzuhaltenden Zeiten nach Applikation und deren Einhaltung stellt nach aktuellem Erkenntnisstand die toxikologische Unbedenklichkeit sicher. Ein weiteres Risiko stellt die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen dar. Dieses Risiko ist spezifisch für Antibiotika (bzw. Antiinfektiva und Antimykotika). Resistenzen haben direkt wirkende und indirekt wirkende Risiken für die Verbraucher. Eine unmittelbare Wirkung stellt eine Infektion mit einem Erreger aus dem Lebensmittel dar (z.B. Zoonose). Bei Vorliegen einer Antibiotikaresistenz oder mehrerer Resistenzen (Multire- sistenz) verschlechtern sich die Therapiemöglichkeiten dieser Infektion (z.B. bei Vorliegen von Chinolon-Resistenz). Das Risiko einer längeren oder schwerer verlaufenden Erkrankung Indirekt kann sich das Risiko schwerer zu therapierender Infektionserkrankungen bei Vor- handensein vieler Resistenzen in der menschlichen Umwelt und bei Übertragung solcher Resistenzen auf Keime, die den Menschen besiedeln, erhöhen. Ergebnisse der Datenbankrecherchen zu diesen Risiken finden sich im Folgenden. 5.2.1 Entstehung von Resistenzen durch Gabe von Antibiotika in der Tiermast
Nach Durchsicht der im Rahmen der eingehenden Literaturrecherche gefundenen und als relevant eingestuften Artikel gibt es im Fall des Glykopeptid-Antibiotikums Avoparcin eine hohe Evidenz, dass ein Zusammenhang zwischen der Verwendung als Futtermittelzusatz und dem Auftreten von Glykopeptid-resistenten Enterokokken (VRE) in Fäkalproben der da- mit gefütterten Tiere besteht [u.a. Bager et al. 1996, Borgen et al. 2000]. Sowohl Geflügel- scharen als auch Schweineherden wiesen einen positiven Zusammenhang zwischen Ver- wendung von Avoparcin und Auftreten von VRE auf. Bemerkenswert ist nicht nur das Auf- treten von VRE, sondern auch deren lange Persistenz ohne direkten, weiter bestehenden Selektionsdruck [Borgen et al. 2000]. Die Anwesenheit von VRE in Fäkalproben der Tiere alleine reicht nicht aus, um einen lückenlosen Zusammenhang zum Risiko für den Menschen herzustellen. Es wurden jedoch in Proben von zum Verzehr hergestellten Fleischprodukten (sowohl Geflügel- als auch Schweinefleisch) VRE gefunden [Del Grosso et al. 2000, Klare et al. 1995, Borgen et al. 2001]. Es handelt sich bei diesen Studienergebnissen um Untersuchungen aus euro- päischen Staaten (Deutschland, Dänemark, Norwegen und Italien). 5.2.2 Übertragung von Resistenzen von Tieren aus der Tiermast auf den Menschen
Tierische Lebensmittel enthalten Mikroorganismen, die im Rahmen der Verarbeitung oder des Verzehrs vom Menschen aufgenommen werden können. Bezüglich der Frage nach der möglichen Übertragung von VRE aus Tierprodukten auf den Menschen konnten Studien- ergebnisse nicht nur nachweisen, dass in humanen Stuhlproben VRE gefunden wurden, sondern auch deren Verwandtschaft durch Übereinstimmung mikrobiologischer Eigen- schaften (gleiche Resistenzgene, z.B. vanA bei Enterokokken) belegen [Simonsen et al. 1998, Borgen et al. 2000, Klare et al. 1999]. Die lückenlose Darstellung des Zusammen- hangs von Resistenzentwicklung im Falle von Avoparcin mit dem Auftreten Glykopeptid- resistenter Enterokokken beim Menschen führte schließlich zum Verbot des Antibiotikums als Futtermittelzusatz in der EU [RKI 2003]. Studien bezüglich der Resistenzentwicklung unter Verwendung verschiedener anderer Anti- biotika oder anderer Mikroorganismen kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. So wurden in einer britischen Untersuchung unter Anwendung von Antibiotika keine erhöhten Resistenzen bei Enterokokken gegenüber Avilamycin (Gemisch aus Oligosacchariden der Orthosomycin-Gruppe) oder Tylosin (Makrolid) gefunden [Davies and Roberts 1999]. Jedoch scheint hier die Aussagefähigkeit aufgrund der kleinen Zahl der Stichproben fragwürdig. Eine Untersuchung in der Schweiz fand hingegen einen signifikanten Zusammenhang zwischen Einsatz von Tylosin im Futtermittel und aufgetretener Resistenz in Fäkalproben der Tiere [Boerlin et al. 2001]. 5.2.3 Übertragung von resistenten Krankheitserregern von Tieren auf den Menschen
(Zoonosen)
Berichtet wird über das Auftreten neuer multiresistenter Salmonellen (Newport-MDRAmpC) bei erkranktem Milchvieh und Menschen in den USA (häufiger therapeutischer Einsatz von Cephalosporinen in der Milchviehwirtschaft) [Gupta et al. 2003]. Die Daten veranschaulichen das weit verbreitete Vorkommen von Newport-MDRAmpC-Isolaten bei Menschen und Rindern (Stuhlproben, Milch) und zeigen einen fünffachen Anstieg des Vorkommens resis- tenter Salmonellen in Bezug auf Cephalosporine mit erweitertem Wirkungsspektrum zwischen 1998 und 2001 primär durch das Auftreten von Newport-MDRAmpC-Isolaten und eine Übertragung zwischen Tier und Mensch (Fall-Kontroll-Studie). Eine weitere aktuelle Studie beschreibt hohe Resistenzraten von Enterokokken gegenüber Moxifloxacin, Erythromycin, Glykopeptiden und Gentamicin. Letzteres ist auch in Kombi- nation mit einem Aminopenicillin nicht mehr wirksam (High-Level-Resistenz) [Del Campo et al. 2003]. Während die geschilderten Ergebnisse zu einer vorbeugend restriktiven Haltung auf europäischer Seite führten (Verbot von Avoparcin, Begründung des tierärztlichen Ein- satzes von Chinolonen etc.), ist die Meinungsbildung auf amerikanischer Seite nicht ab- geschlossen [Richwine 2003]. Ökologische Fleischproduktion / Qualitätssigel
Ein aussagekräftiger mikrobiologischer Vergleich von Lebensmittelprodukten tierischer Her- kunft aus konventioneller Produktion und aus ökologischem Landbau ist derzeit wegen mangelnder Daten nicht möglich. Zur Erzeugung ökologischer tierischer Lebensmittel gibt es viele Systeme, die u.a. auch unterschiedliche Tierrassen einsetzen, was die Vergleichbarkeit erschwert [Honikel 1998]. Marketinggründe als Antwort auf vermutete Veränderungen im Verbraucherverhalten führten zu einem Verzicht auf den (prophylaktischen) Einsatz von Antibiotika im begrenzten Umfang durch die Einführung des neuen deutschen QS-Siegels, das Etablieren von Markenfleisch und BIO-Fleisch. Das QS-Siegel, eine 'Qualitätsmarke' des fleischproduzierenden Gewerbes, fordert den teilweisen Verzicht des Einsatzes von antibiotischen Leistungs- förderern, bei Schweinen seit dem 1.1.2004, sowohl in der Mast als auch in der Aufzucht. Im QS-Siegel sind regelmäßige Qualitätskontrollen beinhaltet. Verbraucherverbände fordern allerdings auch hier Nachbesserungen [„Nur ein kleiner Schritt vorwärts"; DNR Deutschland- Rundbrief 08.2002]. So wird beispielsweise bemängelt, dass für den Verbraucher nicht zu erkennen sei, ob ein Betrieb die QS-Anforderungen vollständig oder nur teilweise erfülle [http://www.dnr.de/publikationen/drb/archiv/drb02081.pdf]. Einige Markenfleisch-Anbieter und BIO-Fleisch-Produzenten verzichten vollständig auf den Einsatz von Antibiotika zur Leistungsförderung. 5.2.4 Risiken durch die Verwendung von Antibiotika in der Fischzucht
Besonders risikoreich ist die Anwendung des Antibiotikums Chloramphenicol in der Garnelenzucht, wo es insbesondere in ostasiatischen Ländern eingesetzt wird. Chlor- amphenicol kann beim Menschen zu einer irreversiblen aplastischen Anämie führen. Auf- grund dieser toxischen Wirkung wird Chloramphenicol in den EU-Ländern nicht verwendet und darf auch in importierten Lebensmitteln nicht nachweisbar sein. 5.3 Risiken durch Antibiotika bei der Erzeugung von Lebensmitteln pflanz-
licher Herkunft
Risiken durch den Gebrauch von Antibiotika oder Substanzen mit antibiotischer Wirkung bei der Erzeugung von Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft können in der Aufnahme resistenter Keime oder der Aufnahme von Antibiotika-Rückständen durch antibiotisch behandelte Pflanzen bestehen. In der Literatur [Österblad 1999] finden sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang der Prävalenz von Resistenzen mit dem Verzehr von Gemüse. Der in Deutschland restriktive Einsatz von Streptomycin gegen den Feuerbrand führt nicht zu Rückständen in Kernobst wie z.B. Äpfeln, da der Einsatz auf die Blütezeit der Obstbäume limitiert ist. Problematisch ist hierbei jedoch die Möglichkeit der Kontamination von Honig. Bienenflugverbote bei Antibiotikaeinsatz können das Risiko nicht vollständig ausschalten. Insbesondere bei Import-Honig können Rückstände nachweisbar sein. 5.4 Risiken durch Desinfektionsmittel
Desinfektionsmittel, die bei der Lebensmittelherstellung (z.B. in einer Küche) eingesetzt werden dürfen, erfüllen die hierfür notwendigen Kriterien bezüglich geringer Toxizität sowie Geschmacks- und Geruchsneutralität. Gefahren hinsichtlich der Toxizität oder Resistenz- entwicklung von Krankheitserregern bestehen nach aktuellem Wissensstand nicht. Die Des- infektion in der Tiermedizin bzw. bei der Lebensmittelherstellung reduziert hingegen die Gefahr von Infektionen sowohl bei Tieren als auch von Lebensmittelinfektionen und –intoxi- kationen beim Menschen. 5.5 Probleme bei Rückständen antimikrobieller Substanzen in Lebensmitteln
Nach der Gabe von Arzneimitteln wie Antibiotika muss die gemäß EU-Richtlinien und Arz- neimittelgesetz festgelegte Wartezeit bis zur Schlachtung oder der Produktgewinnung ein- gehalten werden. In dieser Zeit sollte die Substanz gemäß der hierzu erstellten Gutachten soweit abgebaut sein, dass die enthaltene Konzentration keine Gesundheitsgefahr mehr darstellt. Ein Problem dabei ist, dass nicht jedes Tier ein Antibiotikum gleich schnell abbaut, so dass im Extremfall trotz Einhaltung der festgelegten Wartezeiten die MRL-Werte über- schritten werden könnten. Der in den MRL-Werten beinhaltete Sicherheitszuschlag schließt hierbei jedoch ein toxikologisches Risiko nach dem aktuellen Stand des Wissens aus. Zudem sind die Wartezeiten in der Praxis nur schwer kontrollierbar und die Vorschriften können umgangen werden. Ein relevantes Resistenzrisiko durch Rückstände von Antibiotika in Lebensmitteln ist bei Einhalten der MRL-Werte nach aktuellem Wissensstand nicht an- Nach einem Bericht der Financial Times Deutschland waren hochwirksame Antibiotika bei- spielsweise aus China als Chemikalien ohne die strengen Auflagen des Arzneimittelgesetzes erhältlich [FTD vom 24.1.2001: ,Tierärztepräsident sieht Lücken beim Verbot von Anti- biotika']. Über illegale Kanäle würden Schweinemäster das Verbot vieler Antibiotika im Futtermittel umgehen, zumal Chemikalien mit antibiotischer Wirkung nicht generell unter das Arzneimittelrecht fielen [ebda]. Rückstände von Antibiotika und Chemotherapeutika in Fleischproben eines großen Schlachtbetriebes wurden in einer Untersuchung aus der Schweiz hauptsächlich bei Kälbern gefunden. Die bedeutendsten Substanzklassen waren hierbei Tetrazykline, Sulfonamide und Aminoglykoside [Jemmi und König 1999]. 5.6 Risiken durch Konservierungsmittel
Die Verwendung von Natamycin, das zum Schutz von Hartkäse vor Schimmelpilzbildung verwendet wird, ist aus toxikologischer Sicht nicht problematisch. Das Risiko besteht in einer Resistenzentwicklung von Pilzen gegenüber Natamycin-haltigen Arzneimitteln, die z.B. zur Behandlung einer Hornhautinfektion des Auges durch Hefepilze eingesetzt werden. Wenn die Rinde der Würstchen bzw. des Käses vor dem Verzehr nicht - oder nicht ausreichend – entfernt wird, geht der Verbraucher dieses Risiko ein, da er ggf. nicht mehr mit diesen Medi- kamenten erfolgreich behandelt werden kann. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) empfiehlt in einer Stellungnahme vom 9. September 2003, die Verwendung von Natamycin auf Lebensmittel zu beschränken, bei denen der Verbraucher die Rinde erkennen und ent- fernen kann. Die Verwendung in anderen Lebensmitteln, bei denen die Rinde teilweise mit- gegessen wird (z.B. Rohschinken oder Würstchen, deren Hülle vor dem Verzehr nicht ent- fernt wird) sollte daher abgelehnt werden. 5.7 Risiken durch Rückstände antimikrobieller Substanzen in der Umwelt
Resistenzgene treten auch als Gene von natürlichen Resistenzen auf wie z.B. von Bakterien, die mit vielen anderen Mikroorganismen in einer ökologischen Nische wie dem Erdboden leben und sich somit Vorteile gegenüber ihren Konkurrenten um die dort vorkommenden Nährstoffe verschaffen. Erdbodenbewohnende Bakterien bilden viele Antiinfektiva wie bei- spielsweise auch die Leistungsförderer Flavophospholipol (Streptomyces ghanaensis), Salinomycin (Streptomyces albus) und Avilamycin (Streptomyces viridochromogenes). Natürliche Resistenzgene finden sich zum Teil auch häufig bei Bakterien, die natürlicher- weise im Wasser vorkommen (z.B. bei nicht fermentierenden Bakterien wie Pseudomonas spp., Stenotrophomonas spp. oder Burkholderia spp.), die dann auch (z.B. in Biofilmen) in Wasserleitungen nachgewiesen werden können. Diese Resistenzen sind Teil der Überlebensstrategie von Mikroorganismen und ihre Ent- wicklung und Übertragung findet auch ohne Selektionsdruck durch vom Menschen produ- zierte Antiinfektiva statt. Das Vorkommen der natürlichen Resistenzen in der Umwelt muss bei der Risikoabschätzung von Auswirkungen durch die vom Menschen in die Umwelt einge- brachten Antiinfektiva bedacht werden. Deren Eintrag liegt in der Regel deutlich unterhalb der minimalen Hemmkonzentrationen und zumeist unterhalb der wirksamen (z.B. Selek- tionsdruck erzeugenden) Konzentrationen. Über die Auswirkungen dieser niedrigen Kon- zentrationen auf die Umwelt existieren keine durch Studien gesicherten wissenschaftlichen Kenntnisse [Kümmerer 2004a]. Hier besteht weiterer Forschungsbedarf. 5.8 Alternative Möglichkeiten der Leistungssteigerung (Probiotika und
Prebiotika)
Unter Probiotika werden lebende Mikroorganismen verstanden, die nach Verabreichung einen positiven Beitrag zur Gesunderhaltung und zum Wohlergehen des Wirtes leisten. Sie können gesundheitsfördernd wirken und dadurch den prophylaktischen Einsatz von Anti- biotika in der Tiermast verhindern oder zumindest verringern [Sauter and Blum 2003]. Die wenigen Studien in der Humanmedizin zu diesem Thema kommen allerdings bedingt durch die Unterschiedlichkeit der verwendeten Präparate (Bakterienstämme, Zubereitungsformen und Dosierungen) zu unterschiedlichen Ergebnissen. Studien, die den klinischen Einsatz von Probiotika molekularbiologisch untersuchen, gibt es in der Humanmedizin nur sehr wenige und in der Veterinämedizin keine. Über den Einsatz von Probiotika als Leistungsförderer finden sich in der Literatur sowohl Angaben über Leistungsverschlechterung als auch –ver- besserungen, die sogar den Einsatz von Leistungsförderern mit antibiotischer Wirkung über- treffen [Borger 2003]. Bei den Prebiotika handelt es sich um von Säugetieren nicht ver- daubare Inhaltsstoffe, die sich jedoch positiv auf Wachstum und Aktivität einer begrenzten Anzahl von Bakterienarten der Darmflora auswirken. Auch über deren Einsatz liegen nur wenige, widersprüchliche Arbeiten vor [Bollmann 2002]. Insgesamt besteht also noch er- heblicher Forschungsbedarf, um eine genauere Aussage über eine evtl. mögliche Substi- tution von antibiotischen Leistungsförderern durch Pre- und Probiotika und deren Risiko- potential vornehmen zu können. Die unkritische Verwendung von antibiotisch wirkenden Substanzen in der Lebensmittel- produktion hat, wie das Beispiel des Leistungsförderers Avoparcin zeigt, zu einem human- medizinisch relevanten Resistenzproblem geführt. Für andere Substanzen als Avoparcin liegen Hinweise und teilweise wissenschaftliche Belege vor. Heute müssen bei geplantem großflächigem Einsatz von Substanzen mit erheblichem Risikopotential für die Gesundheit (wie Antibiotika) Hersteller und Anwender zuvor belast- bare Daten für die Sicherheit von Menschen, Tieren und der Umwelt zu Verfügung stellen. Parallel dazu sollte ein kontinuierliches, engmaschiges Monitoring z.B. der Resistenz- entwicklung erfolgen, das auch von den ‚Verursachern' finanziell getragen wird (und damit letztlich von den Verbrauchern entsprechend produzierter Lebensmittel). Nicht nur zum direkten Gesundheitsschutz (d.h. Vermeiden von Infektionen mit resistenten Krankheitserregern), sondern auch zum Schutz von Ökosystemen (Boden, Wasser) sollte in Anbetracht der ungenügenden Datenlage und aus Vorsorgegründen der Einsatz von Anti- biotika generell auf ein notwendiges Mindestmaß beschränkt werden. Auf der gesundheits- politischen Ebene ist bei der Lebensmittelproduktion v.a. entscheidend, dass die schon be- stehenden Einschränkungen z.B. bei den Leistungsförderern konsequent eingehalten bzw. überwacht werden und dass bestehende Lücken (z.B. zu wenige Kontrollen, illegale Be- schaffung) geschlossen werden. Um Resistenzentwicklungen erfassen und bewerten zu können, sollte neben einer Erfassung von Resistenzen in der Veterinärmedizin auch ein System zur Erfassung des Verbrauchs von Antibiotika in der Tiermast, in der Veterinär- medizin und der Humanmedizin aufgebaut werden. Nur bei Vorliegen von validen Daten ist eine zuverlässige Risikobewertung möglich. Insbesondere die Entwicklung der Verwendung von Chinolonen und deren Resistenz- entwicklung sollte hierbei aufgrund der herausragenden Bedeutung dieser Substanzgruppe in der Humanmedizin besondere Beachtung geschenkt werden. Vor allem die Resistenz- entwicklungen gegenüber Fluorchinolonen bei Erregern von Zoonosen wie z.B. Salmonellen und Campylobacter können erhebliche Einschränkungen der therapeutischen Möglichkeiten in der Humanmedizin zur Folge haben. Insgesamt gesehen besteht nach Durchsicht und Bewertung der gefundenen Artikel und der damit zur Verfügung stehenden wissenschaftlichen Evidenz erheblicher weiterer Forschungsbedarf, um eine genauere Aussage über die Risiken durch Antibiotika in der Landwirtschaft vornehmen zu können. Der Zusammenhang von Resistenzentwicklung und Einsatz von Antiinfektiva in der Fleisch- produktion ist für Glykopeptide, Chinolone, Makrolide und Aminoglykoside evident. Gleiches gilt für die Übertragung der Resistenztypen von Tieren zum Menschen bzw. umgekehrt. Die Übertragung von resistenten Erregern von Zoonosen kann für chinolonresistente Campylo- bacter spp. und gegenüber Breitspektrum-Cephalosporinen resistente Salmonellen als Er- gebnis der vorliegenden Literaturrecherche als evident angesehen werden. Der Verbraucher hat auch beim Konsum tierischer Produkte, die multiresistente Erreger ent- halten, die Möglichkeit, das Risiko durch Hygienemaßnahmen bei der Zubereitung erheblich zu reduzieren. Hierbei spielt vor allem das ausreichende Kochen bzw. Durchgaren von Fleisch, Fisch und Eiern eine wesentliche Rolle. Roh verzehrte Lebensmittel wie Hackfleisch, Rohwurst, Schinken und Weichkäse sollten sehr kritisch kontrolliert, ausgewählt oder ggf. auch gemieden werden (z.B. vermeiden von Weichkäse aus unpasteurisierter Milch für In Grenzen können Verbraucher diese Risiken durch ein bewusstes Verhalten verringern, indem sie z.B. Lebensmittel einkaufen, bei deren Produktion die Verwendung antimikrobiell wirksamer Substanzen auf ein Mindestmaß eingeschränkt wurde (z.B. Produkte mit QS- Siegel oder bestimmte Markenfleisch-Sorten) oder besser Produkte, bei denen weitest- gehend auf die Verwendung von Antiinfektiva verzichtet wird wie z.B. Öko-Erzeugnisse ge- mäß EG-Öko-Verordnung (VO EWG Nr. 2092 / 91). Die verantwortlichen Politiker sollten den generell eingeschlagenen Weg eines Verbotes an- tibiotisch wirkender Substanzen zur Leistungsförderung beibehalten. Durch den Verzicht auf die intensive Massentierhaltung können die hiermit verbundenen Nebenwirkungen (wie z.B. in der Schweineproduktion die Schweinedysenterie verursacht durch Brachyspira hyodysenteriae) vermieden werden und prophylaktische Gaben von Antiinfektiva entbehrlich werden. Ein erheblicher Teil der Infektionsgefahr entsteht bei dieser Tierhaltung durch Stress und auch ballaststoffarme Nahrung. Die Verbesserung organisatorischer Maßnahmen in der Tierhaltung und die konsequente Einhaltung von Hygienemaßnahmen wie z.B. Verfahren nach dem 'all in all out' Prinzip (d.h. alle Tiere einer Herde gelangen gemeinsam in die Stallungen und verlassen diese auch ge- meinsam) können das Auftreten von Infektionskrankheiten reduzieren. Für die Therapie von Infektionskrankheiten, die auch Tieren für die Produktion von Lebens- mitteln zusteht, sollte ein sorgfältiger Gebrauch der Antibiotika ('prudent use') erfolgen. Als Prinzip hierfür dient - wie in der Humanmedizin - der Grundsatz, dass nach Möglichkeit preiswerte ältere Antibiotika mit möglichst schmalem Spektrum verwendet werden sollten und moderne oder Reserveantibiotika nur, falls keine anderen Therapieoptionen mehr Insgesamt ist festzustellen, dass die wissenschaftliche Datenlage bezüglich des Verbrauchs und Einsatzes von Antiinfektiva zum jetzigen Zeitpunkt nicht der Dimension der damit ver- bundenen (potentiellen) Risiken entspricht. Dies gilt insbesondere vor dem Hintergrund, dass diese Substanzen in erheblichen Mengen und auch großflächig eingesetzt werden. Nur mit aussagekräftigen und nach aktuellen wissenschaftlichen Methoden erarbeiteten Daten können valide Aussagen über die Risiken des Einsatzes von Antibiotika und Substanzen mit antibiotischer Wirkung getroffen werden. Diese sind als Basis für die notwendigen gesund- heitspolitischen Entscheidungen unverzichtbar. 7 Literaturverzeichnis
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Mitteilungen aus Lebensmitteluntersuchung und Hygiene 2001;92:28-41 Woodford N. Glycopeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology 1998;47:849-862 Wu TL, Su LH, Chia JH, Kao TM, Chiu CH, Kuo AJ, Sun CF. Molecular Epidemiology of Nalidixic Acid-Resistant Campylobacter Isolates From Humans and Poultry by Pulsed-Field Gel Electrophoresis and Flagellin Gene Analysis. Epidemiology and Infection 2002;129:227- Wuschko S, Kunter U, Schwabe KH, Kalvelage H. Erythromycin im Euter - Ergebnisse einer Studie zur biologischen Verfübarkeit. Praktische Tierarzt 1998;79;12:1157-1159 A1. Zugelassene Antibiotika/Antimykotika in der Landwirtschaft und Lebens-
mittelproduktion [Quelle: BfR 2004]
Substanz Antibiotika-Substanzgruppe
1 AMOXICILLIN-TRIHYDRAT 3 COLISTINSULFAT Polypeptid-Antibiotikum 4 LINCOMYCINHYDROCHLORID-MONOHYDRAT Lincosamid 5 AMPICILLIN-TRIHYDRAT 6 GENTAMICINSULFAT 7 NEOMYCINSULFAT BENZYLPENICILLIN - PROCAIN 1 H2O 9 CLOXACILLIN-BENZATHIN 10 CLOXACILLIN-NATRIUM 11 SULFADIMIDIN-NATRIUM 14 TIAMULINFUMARAT 15 CHLORTETRACYCLINHYDROCHLORID 16 OXYTETRACYCLIN-DIHYDRAT 17 TETRACYCLINHYDROCHLORID 18 TYLOSIN[(R,R)-TARTRAT] 19 SPECTINOMYCINSULFAT 20 SULFADIMETHOXIN 21 OXYTETRACYCLINHYDROCHLORID 23 TILMICOSINPHOSPHAT 25 VALNEMULINHYDROCHLORID 26 SULFADIAZIN-NATRIUM 27 AMPICILLIN-NATRIUM 28 APRAMYCINSULPAT 29 BENZYLPENICILLIN-KALIUM 30 DANOFLOXACINMESILAT 32 KALIUMCLAVULANAT 34 DIFLOXACINHYDROCHLORID 35 MARBOFLOXACIN 36 SPECTINOMYCINDIHYDROCHLORID 5 H2O 37 SULFACLOZIN-NATRIUM 1 H2O 38 SULFAQUINOXALIN-NATRIUM 41 TYLOSINPHOSPHAT 42 CEFACETRIL-NATRIUM 43 CEFALEXIN-MONOHYDRAT 44 CEFAPIRIN-BENZATHIN 46 CEFQUINOMSULFAT 47 CEFTIOFUR-NATRIUM 48 DIHYDROSTREPTOMYCINSULFAT (2:3) 49 ERYTHROMYCINTHIOCYANAT 51 OXACILLIN-NATRIUM 1 H2O 52 SULFAMETHOXYPYRIDAZIN 54 AMOXICILLIN-NATRIUM Betalaktam 55 BENZYLPENICILLIN-NATRIUM 56 CEFOPERAZON 2 H2O 57 CEFTIOFURHYDROCHLORID 58 CHLORTETRACYCLIN 59 DICLOXACILLIN-NATRIUM 60 DOXYCYCLINHYCLAT 62 KANAMYCINSULFAT 63 NAFCILLIN-NATRIUM 65 OXACILLIN-NATRIUM 66 PIRLIMYCINHYDROCHLORID 1 H2O 67 SULFACLOZIN-NATRIUM 69 SULFATHIAZOL-NATRIUM A2. Datenbankbeschreibungen
BIOSIS Previews
BA70, BA83, BA90, BA93 Inhalt: Biologie, BA70: 8.123.668 Dokumente BA83: 4.771.053 Dokumente BA90: 1.615.286 Dokumente BA93: 5.507.655 Dokumente Update: Wöchentlich Typ: Literaturdatenbank Sprache: Englisch Hersteller: BIOSIS BIOSIS Previews enthält Nachweise der internationalen Literatur aus den Bereichen der Biologie (Zoologie, Botanik, Mikrobiologie), Human- und Veterinärmedizin, Verhaltens- forschung, Biochemie, Biophysik und Umweltschutz. Quellen sind ca. 4.400 internationale Zeitschriften, Bücher, Konferenzbeiträge, technische Berichte, Nomenklaturen und Patente aus USA (bis Ende 1989). Suchbar sind bibliographische Angaben, Deskriptoren und Abstracts (ca. 50 %). Schlüssel: ET80 Inhalt: Biotechnologie Umfang: 1.605.593 Update: Wöchentlich Typ: Literaturdatenbank Englisch; Originaltitel suchbar Hersteller: Elsevier BIOTECHNOBASE ist eine Literaturdatenbank in englischer Sprache auf dem Gebiet der Biotechnologie. Besondere Schwerpunkte sind Entwicklung von Arzneimitteln, Gesundheits- pflege, mikrobielle Biotechnologie, Landwirtschaft, Nahrungsmittelproduktion und Umwelt- schutz. Die Datenbank enthält Angaben aus über 70 Ländern. Quellen sind ca. 280 inter- nationale Zeitschriften, Konferenzberichte und Monographien. Suchbar sind bibliographische Angaben, Deskriptoren und Abstracts (ca. 80 %). CAB Abstracts
Inhalt: Landwirtschaft, Veterinärmedizin, Humanmedizin Umfang 4.286.085 Update: Monatlich Typ: Literaturdatenbank Englisch; Originaltitel suchbar CAB Abstracts enthält Nachweise der internationalen Literatur aus dem Gesamtbereich der Agrarwissenschaften einschließlich Tiermedizin, Biotechnologie, Ernährungs- und Forst- wissenschaft, Lebensmittelkunde, Humanmedizin und alle verwandten Gebiete. Quellen sind ca. 14.000 internationale Zeitschriften, Bücher, Konferenzbeiträge, Patente, insbesondere aus Europa und aus den Entwicklungsländern. Suchbar sind bibliographische Angaben, Institutsadressen, Deskriptoren und Abstracts (85 %) Elsevier BIOBASE
Schlüssel: EB94 Inhalt: Biologie, Biowissenschaften Umfang: 2.093.627 Update: Wöchentlich Typ: Literaturdatenbank Sprache: Englisch Hersteller: Elsevier Elsevier BIOBASE entspricht dem gedruckten Current Awareness in Biological Sciences (CABS). Quellen sind ca. 1.700 internationale Zeitschriften. Suchbar sind bibliographische Angaben, Deskriptoren und Abstracts (ca. 70 %).Angewandte Mikrobiologie und Biotech- nologie, Krebsforschung, Zell- und Entwicklungsbiologie, Klinische Chemie, Umweltwissen- schaften, Endokrinologie und Metabolismus, Genetik und Molekularbiologie, Immunologie und Infektionskrankheiten, Neurowissenschaften, Botanik, Biochemie der Proteine, Toxi- Angewandte Mikrobiologie und Biotechnologie, Krebsforschung, Zell- und Entwicklungs- biologie, Klinische Chemie, Umweltwissenschaften, Endokrinologie und Metabolismus, Genetik und Molekularbiologie, Immunologie und Infektionskrankheiten, Neurowissen- schaften, Botanik, Biochemie der Proteine, Toxikologie. EM74, EM83, EM90 Medizin und Randgebiete EM74: 9.193.021 Dokumente EM83: 6.903.182 Dokumente EM90: 5.085.219 Dokumente Update: Wöchentlich Typ: Literaturdatenbank Englisch; Originaltitel suchbar Hersteller: Elsevier Excerpta Medica Database (EMBASE) enthält Nachweise der internationalen Literatur auf dem Gesamtgebiet der Humanmedizin einschließlich der biologischen Grundlagenwissen- schaften. Einen besonderen Schwerpunkt bilden Arzneimittel und Wirkstoffe (Pharmakologie, Wirkungen, Nebenwirkungen), Gesundheitsökonomie und Krankenhauswesen, Umwelt- medizin und Umweltschutz, forensische Wissenschaften und Drogenprobleme. Die Daten- bank enthält alle Dokumente der Excerpta Medica Referatezeitschriften sowie zusätzliche Literatur. Quellen sind ca. 4.100 internationale Zeitschriften. Suchbar sind bibliographische Angaben, Deskriptoren und Abstracts (ca. 80 %). Schlüssel: FS69 Inhalt: Lebensmittelwissenschaften Update: Wöchentlich Typ: Literaturdatenbank Englisch; Originaltitel suchbar International Food Information Service Food Science and Technology Abstracts (FSTA) enthalten Nachweise der internationalen
Literatur zu allen Bereichen der Lebensmittelwissenschaften einschließlich Hygiene,
Toxikologie, Warenkunde, rechtliche Aspekte und Grundlagenforschung. Quellen sind ca.
1.800 Zeitschriften, Bücher, Patente, Dissertationen, Gesetze und Verordnungen. Suchbar sind bibliographische Angaben, Institutsadressen, Herstellernamen, Patente und Abstracts Schlüssel: KL97 Naturwissenschaften, Medizin, Geisteswissenschaften, Mathematik, Informatik, Rechtswissenschaften Update: Mehrmals Typ: Literaturdatenbank Sprache: Englisch Kluwer Academic Publishers Die Kluwer-Verlagsdatenbank ist eine Literaturdatenbank, deren Dokumente mit den zu- gehörigen Volltexten verknüpft sind. Die Literaturdatenbank umfasst neben den biblio- graphischen Angaben Stichworte und häufig einen englischen Abstract. Die Volltexte werden in der Originalsprache als pdf-Dateien ausgegeben. Eine weitere Besonderheit stellt die Ver- knüpfung der Kluwer-Volltexte mit entsprechenden Publikationshinweisen aus anderen Literaturdatenbanken wie Medline oder Embase dar. Die Quellen sind über 600 Zeitschriften des Kluwer-Verlages.Das DIMDI bietet die Kluwer-Verlagsdatenbank in Kooperation mit der Deutschen Zentralbibliothek für Medizin (ZBMed) an. MEDLINE, PreMedline
ME00, ME66, ME83, ME90, ME95 Medizin und Randgebiete ME00: 1.305.783 Dokumente ME66: 11.857.101 Dokumente ME83: 7 753 824 Dokumente ME90: 5.415.442 Dokumente ME95: 3.453.103 Dokumente täglich (außer Nov. u. Dez.) Typ: Literaturdatenbank Englisch; Originaltitel suchbar US National Library of Medicine (NLM) MEDLINE enthält Nachweise der internationalen Literatur aus allen Bereichen der Bio- medizin, einschließlich der Zahn- und Veterinärmedizin, Psychologie und des öffentlichen Gesundheitswesens. Die Datenbank entspricht dem gedruckten Index Medicus und einigen anderen gedruckten Bibliographien. Quellen sind ca. 4.500 internationale Zeitschriften. Suchbar sind bibliographische Angaben, Deskriptoren (Englisch, Deutsch, Französisch) und Abstracts (76 %). Schlüssel: SM78 Inhalt: Sozialmedizin öffentliches Gesundheitswesen Wird nicht aktualisiert Typ: Literaturdatenbank Deutsch, Englisch; Originaltitel suchbar Landesinstitut für den öffentlichen Gesundheitsdienst des Landes Nord- rhein-Westfalen (lögd) SOMED (Sozialmedizin) enthält Nachweise der internationalen Literatur auf den Gebieten
Arbeitsmedizin, industrielle Toxikologie, öffentliches Gesundheitswesen, Gesundheits- erziehung, Suchtkrankheiten, Rehabilitation, Epidemiologie und Medizinalstatistik, Umwelt-
hygiene, Umweltmedizin und Umwelttoxikologie. Quellen sind ca. 700 internationale
Zeitschriften, Bücher, deutsche Dissertationen und graue Literatur. Suchbar sind biblio- graphische Angaben, Deskriptoren und Abstracts (ca. 70 %). Ca. 85 % der nachgewie-senen Literatur ist über den idis-Literaturschnell-dienst verfügbar. SP97, Preprint: SPPP Medizin; Naturwissenschaften; Mathematik; Informatik; Ingenieur- wissenschaften; Psychologie, Wirtschafts- und Rechtswissen- Update: Mehrmals Typ: Literaturdatenbank Hauptsächlich Englisch (ca. 15% der Dokumente sind mit deutschem Vokabular recherchierbar) Springer Verlag GmbH & Co. KG Die Springer-Verlagsdatenbank ist eine Literaturdatenbank, deren Dokumente mit den zu- gehörigen Volltexten verknüpft sind. Sie beinhaltet neben den bibliographischen Angaben Schlagworte und häufig englische und/oder originalsprachliche Abstracts. Die Volltexte werden in der Originalsprache als pdf-Dateien ausgegeben. Eine Besonderheit stellt die Verknüpfung der Springer-Volltexte mit entsprechenden Publika- tionshinweisen aus anderen Literaturdatenbanken wie Medline oder Embase dar. Quellen sind ca. 200 internationale Fachzeitschriften des Springer-Verlages. Das DIMDI bietet die Springer-Verlagsdatenbank in Kooperation mit der Deutschen Zentral- bibliothek für Medizin (ZBMed) an. Schlüssel: TV01 Medizin und Randgebiete Update: Mehrmals Typ: Literaturdatenbank Sprache: Englisch Hersteller: Thieme Die Thieme-Verlagsdatenbank ist eine Literaturdatenbank, deren Dokumente mit den zuge- hörigen Volltexten verknüpft sind. Die Datenbank enthält Dokumente aus derzeit ca. 80 me- dizinischen und wissenschaftlichen Zeitschriften des Thieme-Verlages seit 2002. Sie be- inhaltet die bibliographischen Angaben und englische Abstracts (ca. 80 % der Dokumente). Die Volltexte werden in der Originalsprache (englisch, deutsch, französisch) im pdf-Format ausgegeben. Eine weitere Besonderheit stellt die Verknüpfung der Volltexte mit ent- sprechenden Publikationshinweisen aus anderen Literaturdatenbanken wie Medline oder Das DIMDI bietet die Thieme-Verlagsdatenbank in Kooperation mit der Deutschen Zentral- bibliothek für Medizin (ZBMed) an. Inhalt: Toxikologie, 3 Mio. Dokumente Die Toxline Datenbank ist die bibliographische Datenbank für Toxikologie der National Library of Medicin (NLM). Die Datensätze enthalten bibliographische Informationen zu bio- chemischen, pharmakologischen, physiologischen und toxikologischen Auswirkungen von Medikamenten und anderen Chemikalien. Über ReDI Freiburg:
Current Contents - Agriculture, Biology & Environmental Sciences (OVID) (nur 1994-
Zitiertitel: CC - Agriculture, Biology & Environmental Sciences Berichtszeit: 1994 - 1999 Aktualisierung: Wöchentlich (Inhalte fast identisch mit Web of Science) Informationsanbieter: Institute for Scientific Information (ISI) Infotyp: Bibliographische Datenbank Inhaltsbeschreibung: Current Contents - Agriculture, Biology & Environmental Sciences speichert, Überwiegend mit kurzen Zusammenfassungen, Hinweise auf Veröffentlichungen in ca. 940 internationalen Fachzeitschriften aus den Bereichen Agrarwissenschaften, Bio-logie und Umweltwissenschaften. Zu den inhaltlichen Schwerpunkten der ausgewerteten Quellen gehören u.a.: Agronomie, angewandte Mikrobiologie, Biotechnologie, Bodenkunde, Botanik, Fischereiwissenschaften, Forstwissenschaften, Meeresbiologie, Lebensmittel-chemie und -technik, Nutztierforschung, Ökologie, Ornithologie, Ozeanologie, Veterinär-medizin und -pathologie, Zoologie. Der wöchentlich aktualisierte Informationsdienst, der auch in gedruckter Form und online verfügbar ist, kann auch in Kombination mit weiteren Teil-beständen der Current Contents-Reihe bezogen werden. Sachgebiete: Biologie; Land- und Forstwirtschaft; Umweltschutz, Landschaftsgestaltung und Science Citation Index / Web of Science
Berichtszeit: 1991 – 1996 (Science Citation Index CD-ROM, ab 1997 Web of Science Aktualisierung: Wöchentlich Informationsanbieter: Institute for Scientific Information (ISI) Bibliographische Datenbank Inhaltsbeschreibung: SCISEARCH enthält Nachweise der weltweit veröffentlichten Literatur aus allen Bereichen der reinen und angewandten Naturwissenschaften, Technik und Medizin. Die Datenbank entspricht dem "Science Citation Index". Quellen sind ca. 5.900 in- ternationale Zeitschriften. Suchbar sind bibliographische Angaben, Referenzen, Deskriptoren und Abstracts (ab 1991, ca. 65 %). Chemie; Geowissenschaften; Biologie; Medizin und Pharmazie; Technik allgemein Die komplette Datenbank Journals@Ovid mit den Volltexten mehrerer hundert Zeitschriften verschiedener Verlage (alphabetische Liste). Ein Einschränkung des Suchergebnisses auf die für die Uni Freiburg lizensierten Volltexte in Journals@Ovid ist mit dem Limit "Ovid Full Text Available" möglich. Bei den nicht lizensierten Zeitschriften sind nur die biblio- graphischen Angaben, im allgemeinen inklusive Abstracts und References, zugänglich. Zitiertitel: GEOBASE Berichtszeit: 1980 ff Aktualisierung: Vierteljährlich Informationsanbieter: SilverPlatter Information Inc. Infotyp: Bibliographische Datenbank Links: Kurzanleitung zu GEOBASE Inhaltsbeschreibung: GEOBASE dokumentiert mit Kurzzusammenfassungen weltweit er-scheinende Veröffentlichungen in allen Sprachen zu den Fachdisziplinen Physische Geo-graphie, Kulturgeographie, Geowissenschaften, Ökologie, Umweltwissenschaften, Ozeano-graphie und Entwicklungsländer / Dritte Welt. Der Datenbestand entspricht den Geographical Abstracts, Geological Abstracts, Ecological Abstracts, International Development Abstracts, Geomechanics Abstracts und der Oceanographic Literature Review. Ausgewertet werden mehr als 3000 Zeitschriften und über 2000 weitere Quellen wie Kon-ferenzbände, Forschungsberichte, Serien, aber auch Monographien und Kartenwerke. Die Datenbank enthält über 770.000 Dokumente mit jährlichem Zuwachs von etwa 50.000 Literaturnachweisen. Zu den inhaltlichen Schwerpunkten von GEOBASE gehören u.a. Geologie, Mineralogie, Umweltgeologie, Geomechanik, Geomorphologie, Bodenkunde, Hydrologie, Ozeanographie, Meteorologie, Klimatologie, GIS, Remote Sensing, Kartographie, Ökologie, Umwelt-verschmutzung, Land- und Forstwirtschaft, Industrie-, Bevölkerungs- und Stadtgeographie, Ländliche Entwicklung, Raumordnung, Landschafts- und Umweltplanung, Tourismus, Dritte Welt, Verstädterung, Weltgesundheit und -ernährung, Entwicklungsstudien, Internationale Beziehungen etc. Sachgebiete: Geowissenschaften; Land- und Forstwirtschaft; Umweltschutz, Landschafts- gestaltung und Raumplanung; Geographie und Länderkunde. Umwelt-CD
Zitiertitel: UMPLIS Berichtszeit: 1989 ff (ULIDAT), 1979 ff (UFORDAT) Aktualisierung: Regelmäßige Aktualisierung Informationsanbieter: Umweltbundesamt Berlin Infotyp: Bibliographische Datenbank Links: Portal zur deutschen Umweltinformation (GEIN) Inhaltsbeschreibung: Die Umwelt-CD ist eine Fachbibliographie des Umweltbundesamtes. Umfasst im Rahmen des Umweltplanungs- und Umweltinformationssystems (UMPLIS) die Umweltliteraturdatenbank ULIDAT (mehr als 180.000 Hinweise zu allen Sachgebieten des Umweltschutzes) und die Umweltforschungsdatenbank UFORDAT (mehr als 30.000 Hin-weise zur Umweltforschung im deutschsprachigen Raum). Sachgebiete sind Abfall, Boden, Umweltchemikalien (Schadstoffe), Gefahrgut, Umweltaspekte von Land- und Forstwirtschaft, Energie und Rohstoffe, Gentechnik, Luft, Klima, Lärm etc. Sachgebiete: Chemie; Geowissenschaften; Biologie; Umweltschutz, Landschaftsgestaltung und Raum- SwetScan
Berichtszeit: 1994 ff. Aktualisierung: Wöchentlich Inhaltsbeschreibung: Die Zeitschriftendaten umfassen die Inhaltsverzeichnisse von ca. 14.000 Zeitschriften. Der Inhalt ist international und multidisziplinär, d.h. aus allen Bereichen der Wissenschaft. Die Daten sind seit 1.1.1994 erfasst. Jeder Jahrgang hat eine eigene Datenbank, die zusammen ca. 11,1 Mio. Einträge umfassen (Dezember 1998). Über die Funktion "Standortsuche" können aus der Titelaufnahme des Heftes die besitzenden Biblio- theken ermittelt werden. Die Datenbank wird wöchentlich aktualisiert, wodurch der Bestand jeweils um ca. 30.000 Sachgebiete: Naturwissenschaften, Technik und Medizin interdisziplinär; Sozial- und Wirt- schaftswissenschaften interdiziplinär; Geisteswissenschaften interdisziplinär. Suchstrategien für die verschiedenen Datenbanken
Die linke Spalte gibt die fortlaufende Nummer des Suchschrittes (jeweils eine zusammen- hängende Anfrage an die Datenbank) an. Als Ergebnis wird in der rechten Spalte angezeigt, wie viele Artikel von allen in der Datenbank enthaltenen die Anforderung erfüllen. Die ge- fundenen Ergebnisse lassen sich mit den Booleschen Operatoren „und" („and") bzw. „oder" („or") verknüpfen. Als Ergänzung zur Suche mit kontrolliertem Vokabular (z.B MeSH-Thesau- rus) wird soweit sinnvoll eine Textwortsuche durchgeführt, da trotz fest vorgegebener Regeln bei der Verschlagwortung nicht durchgängig davon auszugehen ist, dass der zutreffendste MeSH-Begriff auch tatsächlich verwendet wurde [Greenhalgh 1997]. Z.T. wird eine Trun- kierung durchgeführt. Beispiele für Datenbankrecherchen
Ovid Technologies, Inc. Email Service: Medline main database gesucht am 18.3.03 Search for: 18 and 19 Citations: 1-224 Database: MEDLINE <1966 to March Week 1 2003>
Search Strategy: Food2 18-03-03: medline main 18-03-03 exp food industry / (47565) food chain / (614) exp Food / (247495) Eating / (24508) exp Animal Feed / (41490) Nutrition / (22766) Food Microbiology / (12423) drug residues / (1561) drug resistance, microbial / or exp drug resistance, bacterial / (64904) or / 1-8 (309032) or / 1-7 (308347) or / 8-9 (66427) 12 and 13 (2512) limit 15 to human (790) limit 16 to yr=1990-2003 (545) limit 17 to (Dutch or English or French or German or Italian or Spanish) (526) exp Antibiotics / (365067) from 20 keep 1-224 (224) -Æ nach Elimination doppelter Ovid Technologies, Inc. Email Service ------------------------------ Search for: from 21 [limit 18 to (Dutch or English or French or German or Italian or Spanish)] Database: CC / Agri,Bio,Environ Sci <1993 - 1999>
Search Strategy: 1. Spezifische Suche (stärker eingeschränkt mit food adj3 produc$ adj3 animal$) antibiotic$.mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (4349) anti biotic$.mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (2) 3 antimicrob$.mp. anti microb$.mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (67) resist$.mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (33279) food$.mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (40371) residu$.mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (19987) (meat$ or poultr$ or egg$ or cheese or honey or milk or fish$).mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (77656) (food$ adj3 produc$ adj3 animal$).mp. [mp=abstract, title, author keywords, keywords plus] (190) 8 or 10 (106766) 13 or 14 or 16 (425) limit 19 to (Dutch or English or French or german or Italian or Spanish) (364) limit 18 to (Dutch or English or French or german or Italian or Spanish) (54) from 21 keep 1-54 (54) Erweiterte Datenbankrecherche
Das Suchergebnis erwies sich nach Durchsicht der gefundenen Arbeiten als zu wenig aus- sagekräftig; deshalb wurde eine detailliertere Suchstrategie entwickelt (hier für die Daten- bank MEDLINE dargestellt). MEDLINE-Suche <1966 to April Week 3 2003>
exp food industry / exp Animal Feed / Food Microbiology / (food$ adj2 produc$ adj2 animal$).mp. 10 drug resistance, microbial / or exp drug resistance, bacterial / 12 exp antibiotics / 14 exp case-control studies / 15 exp Cohort studies / 16 Cross-sectional studies / 19 exp epidemiologic factors / 25 (causation$ or causal$).tw. 27 (etiol$ or aetiol$).tw. 28 (et or ep or ge or pc or ae or po or to or ci).fs. 30 (clinical trial or controlled clinical trial or meta analysis or multicenter study or 378172 randomized controlled trial).pt. 31 exp clinical trials / 32 Comparative Study / 34 exp Evaluation Studies / 36 Evidence-Based Medicine / 39 (human or humans or man).mp. 41 limit 40 to yr=1990-2003 42 limit 41 to (Dutch or English or French or german or Italian or Spanish) 46 European Union / 48 (euro$ or eu).tw. (austria or belgium or denmark or eng or england or federal republic of ger- many or finland or fraance or france or germany or germany east or germany 49 federal republic of or germany west or great britain or greece or ireland or itaiy 5115408 or italy or luxembourg or netherlands or norway or poland or portugal or scot- land or spain or sweden or switzerland or swtizerland or west germany).cp. 54 (comment or editorial or letter).pt. 64 from 62 keep 1-32 65 from 63 keep 1-94 Durchsuchte Datenbanken: Food, antibiotics, Doublettencheck
Datenbank
Zeitraum, Gesucht
Anzahl Zitate
Dublettencheck mit
Datenbanken
1966-January 11.2.03 283 (von 285: 2
(Ovid Online Server Word-Datei: Strategie medline main daily Medline Daily Update 7.2.03 11.2.03
(Ovid Online Server Word-Datei: Strategie medline main daily (nach Löschen von 3 Premedline
(Ovid Online Server via ReDI) Word-Datei: Strategie medline main daily 4-6: Neue Medline Strategie. Weitere Begriffe für Food, Bacteria und Bacterial infections weg-gelassen. 4 Medline
<(1966) Limit: 18.3.03 218
(Ovid Online Server (von 224: 6 doppelte andere Strategie: Word-Datei: medline Medline Daily Update 17.3.03 18.3.03 1
(Ovid Online Server andere Strategie: Word-Datei: medline 6 Premedline
18.3.03 (41), davon 1 völlig (Ovid Online Server irrelevant (Gabe von Word-Datei: Strategie premedline 18-03-03 Food):
40
Current Contents via 1993-1999 18.3.03 Spez.
Sens : 306
Agri,Bio,Environ Sci Strategie Word Datei: strategie CC doc 345
davon 52 spez
293 sens
(zu viel)
8 Medline
1966 to March 21.3.03 76, nach Abzug v. 2 nach Abgleich (Ovid Online Server mit 1-6 und 7 (spez) Medline Daily Update March 19,
(Procite File medline 21- erweiterte Strategie: Word-Datei: strategie medline erweitert 21- 03-03 (ohne Eingrenzung auf human, dafür Studien- design, Publication 9 Swetscan
10 Medline
1966 to March 21.3.03 10, nach Abzug v. 1 nach Abgleich (Ovid Online Server mit 1-6 und 7 (spez) und Medline Daily Update March 20,
(Procite File medline food6 risk rest 21-03-03) erweiterte Strategie: Word-Datei: strategie
medline food6 risk
main und daily 21-03- 11 Medline
1966 to March 25.3.03 (Ovid Online Server mit 1-6, 7 (spez), 8 und Medline Daily Update March 24,
(Procite File medline food4 bacter rest main und daily 25-03-03) erweiterte Strategie: Word-Datei: strategie
medline food4 bacter
main und daily 25-03- 12 Current Contents via 1993-1999
mit 1-6, 7 (spez), 8 und Agri,Bio,Environ Sci 10-11 und Löschen von Strategie Word Datei: eindeutig irrelevanten strategie CC 26-03- 180
(Procite File CC rest 23-
13 BIOSIS Previews via
<1990 to 2003 27.3.03 132 mit 1-6, 7 (spez), 8 und Strategie Word Datei: 10-12 und Löschen von strategie Biosis 27-03- eindeutig irrelevanten verbleiben
104
(Procite File Biosis rest
Web of Science
Strategie Word Datei: Week 12 mit Summe aus 1-8 und Web of Science 31-03- Science Citation
(106 aus WoS und 17 Strategie Word Datei: Web of Science 31-03- (Procite File SCI-WoS Summe aus 1-8 und 9- 14:
1044 Zitate
Procite File:
Medline CC Biosis SCI
alle bis 31-03-03 step14

15 Geobase
mit Summe aus 1-8 und
102
(Procite File Geobase
Summe aus 1-8 und 9-15:
1146 Zitate
Procite File: Medline CC Biosis SCI Geobase alle bis 01-04-03 step15
Davon:
Review im Titel: 124 Zitate
Comment im Titel: 41 Zitate
Selektion der 1146 Zitate in Procite mit
"(antibiotic* or anti-biotic*) and resist*" im Titel oder Abstract oder keyword Feld):
664 Zitate Procite File: "antibiotic and resist.pdt"
Davon:
Review im Titel: 82 Zitate
Comment im Titel: 31 Zitate
Restliche Zitate (1146-664) in Procite noch nach ((*cin or antimicrob*) and resist and (EU or europ* or
german*) gesucht (wegen Avoparcin, Vancomycin):
84 Zitate Procite File: "nicht relevant nach selektion anti resist step15.pdt"

664 + 84 Zitate = Procite Datei „rel 84 und 664.pdt": 748 Zitate
Eliminierte Zitate nach Step 15: Rest: 398 Zitate: Procite Datei: „eliminiert nach step15.pdt)
Darin Suche nach antimicrob* im Titel: 66 Zitate. Procite File: „antimicrob im titel von
eliminierten.pdt
)
Restliche mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht relevante Zitate: 332 Zitate, Procite File: eliminiert nach
step15 ohne antimicrob im titel.pdt
16 Journals@Ovid
1990 – 03. April 03 4.4.03 21 mit 748 Zitaten
10
(Procite File journals
ovid rest step16 04-04- Summe:
824 Zitate
Procite File
„rel 84 und 664 und 66
Eingrenzung der bisherigen Strategien mit Methodischem Filter: Studiendesign
17 Medline
<1966 to April 28.4.03 30 Reviews
(Ovid Online Server via Week 3 2003> (Procite Datei: med- 134 Zitate
line spez reviews 28- Word-Datei: medline strategie spez 28-04-03 93 Articles
(Procite Datei: me- (keine relevanten Zitate dline spez articles 28- in Premedline und Med- line Daily Update 11 Articles Consumer
Update Status 28.4.03) protection (Procite Datei: med-line consumer pro- tection 29-04-03) 18 Current
Contents
Agri,Bio,
29.4.03 76
Environ Sci
60 Zitate
Clinical
Medicine
1997 -1999
Social & Behav.
Sci
1997 -1999
BIOSIS Previews via
<1990 to 2003 29.4.03 149
Strategie Word Datei: strategie Biosis 29-04- 115 Zitate
(Procite Datei: biosis 29-04- Internetadressen, die im Rahmen der manuellen Suche (25.3.03) eingesehen wurden:

Europa http://dg3.eudra.org/F2/register/vreg.htm Pharmaceuticals in the EU http://dg3.eudra.org/F2/pharmacos/docs/brochure/pharmaeu.pdf Maximum Residue Limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin http://dg3.eudra.org/F2/mrl/index.htm (121 Seiten langes Paper der EU Kommission mit großem Literaturanhang) German Network for Antimicrobial Resistance Surveillance http://www.genars.de/index-d.html Artikel der Evidenzlevel IV und V
Aarestrup et al. 1998; Aarestrup 1998; Abrahim et al. 1998; Adesiyun et al. 1998; aid 2004; Allerberger et al 1997; Basilico et al. 2001; Bates et al. 1994; Bonora et al. 2001; Butaye et al. 2000; Campagnolo et al. 2002; Carramiñana et al. 1997(a); Carramiñana et al. 1997(b); Chauvin et al. 2002; Conedera et al. 1997; Cordano and Virgilio 1996; Cormican et al. 1997; Cruchaga et al. 2001; Curtis and Bowler 2001; Daly et al. 2000; Descheemaeker et al. 1999; Deutz et al. 1998; Donabedian et al. 2003; Endtz et al. 1991; Endtz et al. 1997; Evans and Wegener 2003; Gambarotto et al. 2001; Garau et al. 1999; Girardeau et al. 2003; Golding et al. 2001; Hakanen et al. 2003; Hatha and Lakshmanaperumalsamy 1995; Herbers et al. 1992; Heuer et al. 2002; Hollinger et al. 1999; Hoszowski and Wasyl 2001; Kelley et al. 1998; Khan and Malik 2001; Khan et al. 2002; Klein et al. 1998; Klein 2000; Kümmerer and Hen- ninger 2003; L'Abée-Lund and Sørum 2001; Lemcke and Bülte 2000; Mammina et al. 2002; Mårdh et al. 1978; Marre et al. 2002; Mehall et al. 2002; Millar et al. 2001; Mitema et al. 2001; Mølbak et al. 1999; Mølbak et al. 2002; Moore et al. 2001; Murphy et al. 2001; Nachamkin et al. 2002; Nair et al. 1995; do Nascimento et al. 2001; O'Brien et al. 1993; Österblad et al. 1999; Parsonnet and Kass 1987; Piddock et al. 2003; Piddock 2002; Piddock et al. 2000; Pohl et al. 1993; Ruiz et al. 1999; Sáenz et al. 2000; Schroeder et al. 2002; Schuman et al. 1989; Seyfarth et al. 1997; Shoemaker et al.1992; Sidhu et al. 2000; Sixl et al. 1989; Smith et al. 1999; Soltani et al. 1999; Soltani et al. 2000; Tassios et al. 1997; Tauch et al. 2000; Teshager et al. 2000; Torriani et al. 2001; van den Bogaard et al. 2002; van den Braak et al. 1998; Walsh et al. 2001; Werner et al. 1997; Werner et al. 2000; Winokur et al. 2000; Wu et al. 2002 Aarestrup and Wegener 1999; Aarestrup 1999; Aarestrup 2000; Acar et al. 2000; Ahl and Buntain 1997; Alderman and Hastings 1998; Altekruse et al. 1997; Altekruse et al. 1999; Ammon and Bräunig 2003; Anadón and Martínez-Larrañaga 1999; Anderson et al. 2001; Angulo et al. 2000; Anonym 1997; Bager et al. 2000; Barber 2001; Bartlett 2003; Barton 2000; Barza 2002; Bates 1997; Bellot and Bouvarel 2000; Berche 2000; Berends et al. 2001; Bergogne-Bérézin 1998; Brandt 1999; Brown 1996; Bywater 1999; Catry et al. 2003; Cohen 2000; Collignon 1999; D'Aoust 1994; Dasen ; Davis et al. 2002; Engberg et al. 2001; Espinasse 1993; Ferber 2003; Fields et al. 1999; Franklin et al. 2001; Franz et al. 1999; Goldmann 1999; Goldsmith and Schur 2002; Gorbach 2001; Grave et al. 1999; Greenlees 2003; Greko 1999; Gustafson 1993; Hässig 1999; Hamer et al. 2002; Hammes 1998; Heinzl 1997; Hattan and Kahl 2002; Helmuth 1999; Hilbert et al. 2001; Hildebrandt 2002; Honikel 2002; Honkanen-Buzalski and Suhren 1999; Johnston 2001; Kamphues 1998; Kietzmann 2001; Kim and Thayer 1996; King and Khabbaz 2003; Kist 2002; Klein 1999; Kleter and Kuiper 2002; Kommission der Europäischen Gemeinschaften 2001; Kondo and Johansen 2002; Kümmerer 2003; Kümmerer and Daschner 2003; Lack 2002; Lathers 2001; Lathers 2002(a); Lathers 2002(b); Laval 2000; Martel et al. 2001; Mayr 2001; McConnell 1996; McDermott et al. 2002; McDonald et al 1997; Mitchell and Yee 1995; Nap et al. 1992; Nolen 1999; Novick 1981; Pantosti et al. 1999; Pedersen et al. 1999; Perreten et al. 1997; Phillips 1999; Quirk 2001; Rabsch et al. 2001; Rerat 1991; Richard 1998; Riley and Wertz 2002; Robert Koch Institut (RKI) 2003; Roosen 1999; Salisbury et al. 2002; Salminen et al. 1998; Sax 2002; Schauzu 1999; Schmidt 2002; Schouten et al. 1997; Schulz and Kunz 2002; Schuster and Daschner 2002; Schwarz et al. 2001(a); Schwarz et al 2001(b); Sefton 2002; Shryock 1999; Singer 2003; Smith et al. 2003; Smith 1993; Sørum and Sunde 2001; Sørum and L'Abée-Lund 2002; Stein 2002; Stobberingh and van den Bogaard 2000; Stroh 2002; Sundin and Bender 1996; Swartz 2002; Taljański-Zygmunt et al. 1998; Tauxe 2002; Taylor 1997; Teale 2002; Teuber 2000; Teuber 2001; Teuber 2002; Teuber et al. 1999; Teuber 1999; Threfall et al. 2000(a); Threfall et al. 2000(b); Threfall 1992; Tollefson 1999;Tollefson et al. 1997; Tollefson et al. 1999; Tollefson and Miller 2000; Tollefson et al. 1998; UN Agencies (Anonym) 1998; van den Bogaard and Stobberingh 2000; van den Bogaard and Stobberingh 2001; van den Bogaard 1993; van den Bogaard et al. 1997; van den Bogaard and Stobberingh 1999; Vose et al. 2001; Wagner and Hahn 1999; Wallinga 2002; Wegener 1999; Wegener et al. 1999; Wegener et al. 1999; Werber and Bergmann 1998; Werner et al. 2000; Wheelock 2000; White 2002; White et al. 2002; Whiteley et al. 2002; WHO 2002; Witte 2000(a); Witte 2000(b); Witte et al. 1999(a); Witte et al. 1999(b); Witte et al. 2002; Witte et al. 2001; Woodford 1998 A6. Abkürzungsverzeichnis
AVO Avoparcin C. Campylobacter (Konfidenzintervall) European Federation of Animal Health Gelelektrophorese VRE Vancomycin-resistente VREF Vancomycin-resistente Enterococcus faecium relative risk (Relatives Risiko) Escherichia coli EF Enterococcus

Source: http://www.ernaehrungswende.de/pdf/MB4_Antibiotika_final.pdf

Excessive dosing and polypharmacy of antipsychotics caused by pro re nata in agitated patients with schizophrenia

Psychiatry and Clinical Neurosciences 2013; 67: 345–351 Excessive dosing and polypharmacy of antipsychotics causedby pro re nata in agitated patients with schizophrenia Junichi Fujita, MD,1,3* Atsushi Nishida, PhD,1,2 Mutsumi Sakata, BS,4 Toshie Noda, MD1 andHiroto Ito, PhD11Department of Social Psychiatry, National Institute of Mental Health, National Center of Neurology and Psychiatry,2Tokyo Institute of Psychiatry, Tokyo, 3Department of Child and Adolescent Psychiatry, Kanagawa Children's MedicalCenter, Kanagawa and 4Sasaguri Hospital, Fukuoka, Japan

Microsoft word - 2010_pfs_oreintation.doc

Primatology, Wildlife Ecology & Conservation Field School in Kenya Locations: Laikipia Plateau and Tana River Primate National Reserve, August 1-28, 2010; Rutgers University Study Abroad Program, National Museums of Kenya and Kenya Wildlife Service Rutgers University and National Museums of Kenya Primate and Wildlife Ecology Fieldschool 2010