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Les dermatoses bulleusesauto-immunes
Jean SIBILIA, Service de Rhumatologie,
Dan LIPSKER, Clinique Dermatologique, CHU de Strasbourg
Les dermatoses bulleuses auto-immunes sont un groupe d'affections caractérisées clinique-
ment par des lésions cutanées (et/ou muqueuses) bulleuses ou parfois vésiculo-pustuleuses et
immunologiquement par des autoanticorps qui vont se fixer sur les structures assurant la
cohésion de l'épiderme ou de la jonction dermo-épidermique. L'étude immunopathologique
de ces affections a d'ailleurs permis de mieux les définir en identifiant pour chaque forme
clinique une cible autoantigénique dermique ou épidermique préférentielle. C'est ce démem-
brement précis qui fait certainement l'originalité des dermatoses bulleuses auto-immunes.
On distingue deux grands groupes :
1 ◗ Les dermatoses bulleuses auto-immunes intra-épidermiques (groupe des pemphigus) qui
se caractérisent par une perte de cohésion des kératinocytes, résultant généralement de
l'altération des desmosomes par les autoanticorps.
2 ◗ Les dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques ou jonctionnelles qui se
caractérisent par la perte de l'adhésion dermo-épidermique résultant d'une altération d'un
composé de la jonction dermo-épidermique.
I/ COMMENT FAIRE
LE DIAGNOSTIC ET COMMENT
CARACTÉRISER LES DERMATOSES
BULLEUSES AUTO-IMMUNES ?
Le diagnostic repose essentiellement sur leurs caractéris-tiques cliniques, parfois spécifiques, et sur les analyseshistologiques et surtout immunopathologiques. Tous ceséléments sont résumés dans les tableaux 1 et 2. Lescaractéristiques des autoantigènes cutanés et lesméthodes du diagnostic biologique sont détaillées dans
Figure 1 / Bulles tendues sur peau érythémateuse
les articles suivants.
au cours d'une pemphigoïde.
Dans un deuxième temps apparaissent des bulles, souvent
de grande taille (0,5 à plusieurs centimètres) à contenu
LES DERMATOSES
clair. Ces lésions sont assez symétriques, prédominantdans les zones de flexion des membres et la face antéro-
BULLEUSES AUTO-IMMUNES
interne des cuisses et de l'abdomen. Ces bulles peuvent
s'associer à d'autres lésions (macules, papules), mais ellesguérissent généralement sans cicatrice dystrophique.
Dans 10 à 20 % des cas, il existe des lésions bulleuses
II.1. LA PEMPHIGOÏDE BULLEUSE
(érosives) de la muqueuse buccale.
Cette affection est la dermatose bulleuse auto-immune la
Dans la plupart des cas, la pemphigoïde bulleuse est
plus fréquente. Elle touche surtout des sujets âgés, en
isolée, mais elle est parfois associée à d'autres affections
moyenne de 70 ans, sans prédominance de sexe.
dysimmunitaires (polyarthrite rhumatoïde, lupus érythé-mateux, sclérose en plaques). Cependant, en dehors des
◗ Signes cliniques
affections neurologiques grabatisantes, on ne peut pas
Le premier signe de la maladie est souvent un prurit diffus
éliminer le caractère fortuit de cette association. De
associé à des lésions eczématiformes ou urticariennes.
même, il n'existe pas d'association démontrée avec des
affections néoplasiques, même si quelques formes excep-tionnelles peuvent être d'allure paranéoplasique. Lapossibilité d'une induction médicamenteuse (ex. : spiro-nolactone, furosémide…) d'une pemphigoïde doit enrevanche être systématiquement évoquée.
◗ TraitementLe traitement de la pemphigoïde repose sur la corticothé-rapie locale forte (classe I), appliquée sur tout le corps,jusqu'à obtention d'une rémission [1]. Une décroissance
Figure 2 / Stomatite érosive
progressive est ensuite débutée. Comparée au traitement
au cours d'un pemphigus.
antérieur (corticothérapie par voie générale), la cortico-thérapie locale a permis de faire baisser à 20 % le taux de
II.3. LA PEMPHIGOÏDE GRAVIDIQUE
mortalité à 1 an dans les pemphigoïdes. Une cortico-thérapie générale peut être nécessaire dans les formes
OU HERPES GESTATIONIS
étendues et sévères. Des doses d'attaque élevées sont
Il s'agit d'une forme clinique particulière de pemphigoïde
souvent nécessaires, suivies d'une dose d'entretien pour-
bulleuse qui survient pendant la grossesse ou lors du
suivie pendant au moins un an. Ce traitement est respon-
post-partum [4]. Elle est observée pour 1/3 000 à 1/50 000
sable de différentes complications, surtout chez le sujet
âgé. En cas de corticorésistance, les immunosuppresseurs
◗ Signes cliniques
(azathioprine) sont discutés. La Disulone® et les immuno-globulines intraveineuses n'ont pas démontré leur intérêt.
Cette affection débute généralement pendant le premiertrimestre par un prurit intense qui va se compliquerd'une éruption papuleuse ou érythémateuse sous forme
II.2. LA PEMPHIGOÏDE CICATRICIELLE
de cocarde. Ultérieurement apparaissent des lésions
Cette affection, qui touche aussi surtout le sujet âgé, se
vésiculo-bulleuses "en bouquet" surtout dans la région
caractérise par une atteinte élective des muqueuses asso-
péri-ombilicale, s'étendant de manière assez symétrique à
ciée de façon inconstante à des lésions bulleuses cutanées
l'ensemble des téguments en respectant habituellement
d'évolution cicatricielle [2, 3].
le visage et les muqueuses. L'évolution est souventfavorable sans cicatrice, mais cette affection récidive
◗ Signes cliniques
souvent (parfois de façon plus sévère) lors des grossesses
L'atteinte muqueuse touche surtout la bouche (80 à 90 %
des cas) avec souvent un aspect de gingivite érosive. Les
Le risque fœtal est a priori limité, sans risque d'avorte-
véritables bulles intrabuccales (palais, langue, gencives)
ment, ni de mortalité périnatale. Dans moins de 10 % des
sont rares. L'atteinte conjonctivale (50 à 60 % des cas)
cas, le nouveau-né peut présenter une éruption cutanée
débute par une conjonctivite érythémateuse et se compli-
liée au passage transplacentaire des autoanticorps mater-
que par une évolution synéchiante appelée symblépharon.
nels d'isotype IgG.
Le risque de cécité par opacité cornéenne est assez élevé
◗ Traitement
(5 à 15 % des cas). Les autres atteintes (pharyngo-laryngée,œsophagienne, génitale) sont plus rares, mais certaines
Les corticoïdes (prednisone ou prednisolone à 0,5 mg/kg)sont efficaces. Les poussées du post-partum nécessitent
d'entre elles, en particulier l'atteinte œsophagienne (5 %
parfois des doses plus élevées (1 mg/kg). Dans les formes
des cas) peuvent entraîner des lésions sténosantes cicatri-
minimes, une corticothérapie locale peut être suffisante.
L'atteinte cutanée est inconstante (25 % des cas). Elle se
II.4. L'ÉPIDERMOLYSE BULLEUSE ACQUISE
caractérise par des lésions bulleuses de quelques milli-mètres à quelques centimètres, peu nombreuses, se pré-
Cette dermatose bulleuse, qui débute habituellementvers 30 à 40 ans, est très rare [5]. Elle peut être associée
sentant généralement sous la forme d'érosions chroniques
aux entéropathies inflammatoires (MICI) et aux lympho-
d'évolution cicatricielle. Elles touchent la tête, le cou et le
proliférations B [6].
thorax et parfois le cuir chevelu, entraînant une alopéciecicatricielle.
◗ Signes cliniques
◗ Traitement
Elle se caractérise par l'apparition de bulles en peau saineprovoquées par des traumatismes minimes. Cela explique
La Disulone® (50 à 100 mg/j) est le traitement de première
la localisation préférentielle dans les zones de frottement.
intention. La corticothérapie n'est pas toujours efficace,
Parfois chez des sujets plus âgés, l'aspect initial peut être
même à dose élevée. En cas d'atteinte oculaire sévère,
celui d'une pemphigoïde bulleuse ou cicatricielle avec des
un traitement immunosuppresseur (cyclophosphamide)
bulles plus nombreuses en peau saine ou sur des plaques
doit être proposé précocement pour éviter les séquelles
érythémateuses. L'atteinte des muqueuses (buccale,
fonctionnelles oculaires. Un traitement local par dermo-
œsophagienne, trachéale, oculaire) est possible, mais rare
corticoïdes peut être utilisé pour les atteintes buccales et
(moins de 10 % des cas). En revanche, l'atteinte des
cutanées peu sévères.
phanères (dystrophie unguéale) est assez fréquente.
◗ Traitement
Un régime sans gluten est indiqué. Il est efficace sur les
La corticothérapie générale (prednisone ou prednisolone
lésions intestinales associées si elles sont présentes etsemble également entraîner une diminution des dépôts
1 à 2 mg/kg) est surtout efficace dans les formes inflam-
cutanés d'IgA. Il peut permettre de réduire la dose de
matoires du sujet âgé. En cas de corticorésistance ou de
Disulone®, voire de l'arrêter.
corticodépendance, la ciclosporine peut être utilisée avecsuccès. Le traitement des formes chroniques est parfoisassez difficile car l'évolution se fait par poussées avecl'apparition de cicatrices atrophiques et de synéchies.
III/ LES DERMATOSES
II.5. LA DERMATOSE À IgA LINÉAIRE
Il s'agit d'une dermatose bulleuse dont l'individualisation
par rapport aux autres dermatoses bulleuses sous-épider-miques a été controversée. Elle peut toucher les sujets
III.1. LE PEMPHIGUS PROFOND OU VULGAIRE
adultes d'âge moyen, mais aussi les enfants.
C'est une affection rare (1,5 à 5/106) qui touche surtout
◗ Signes cliniques
l'adulte de 40 ou 50 ans, sans prédominance de sexe [7, 8].
Les lésions cutanées sont très polymorphes associant des
◗ Signes cliniques
bulles de taille variable parfois en groupement herpéti-
Les premiers signes sont des érosions buccales doulou-
forme survenant sur une peau saine ou des lésions
reuses de la face interne des joues, des gencives, du palais.
érythémateuses. Il n'y a pas de topographie particulière
Parfois, il s'agit d'érosions conjonctivales ou génitales
et assez peu de prurit. L'évolution se fait sans cicatrice.
douloureuses. Une éruption cutanée typique, peu ou non
Des lésions muqueuses (buccale, génitale, oculaire) sont
prurigineuse, ne survient le plus souvent qu'après
décrites dans 20 à 30 % des cas.
plusieurs mois. Il s'agit de bulles flacides en peau saine
Elle peut être associée avec une maladie cœliaque (mais
souvent provoquées par une simple pression. Elles sont
moins fréquemment que la dermatite herpétiforme) ou
facilement rompues, laissant place à des érosions. Ellespeuvent toucher tout le tégument, en prédominant aux
à une hémopathie lymphoïde. Quelques formes induites
zones de pression, mais aussi les muqueuses œsopha-
par des médicaments (AINS, antibiotiques, notamment
gienne, rectale ou vaginale.
la vancomycine) ont été décrites.
Parfois, il s'agit d'une forme particulièrement hypertro-
◗ Traitement
phique appelée pemphigus végétant se caractérisant pardes lésions hypertrophiques des grands plis, parfois de la
Le traitement de première intention est la Disulone®
cavité buccale.
(100 mg/jour). Ce traitement doit être poursuivi jusqu'ànégativation de l'immunofluorescence directe, c'est-à-
◗ Traitement
dire en moyenne 2 ans. La corticothérapie générale est
La corticothérapie générale (prednisone ou prednisolone
réservée aux formes résistant aux sulfones.
1,5 à 2 mg/kg) est efficace. Dans les formes graves oucorticorésistantes, elle doit être associée à un immuno-
II.6. LA DERMATITE HERPÉTIFORME
suppresseur (azathioprine ou cyclophosphamide). Dans
Cette affection qui touche plutôt l'adulte jeune de sexe
certains cas, la ciclosporine, le méthotrexate, les immuno-globulines intraveineuses ou les échanges plasmatiques
masculin est assez rare.
peuvent être efficaces. Le traitement a considérablement
◗ Signes cliniques
amélioré le pronostic de ces dermatoses qui étaient consi-dérées comme particulièrement sévères.
Cette affection se manifeste par une éruption papulo-
La durée du traitement n'est pas codifiée, mais il doit être
vésiculeuse symétrique très prurigineuse touchant surtout
poursuivi très souvent pendant plusieurs années, exposant
les faces d'extension des membres (coudes, genoux et
aux risques d'une corticothérapie et/ou d'un traitement
fesses). Il n'y a pas véritablement de bulles, mais plutôt
des vésicules en groupement herpétiforme. L'atteintemuqueuse qui est souvent buccale se manifeste par une
III.2. LES PEMPHIGUS SUPERFICIELS
stomatite érosive.
Cette entité regroupe le pemphigus érythémateux, le
Cette affection a la particularité de s'associer à une
pemphigus foliacé et le pemphigus endémique qui sont
maladie cœliaque (dans 25 % des cas) le plus souvent
des affections touchant surtout l'adulte jeune [9, 10].
◗ Signes cliniques
◗ Traitement
• Le pemphigus érythémateux (ou séborrhéique) se
Le traitement de choix est la Disulone® (100 mg/jour). Ce
caractérise par des lésions érythémato-squameuses
traitement doit être poursuivi de façon prolongée car il
croûteuses des zones séborrhéiques (visage et tronc),
s'agit d'une maladie chronique.
habituellement sans lésion muqueuse. La topographie
de l'érosion (visage) peut parfois faire évoquer par
◗ Signes cliniques
erreur un lupus érythémateux cutané subaigu.
Les lésions initiales sont souvent des érosions
• Le pemphigus foliacé débute par de petites bulles
muqueuses, le plus souvent buccales, associées parfois à
flasques, mais évolue rapidement vers une érythroder-
une conjonctivite. Ultérieurement, le tableau peut être
mie respectant les muqueuses.
très polymorphe associant des érosions superficielles ennappe, des lésions bulleuses en cocarde ou parfois des
• Le pemphigus endémique (fogo selvagem) ressemble
bulles tendues comparables à la pemphigoïde. Ces lésions
au pemphigus foliacé, mais sévit de manière endé-
peuvent s'associer à une aggravation progressive des
mique dans certaines régions (Brésil, Tunisie).
lésions muqueuses dont l'évolution peut être nécrotique.
Ce polymorphisme doit faire évoquer l'hypothèse d'une
affection néoplasique qui est le plus souvent lymphoïde
Le traitement de première intention repose sur la
(lymphome, leucémie lymphoïde chronique…).
Disulone® et les dermocorticoïdes. En cas d'échec, lerecours à une corticothérapie par voie générale est le plus
◗ Traitement
Une corticothérapie générale est généralement nécessaireassociée aux immunosuppresseurs en cas de corticorésis-
III.3. LES PEMPHIGUS INDUITS
tance. La dermatose peut s'améliorer avec le traitementdu cancer, mais cela n'est pas obligatoire, justifiant
Il s'agit d'un groupe d'affections comparables au pemphi-
parfois un traitement spécifique prolongé.
gus vulgaire ou superficiel, mais caractérisées par leurinduction par des médicaments.
III.5. LA PUSTULOSE À IgA
◗ Les médicaments en cause
INTRA-ÉPIDERMIQUE (PEMPHIGUS À IgA)
Dans la plupart des cas (> 50 %), ces pemphigus sont
Il s'agit d'une forme particulière de dermatose bullo-
induits par la D-pénicillamine ou par des médicaments
pustuleuse intra-épidermique caractérisée par la présence
comportant un radical sulfhydryl (captopril, piroxicam,
d'autoanticorps (d'isotype IgA) dirigés contre des struc-
tiopronine). Plus rarement, d'autres médicaments sont
tures intra-épidermiques, d'où son rattachement au
incriminés (pénicilline, ampicilline, rifampicine, phéno-
groupe des pemphigus [14]. Cette affection a la particula-rité de s'associer à des gammapathies monoclonales à IgA
le plus souvent bénignes (30 % des cas). Cette association
◗ Les formes cliniques
rapproche cette entité de la pustulose sous-cornée deSneddon-Wilkinson. En réalité, on distingue une forme
• Les pemphigus induits par la D-pénicillamine et les
avec un clivage superficiel, une pustule sous-cornée,
autres médicaments thiolés sont dans la grande
correspondant probablement à la maladie de Sneddon-
majorité des cas comparables à des pemphigus érythé-
Wilkinson et une forme avec un clivage profond, supra-
mateux. Dans plus de la moitié des cas, ils régressent à
basal, correspondant à un vrai pemphigus à IgA.
l'arrêt du médicament.
• Les pemphigus induits par d'autres médicaments, en
◗ Signes cliniques
particulier les antibiotiques, semblent être un groupe
Les lésions élémentaires sont des lésions vésiculo-pustu-
plus hétérogène comparable dans plus de 80 % des cas
leuses touchant principalement le tronc, les extrémités et
à des pemphigus vulgaires. Leur régression à l'arrêt
rarement la muqueuse buccale. L'aspect caractéristique
du médicament est plus rare (15 % des cas) suggérant
est celui d'un regroupement arciforme des pustules,
qu'il s'agisse non pas de pemphigus induits, mais
souvent sur une base érythémateuse. Cet aspect peut
plutôt de pemphigus vulgaires latents jusque-là et
ressembler beaucoup à un pemphigus érythémateux, une
déclenchés par une prise médicamenteuse [11]. Dans
dermatose à IgA linéaire ou une dermatite herpétiforme.
ce cas, le pronostic est plus sévère.
◗ TraitementLe traitement de première intention est la Disulone® (100
III.4. LE PEMPHIGUS PARANÉOPLASIQUE
à 200 mg/j), efficace dans plus de la moitié des cas. En cas
C'est une affection rare caractérisée par son association
d'inefficacité, la PUVAthérapie ou les rétinoïdes peuvent
avec différentes affections néoplasiques solides et surtout
être efficaces. Ce n'est qu'en cas d'échec qu'une cortico-
lymphoprolifératives [12, 13].
thérapie est envisagée.
CONCLUSION
Les dermatoses bulleuses auto-immunes sont des affections rares mais originales, caractérisées par leur association
avec des autoanticorps spécifiques dirigés contre différentes structures antigéniques de l'épiderme et du derme.
La spécificité de ces anticorps et leurs méthodes de détection sont analysées dans les articles suivants.
lamina densa
lamina lucida
lamina densa
lamina densa
lamina densa
Dépôts assez fins
des hémidesmosomes
des kératinocytes
Dépôts denses sur
la partie profonde
Dépôts assez fins
des hémidesmosomes
des kératinocytes
Dépôts denses sur
les fibrilles d'ancrage,
Dépôts de topographie
variable souvent
en miroir de part
Dépôts dermiques
: polynucléaire éosinophile.
IF INDIRECTE
Ac anti-ZMB (IgG)
(toit épidermique)
Ac anti-ZMB (IgG/A)
(toit épidermique et
plancher dermique)
Ac anti-ZMB (IgG)
(toit épidermique)
Ac anti-ZMB (IgG)
(plancher dermique)
Ac anti-ZMB (IgA1)
(toit épidermique)
Pas d'Ac anti-ZMB
us dermatosis.
IF DIRECTE
Dépôts linéaires
le long de la ZMB
Dépôts linéaires
(IgG et IgA) le long
(surtout muqueux)
Dépôts linéaires
le long de la ZMB
Dépôts linéaires
(IgG, C3 parfois IgA)
le long de la ZMB
Dépôts linéaires (IgA)
Dépôts granuleux
d'IgA (et C3) du
sommet des papilles
: linear IgA bullo
infiltrat du derme
+ infiltrat du derme
+ infiltrat du derme
sans acantholyse
+ infiltrat du derme
+ infiltrat dense
du derme superficiel
Association possible
à la grabatisation
Cicatrices cutanées
synéchiantes avec
risque de cécité
des hémopathies
: immunomicroscopie électronique.
(% DES CAS)
Possible (< 10
: zone de la membrane basale de l'épiderme.
LÉSIONS
Papules et érythème
Vésiculo-bulles
périombilicales sur
fond inflammatoire
(0,5-5 cm), tendues,
sur peau saine ou
sur érythème, dans
les zones de flexion.
habituellement la face
Érosions (0,3 à 3 cm)
peu nombreuses de
la tête et du thorax,
Bulles mécaniques
parfois sur fond
Bulles de taille
papulo-vésiculeuse
des faces d'extension
: bullous pemphigoid antigen.
: polynucléaire neutrophile.
/ Caractéristiques cliniques et immunohistologiques des dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques (gr
Tableau 1
sur les desmosomes
Dépôts polymorphes
: substance intracellulaire de l'épiderme.
IC
IF INDIRECTE
Ac anti-SIC (IgG)
Ac anti-ZMB (IgG)
Ac anti-SIC (IgG)
(non spécifique)
(IgG, parfois IgA)
(non spécifique)
Ac anti-SIC (IgA)
dans 40 % des cas
: aspects comparables au pemphigus érythémateux
: aspects comparables au pemphigus vulgaire
IF DIRECTE
Dépôts en "résille"
des kératinocytes
Dépôts linéaires
le long de la ZMB
Dépôts en "résille"
des kératinocytes
de tout l'épiderme
Dépôts en "résille"
des kératinocytes
Dépôts en "résille"
d'IgA sur la membrane
des kératinocytes ;
il existe une forme
forme superficielle
: immunomicroscopie électronique.
intra-épidermiques
intra-épidermiques
sous-cornées) avec
Pustule épidermique
avec acantholyse
et infiltrat du derme
Érosions chroniques
Association avec
Lésions nécrotiques
lymphoïdes (LCC,
et cancers solides
Lésions parfois
cicatrice majeure
Régression à l'arrêt
Association avec
une IgA monoclonale
(% DES CAS)
Œsophage, rectum
: desmoplakine.
LÉSIONS
pression du tronc
Forme végétante
Lésions croûteuses
parfois érosives
et flacides) suivies
d'une érythrodermie
polymorphes avec
érosions superficielles
et bulles flacides
Parfois bulles de
type pemphigoïde
Lésions de type
des zones de pression
Pustulose sous-cornée
arciforme surtout
: desmogléine.
: desmocolline.
/ Caractéristiques cliniques et immunohistologiques des dermatoses bulleuses auto-immunes intra-épidermiques (gr
(fogo selvagem
Tableau 2
Pemphigus variable
Pemphigus à IgA
(pustulose à IgA
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Méthodes de détection des autoanticorpsassociés aux dermatoses bulleuses auto-immunes
René-Louis HUMBEL, Laboratoire de Biochimie et Immunopathologie,
Centre Hospitalier, Luxembourg
Françoise OKSMAN, Laboratoire d'Immunologie, CHU Rangueil, Toulouse
Nils-Olivier OLSSON, Laboratoire d'Immunologie, CHU de Dijon
Le diagnostic d'une dermatose bulleuse auto-immune (MBAI) repose d'abord sur la clinique et
sur l'analyse histologique des lésions cutanées ou muqueuses. Cependant l'anatomie patho-
logique est parfois difficile à interpréter, et l'étude immunologique va apporter des éléments
précieux. Trois types d'examens immunologiques peuvent être pratiqués : l'analyse des bio-
psies par immunofluorescence directe (IFD), la mise en évidence d'autoanticorps sériques par
immunofluorescence indirecte (IFI), et la caractérisation de ces autoanticorps par immuno-
empreintes ou ELISA.
dans les pemphigoïdes, d'un infiltrat inflammatoire où
prédominent éosinophiles et neutrophiles.
Les coupes sont ensuite analysées avec un conjuguépolyspécifique (anti-IgGAM), un anti-IgG, un anti-IgA,un anti-IgM et un anti-C3. Deux principaux aspects defluorescence sont observés : soit un marquage intercellu-laire, en nid d'abeille, de l'épithélium (Figure 3), qui estconstant dans les pemphigus, soit un marquage linéairede la membrane basale (Figure 4), qui est très fréquentdans la pemphigoïde bulleuse. Les dépôts d'immunoglo-bulines sont en général associés à du C3 (Figure 5). Lediagnostic de pemphigus ne peut être retenu devant desdépôts isolés de C3 : cet aspect peut se rencontrer dans de
nombreuses dermatoses inflammatoires non spécifiques
Figure 1 / Clivage intra-épidermique
Figure 2 / Bulles fonctionnelles
avec cellules acantholytiques
soulevant l'épiderme au cours
[1]. Dans la dermatite herpétiforme des dépôts granuleux
au cours d'un pemphigus
d'une pemphigoïde (HES, x25).
d'IgA au sommet des papilles dermiques peuvent être mis
(HES, x25).
en évidence. Dans le lupus vésiculo-bulleux (comme dans
Les biopsies de peau ou de muqueuse sont réalisées en
le lupus cutané ou le lupus érythémateux disséminé), des
zone lésionnelle péri-bulleuse et congelées dans l'azote
dépôts de complexes immuns (contenant des IgG, des IgM
liquide. Des coupes à congélation de 4 microns d'épais-
et du C3) le long de la membrane basale sont retrouvés
seur sont préparées. L'analyse histologique permet de
dans la majorité des cas. Si dans le lupus cutané et le
préciser la localisation intra-épidermique (Figure 1) ou
lupus érythémateux disséminé ces dépôts sont d'aspect
sous-épidermique (Figure 2) des bulles, et la présence,
granuleux, ils ont souvent un aspect linéaire dans le lupusvésiculo-bulleux.
Figure 3 / Anticorps anti-substance
Figure 4 / Anticorps anti-membrane
intercellulaire par immunofluores-
basale par immunofluorescence
cence directe sur peau humaine.
directe sur peau humaine.
Figure 5 / Dépôt continu de C3 sur
la membrane basale au cours d'une pemphigoïde
immunofluorescence directe.
Le traitement préalable de la biopsie par NaCl 1 M pendant
Les anticorps anti-substance intercellulaire d'épithélium
72 heures à +4 °C peut être utile pour analyser le mar-
malpighien (anti-SIEM ou anti-SIC : substance inter-
quage de la jonction dermo-épidermique. En effet, ce
cellulaire) donnent un marquage en nid d'abeille limité à
traitement dissocie la membrane basale entre la lamina
l'épithélium (Figure 7). Ils sont dirigés contre différentes
densa et la lamina lucida, et permet de préciser si les
protéines des desmosomes ou contre des intégrines et
anticorps se sont fixés sur le versant épidermique et/ou
sont surtout associés aux pemphigus, affections où on les
sur le versant dermique. Les pemphigoïdes bulleuses et
retrouve dans 90 % des cas (cf. articles précédents). Les
les pemphigoïdes cicatricielles se caractérisent par un
titres de ces anticorps sont en général corrélés à l'activité
marquage du versant épidermique, parfois associé à un
de la maladie [1].
marquage du versant dermique. Dans l'épidermolysebulleuse acquise (EBA), le marquage est limité au versantdermique. Ce diagnostic différentiel est important d'unepart parce que l'EBA est souvent associée à d'autrespathologies auto-immunes ou inflammatoires (lupusérythémateux disséminé, maladie de Crohn, polyarthriterhumatoïde), d'autre part par ce qu'elle est plus résistanteau traitement que la pemphigoïde bulleuse. Cependantl'utilisation de la peau clivée en IFD est délicate, et elle estle plus souvent réservée aux recherches d'anticorps par IFI.
Figure 7 / Anticorps anti-substance intercellulaire
par immunofluorescence indirecte sur œsophage
de singe (x200).
C'est la méthode de choix pour le dépistage des autoanti-corps sériques anti-peau. Différents substrats peuvent
Ces deux premiers groupes d'anticorps sont recherchés
être utilisés : langue de rat ou de bœuf, lèvre de lapin,
sur des sérums dilués au 1/10, en utilisant soit un conju-
œsophage de singe ou de rat, ou peau humaine qui
gué polyvalent soit en parallèle un anti-IgG (chaîne
comportent tous un épithélium malpighien. La vessie de
gamma) et un anti-IgA (chaîne alpha). Il est important de
rat est parfois utilisée en deuxième intention : elle consti-
pouvoir détecter correctement les IgA. En effet, si ces
tue un substrat plus spécifique des autoanticorps associés
anticorps sont en général des IgG, des IgA peuvent être
aux pemphigus paranéoplasiques [2, 3]. Ces anticorps
isolées ou prédominer : c'est le cas dans le pemphigus à
marquent la substance intercellulaire de l'épithélium de
IgA et dans la dermatose à dépôt linéaire d'IgA. Il faut
transition de la vessie.
aussi s'assurer de la réactivité des conjugués polyvalents
Le substrat utilisé le plus souvent en première intention
ou anti-IgG avec les différentes sous-classes des IgG. En
est l'œsophage de singe. Des lames de bonne qualité sont
effet, dans les formes actives de pemphigus vulgaire la
disponibles dans le commerce. Cette première approche
plupart des autoanticorps anti-substance intercellulaire
permet de distinguer trois groupes d'anticorps.
sont des IgG4, alors que chez les patients en rémission ou
Les anticorps anti-membrane basale d'épithélium malpi-
chez les apparentés sains ce sont surtout des IgG1 [4, 5,
ghien (ou anti-ZMB : zone de la membrane basale) donnent
6]. Il faut rappeler également que tous ces conjugués
un marquage linéaire de la basale (Figure 6). Ils recon-
utilisés sur des tissus de singe doivent être strictement
naissent en fait différents constituants de la jonction
spécifiques des immunoglobulines humaines. En effet, les
dermo-épidermique et sont surtout associés aux pemphi-
conjugués classiques reconnaissent également les immu-
goïdes bulleuses, maladies dans lesquelles ils sont retrouvés
noglobulines de singe (plus de 95 % d'homologie avec les
dans 60 à 80 % (cf. articles précédents).
immunoglobulines humaines) présentes dans les tissus etentraînent des marquages non spécifiques (bruits defond) importants. De tels conjugués "spécial singe",(adsorbés sur tissus de singe) sont disponibles dans lecommerce.
Dans l'herpes gestationis, l'IFI classique réalisée avecun conjugué anti-IgG est rarement positive (25 % descas environ). Aussi est-il recommandé de réaliser unetechnique en trois couches sur peau humaine. Aprèsincubation avec le sérum décomplémenté de la patiente,on incube la préparation (30 minutes à 37 °C) avec unsérum humain normal de groupe AB, source de complé-ment, puis avec un conjugué anti-C3. Ceci permet ladétection chez ces malades des anticorps anti-membranebasale fixant le complément (autrefois appelés herpes
Figure 6 / Anticorps anti-membrane basale
gestationis factor) avec une sensibilité supérieure à 90 %
par immunofluorescence indirecte sur œsophage
de singe (x200).
(Figure 8). Cette technique en trois couches a également
été proposée pour augmenter la sensibilité de détection
à la dermatite herpétiforme et à la maladie cœliaque. Ce
(sur vessie de rat) des anticorps associés aux pemphigus
sont le plus souvent des IgA, mais il importe de rechercher
également des IgG : elles sont moins fréquentes, maiselles peuvent être isolées en cas de déficit en IgA, associéà la maladie cœliaque dans environ 10 % des cas.
Enfin certains sérums produisent un marquage péri-cellulaire limité à la couche basale de l'épithélium del'œsophage. Les anticorps correspondants n'ont pas designification clinique particulière. Ils ne doivent pas êtreconfondus avec les anticorps anti-filagrine qui, unique-ment sur l'œsophage de rat, produisent un marquagestratifié des couches apicales de l'épithélium (stratumcorneum).
III/LES TECHNIQUES
Figure 8 / Herpes gestationis : anticorps anti-
membrane basale fixant le complément, révélés
par immunofluorescence indirecte avec un anti-C3.
Les techniques d'immunomicroscopie électronique
Comme en IFD, une analyse plus fine de la spécificité des
(IME), directe ou indirecte, permettent de préciser la
anticorps anti-membrane basale peut être réalisée en
localisation des structures antigéniques reconnues par les
utilisant comme substrat de la peau humaine traitée par
anticorps. Elles utilisent des conjugués marqués à l'or ou
une solution de NaCl 1M (cf. supra). De telles prépa-
à la peroxydase. Il s'agit de techniques très lourdes qui
rations sont également disponibles dans le commerce.
ne peuvent être utilisées en routine. De plus, elles ne
Cette technique d'analyse sur peau clivée est plus facile à
permettent pas d'identifier les cibles moléculaires des
réaliser en IFI qu'en IFD.
Des alloanticorps peuvent être la source de faux positifs
L'analyse de ces autoanticorps par western-blot en utili-
dans la recherche d'anticorps anti-substance intercellu-
sant des extraits de peau humaine, ou par immunodot en
laire. En effet, la plupart des tissus de singe utilisés en IFI,
utilisant des antigènes recombinants, permet d'identifier
en particulier les épithéliums malpighiens, expriment des
précisément leur spécificité. Ces techniques permettent
antigènes AB. Aussi les sérums de patients de groupe O
également d'analyser les isotypes des anticorps décelés.
qui contiennent des titres élevés d'anticorps anti-A et
On a ainsi montré que dans les formes actives de pem-
anti-B peuvent donner un marquage en nid d'abeille de
phigus vulgaires les anticorps anti-Dsg3 appartenaient
l'épithélium, comparable à celui donné par les anticorps
surtout aux IgG4, IgA et IgE, alors que dans les formes
du pemphigus [8]. Il est donc recommandé de contrôler
rémittentes les IgG1 et IgG4 prédominaient [4, 5, 9]. Ces
les sérums positifs après adsorption sur des globules
techniques ne sont pratiquées que dans des laboratoires
rouges AB. Un concentré d'antigènes solubles AB, dispo-
nible dans le commerce, peut également être utilisé pourdiluer le sérum.
Des antigènes recombinants peuvent être également
utilisés dans des techniques ELISA en microplaque : des
Un troisième groupe d'anticorps peut être mis en évidence
trousses de détection des anticorps anti-Dsg1, anti-Dsg3
sur le même substrat : les anti-endomysium qui donnent
et anti-BPAG2 sont aujourd'hui disponibles dans le com-
une fluorescence en nid d'abeille au niveau des couches
musculaires lisses qui bordent l'œsophage (Figure 9). Cesanticorps sont des marqueurs sensibles et spécifiques de
Pour les anticorps anti-Dsg1 et anti-Dsg3 ces trousses
l'intolérance au gluten : ils sont presque toujours associés
utilisent des molécules entières dont la configurationnative est maintenue grâce à des ions calcium. En effet,plusieurs épitopes différents ont été identifiés sur lesdesmogléines rendant nécessaire l'utilisation des protéinescomplètes. La recherche spécifique des anticorps anti-Dsg1et anti-Dsg3 est utile pour le diagnostic différentiel dupemphigus foliacé et du pemphigus vulgaire (Figure 10).
D'autre part, la présence d'anticorps anti-Dsg3 est surtoutassociée à des atteintes des muqueuses. Dans le pemphigusfoliacé et le pemphigus vulgaire, respectivement, descorrélations ont été rapportées entre les titres des IgGanti-Dsg1 et anti-Dsg3 et l'activité de la maladie [10].
La majorité des épitopes de la BPAG2 (ou BP180) sesituent dans le domaine juxta-membranaire NC16A. C'estce fragment recombinant qui est utilisé dans ces nouvelles
Figure 9 / Anticorps anti-endomysium
trousses ELISA. La plupart des sérums des malades
par immunofluorescence indirecte sur œsophage
de singe (x200).
atteints de pemphigoïde bulleuse réagissent avec la BPAG2
Figure 10 / Incidence dans le pemphigus foliacé et le
Figure 11 / Incidence des anticorps anti-BPAG2 (BP180)
pemphigus vulgaire des anticorps anti-Dsg1 et anti-Dsg3
recherchés par ELISA (MBL, Nagoya, Japon).
recherchés par ELISA (MBL, Nagoya, Japon).
(Figure 11) et souvent avec la BPAG1 (ou BP230). Certains
détectés par IFI sur ces cellules avec une sensibilité qui
sérums ne reconnaissent cependant que la BPAG1.
serait supérieure à l'IFI sur peau clivée, au western-blot et
Dans les pemphigoïdes bulleuses, l'activité de la maladie
à l'immunodot [12].
semble corrélée avec le titre des anti-BPAG2 en ELISA,
En ce qui concerne la dermatite herpétiforme, l'identifica-
alors qu'elle ne l'est généralement pas avec le titre des
tion récente de la transglutaminase tissulaire (tTG) comme
anticorps anti-membrane basale en IFI [11].
l'une des cibles majeures des anti-endomysium a permis le
Une autre technique, très élégante, de caractérisation des
développement de nombreuses trousses de détection des
anticorps anti-BPAG2 a été publiée récemment. Elle
IgG ou IgA anti-tTG par ELISA ou par immunodot. Ces
utilise des cellules eucaryotes (Sf21) transfectées avec le
techniques viennent compléter, voire remplacer, les
gène entier de la protéine. Les anticorps sériques sont
classiques recherches des anticorps anti-endomysium.
CONCLUSION
L'étude des autoanticorps est d'un grand apport pour le diagnostic des maladies bulleuses auto-immunes. Si l'IFI
est facile à réaliser, sa sensibilité et sa spécificité sont imparfaites. En effet, dans 30 % des cas l'IFI est négative
alors que l'IFD est positive. En revanche, l'IFI peut être positive en dehors des maladies auto-immunes : c'est le
cas des brûlures où des anticorps anti-substance intercellulaire peuvent être rencontrés et des toxidermies qui
peuvent s'accompagner d'anticorps anti-membrane basale. Le diagnostic des maladies bulleuses auto-immunes
repose donc essentiellement sur l'analyse des biopsies par IFD et la caractérisation des anticorps par immuno-
transfert, immunodot ou ELISA.
[1] MASCARO Jr JM, FAIRLEY JA, GIUDICE GJ, DIAZ LA.
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Étude du GEAI : Anticorps anti-fuseau mitotique
René-Louis HUMBEL et Patrick SCHMIT, Laboratoire d'Immunopathologie, Centre Hospitalier,
Luxembourg
Pour le GEAI : Chantal ANDRÉ (Créteil), Alain CHEVAILLER (Angers), Pascale CHRÉTIEN (Créteil), Andrée ESCANDE (Montpellier), Joëlle GOETZ (Strasbourg), René-Louis HUMBEL (Luxembourg), Catherine JOHANET (Paris), Bruno LARIDA (Marnes-la-Coquette), Jean-Claude MONIER (Lyon), Françoise OKSMAN (Toulouse), Nils-Olivier OLSSON (Dijon), Marielle SAN MARCO (Marseille), Jean SIBILIA (Strasbourg), Marie-France TAILLEFERT (Bondues), Laurent TESTE (Marnes-la-Coquette)
Les anticorps anti-fuseau mitotique (anti-MSA pour
Achleitner en 1994 font également la distinction entre ces
Mitotic Spindle Apparatus antibodies) ont été décrits pour
deux types et montrent que le type 1 est le plus fréquem-
la première fois par McCarty en 1981, peu après l'intro-
ment observé [4]. La caractérisation définitive des deux
duction des cultures de cellules HEp-2 comme substrat
types d'anti-fuseau est réalisée en 1996 par Andrade et
pour la recherche des anticorps antinucléaires par immu-
col. qui identifient les antigènes cibles correspondants
nofluorescence [1]. Leur fréquence a été évaluée par la
suite entre 0,18 et 0,45 % des anticorps antinucléaires.
La première cible antigénique, appelée NUMA-1 (Nuclear
Entre 1982 et 1984, McCarty et col. ont étudié les asso-
Mitotic Apparatus 1) est une protéine nucléaire de 235 kD
ciations cliniques avec ces anticorps [2]. Elles se caracté-
présente dans le noyau de toutes les cellules en interphase
risaient par une très grande hétérogénéité et aucune
ainsi que dans le pôle du fuseau mitotique. Elle corres-
affection particulière n'a pu être rattachée aux anticorps
pond à la centrophiline, une protéine qui exerce un rôle
anti-fuseau mitotique. En 1985, Webb et col. observent
essentiel dans la constitution du pôle du fuseau mito-
déjà deux types d'anticorps anti-fuseau [3]. Le premier
tique. Le second antigène, NUMA-2, est une protéine de
type comprend des anticorps qui marquent le pôle du
116 kD qui est exclusivement associée avec le fuseau
fuseau ainsi que les noyaux de toutes les cellules en inter-
mitotique. Elle correspond à la protéine HsEg5, de la
phase. Le second type est caractérisé par un marquage
famille des kinésines, qui joue un rôle indispensable dans
exclusif du fuseau, pôles et fibres, alors que les noyaux des
le fonctionnement des microtubules du fuseau mitotique
cellules interphasiques sont négatifs. Auer-Grumbach et
Figure 1 / Analyse des anticorps anti-NUMA-1 par western-blot avec un extrait soluble de thymus de lapin.
Lignes 1 à 11 : sérums anti-NUMA-1. Ligne 12 : témoin négatif.
Figure 2 / Analyse des anticorps anti-NUMA-2 par western-blot avec la protéine
recombinante HsEg5 (fragment MF4).
Les sérums anti-NUMA-2 (1, 2, 6, 7, 11, 16, 18) montrent une réactivité avec le fragment MF4
de 40 kD de la protéine recombinante HsEg5.
Le tableau 1 résume les aspects de fluorescence observés sur cellules HEp-2 ainsi que les caractéristiques en immuno-diffusion en gel et western-blot pour les deux types d'anticorps anti-fuseau NUMA-1 et NUMA-2.
Tableau 1 / Caractéristiques des anticorps anti-NUMA-1 et anti-NUMA-2
Fluorescence finement granulaire
Marquage du centrosome
Marquage du centrosome et
et des fibres émanant du pôle
des fibres émanant du pôle
Marquage intense des pôles
Marquage intense des pôles et
des fibres du fuseau
Anaphase précoce
Marquage intense des pôles
Marquage intense des pôles et
du fuseau et de l'interzone
des fibres du fuseau
Le marquage se déplace
Marquage des bords du pont
à la périphérie de la chromatine
Marquage granulaire du noyau
Marquage des bords du pont
des cellules filles
intercellulairePas de marquage des noyaux
Immunodiffusion
Avec extrait de thymus de lapin
1 ligne de précipitation
Western-blot
Avec extrait de cellules HeLa
ou de thymus de lapin
Avec protéine recombinante
HsEg5 (fragment MF4)
ÉTUDE DU GEAI
Une étude multicentrique a été réalisée par le GEAI afin d'évaluer la fréquence des différents types d'anticorps anti-fuseau
mitotique et de rechercher les associations cliniques.
MATÉRIELS ET MÉTHODES
aussi bien avec l'extrait de cellules HeLa que l'extrait
Cent douze échantillons de sérum contenant des anti-
soluble de thymus de lapin. Sur les 29 sérums anti-
corps anti-fuseau mitotique et provenant des différents
NUMA-2, seulement 20 montraient une réactivité avec
laboratoires du GEAI ont été réexaminés au Laboratoire
le fragment MF4 de la protéine HsEg5 en western-blot
d'Immunopathologie du Centre Hospitalier de Luxembourg.
(Figure 2). Il pourrait donc exister un troisième type
Les méthodes suivantes ont été utilisées : immunofluo-
d'anticorps anti-NUMA (NUMA-3 ?). On ne peut cependant
rescence indirecte sur cellules HEp-2 (Alpha-Dia, Wavre,
éliminer l'éventualité d'une dénaturation du fragment
Belgique) ; western-blot avec un extrait de cellules HeLa
MF4 sur le blot, empêchant sa reconnaissance par certains
ou un extrait soluble de thymus de lapin (Pel-Freeze) ;
western-blot avec le fragment MF4 (40 kD) de la protéinerecombinante HsEg5 aimablement mis à notre dispo-
La double immunodiffusion en gel révélait la présence
sition par le Professeur Marvin Fritzler de Calgary
d'une nette ligne de précipitation entre les sérums anti-
NUMA-1 et l'extrait soluble de thymus de lapin, alorsqu'aucune réaction n'était observée avec les sérums anti-
RÉSULTATS ET DISCUSSION
NUMA-2. Aucune réaction d'identité n'était observée avecdes sérums de référence anti-RNP, -Sm, -SSa, -SSB, -Scl-70,
En immunofluorescence, sur les 112 échantillons testés,
-PCNA, -PM/Scl, -Jo-1, -Mi-2, -Ku et -Ki.
5 marquaient uniquement le centrosome ou le centriole,et 7 donnaient une fluorescence du fuseau correspondant
Les observations cliniques n'ont pu être obtenues que
à des anticorps anti-tubuline. 90 donnaient l'aspect de
pour un petit nombre de nos patients. Le tableau 2
NUMA, dont 61 de type NUMA-1 et 29 de type NUMA-2.
montre une très grande hétérogénéité des pathologies
En western-blot, les anti-NUMA-1 montraient une bande
associées aux anticorps anti-NUMA, ce qui confirme les
intense à 235 kD (Figure 1). Cette bande était observée
données de la littérature [7].
Tableau 2 / Pathologies associées aux anticorps anti-NUMA
Maladie de Sjögren
Polyarthrite rhumatoïde
Polyarthrite rhumatoïde
Lupus érythémateux
Fibrose pulmonaire
Connectivite inclassée
Maladie d'Alzheimer
Maladie de Basedow
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15 membres du GEAI
Association GEAICHU Hôpital Larrey
• 7th INTERNATIONAL LUPUS
Laboratoire d'Immunologie et d'Immunopathologie
49033 ANGERS Cedex 01
May 9-13, New York, États-Unis
Président du GEAI
20, rue de l'Oratoire - 69300 CALUIRE
CH Luxembourg
Tél. et fax : 04 78 29 66 86 (personnel)
• 15es JOURNÉES TOULOUSAINES
Laboratoire Biochimie et Immunopathologie
ou 04 78 86 66 81 (hôpital)
DE BIOLOGIE MÉDICALE
4, rue Barblé - L-1210 LUXEMBOURG
Fax : 04 78 87 26 17 (école vétérinaire)
May 14-15,
E.mail : [email protected]
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E.mail : [email protected]
• ANALYTICA 2004
Vice-Présidente du GEAI
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Service d'Immunologie Biologique
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51, av. du Mal de Lattre de Tassigny - 94010 CRÉTEIL
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Tél. : 01 49 81 28 86 ou 01 49 81 22 98 (sec)
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• 17th ASSOCIATION OF MEDICAL
E.mail : [email protected]
Alain CHEVAILLER
Trésorier du GEAI
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CHU Hôpital Larrey
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Laboratoire d'Immunologie et d'Immunopathologie
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September 1-4
ou 03 80 29 30 31 (standard)
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Fax : 03 80 29 37 87E.mail : [email protected]
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Service Hématologie et Immunologie
September 9-10
49, avenue de Verdun - 94000 CRÉTEIL Cedex
Marielle SAN MARCO
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147, boulevard Baille - 13385 MARSEILLE Cedex 05Tél. : 04 91 38 39 70 ou 04 91 38 39 08 ou 39 07 (sec)
• XXXIIIe COLLOQUE NATIONAL
DES BIOLOGISTES DES HÔPITAUX
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September 27-October 1
CHU Saint Éloi
Pau, France
Laboratoire d'ImmunologieAvenue Bertin Sens - 34295 MONTPELLIER CedexTél. : 04 67 33 71 35 - Fax : 04 67 33 71 29E.mail : [email protected]
Jean SIBILIA
CHU Hautepierre
November 3-6
Service Rhumatologie
Paris, France
CHU Hautepierre
Avenue Molière - 67098 STRASBOURG Cedex
E.mail : [email protected]
• 4th INTERNATIONAL CONGRESS
E.mail : [email protected]
ON AUTOIMMUNITY
November 3-7
Budapest, Hungary
CHU Saint Antoine
Laboratoire BIOCENTRE
Laboratoire Central d'Immunologie
184, faubourg St-Antoine - 75571 PARIS Cedex 12
• 11th INTERNATIONAL CONGRESS
ON APS ANTIBODIES
E.mail : [email protected]
E.mail : [email protected]
November 14-18Sydney, Australia
Bruno LARIDA
Secrétaire adjoint du GEAI
Secrétaire du GEAIBIO-RAD
3, bd R. Poincaré - 92430 MARNES LA COQUETTE
3, bd R. Poincaré - 92430 MARNES LA COQUETTE
November 24-27
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BIO-RAD, 3 bd R. Poincaré 92430 Marnes-la-CoquetteDirecteur de publication : Laurent TESTESecrétariat du GEAI : tél : 01 47 95 62 56 - fax : 01 47 95 62 20Email : @bio-rad.comAssociation GEAI - CHU Hôpital Larrey - Laboratoire d'Immunologie et d'Immunopathologie - 49033 Angers Cedex 01Site Internet : http://geai-lesautoanticorps.ifrance.com/geai-lesautoanticorpsConception et réalisation GRAPHIC WAY : 01 58 04 90 90
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GUÍA METODOLÓGICA PARA LA ELABORACIÓN DE TRABAJO DIRIGIDO Lic. Lexin Arandia Saravia Lic. Grover Illanes Dr. Jose Luis Gutierrez S. GUÍA METODOLÓGICA PARA LA ELABORACIÓN DE TRABAJO DIRIGIDO 2. BASE CONCEPTUAL DEL TRABAJO DIRIGIDO 3. ESTRUCTURA DEL TRABAJO DIRIGIDO 4. PREPARACIÓN, PRESENTACIÓN Y APROBACIÓN DEL TRABAJO
& the Authority of Christ by Russell D. Moore Counseling and the Authority of Christ: A New Vision for Biblical Counseling at The Southern Baptist Theological Seminary "And they were astonished at His teaching, for He taught them as one having authority, and not as the scribes." [Mark 1:22 ESV] The story of The Southern Baptist Theological Seminary is seen most clearly not in
