Health Articles

 

A-klinikkens forskningsserie rapport nr

Abstinensbehandling av blandingsmisbruk
(opiater, benzodiazepiner og andre rusmidler)
med buprenorfin og valproat
En studie gjennomført ved Avgiftingsposten, Avdeling for rus- og avhengighetsbehandling (ARA), Sørlandet Sykehus Helse Foretak, Kristiansand Øistein Kristensen, Terje Lølandsmo og Åse Isaksen Forskningsserie fra A-klinikken Kontaktinformasjon: Sørlandet Sykehus HF Avdeling for Rus- og Avhengighetsbehandling, Kristiansand Serviceboks 416 4604 Kristiansand Kontaktperson: Øistein Kristensen Tlf. 38148000 Hjemmeside: Trykket ved: Edgar Høgfeldt Trykkeri, Kristiansand, 2004 ISBN 82-91191-13-1 Dette prosjektet tok sikte på å bedre abstinensbehandlingen for blandingsmisbrukere, en økende gruppe pasienter som få hadde interessert seg for. Undersøkelsen hadde ikke vært mulig uten helhjertet innsats fra de ansatte ved Avgiftningsposten, Avdeling for rus- og avhengighetsbehandling, Sørlandets Sykehus. Det ble tidlig etablert et samarbeid med overlege Trond Aamo, Avdeling for legemidler i Trondheim, for analyser av buprenorfin og valproat i serum. Økonomisk har det vært et spleiselag mellom Sørlandets Kompetansefond, Schering Plough v/Ellen Reve og Tone Ødegård og Desitin Pharma v/Aage Myhre. Spesielt går tankene til Aage Myhre, som til tross for alvorlig sykdom, var entusiast for prosjektet helt til døden innhentet ham. Kristiansand, 1. april 2004 Sammendrag
Den økende tendens til blandingsmisbruk blant opiatavhengige leder til undersøkelse av nye farmakologiske strategier for å redusere livstruende komplikasjoner og minimalisere abstinensplager ved avgiftning. Hensikten med avgiftning er at pasientene kan komme seg videre til annen behandling, enten det dreier seg om medikamentfri psykososial behandling eller medikamentstøttet vedlikeholdsbehandling. I denne pilotstudien ble kombinasjonen buprenorfin (BPN) i 6 dager og valproat (VPA) til dag 10 (n=12) sammenlignet med en historisk kontrollgruppe hvor klonidin (CLN) og karbamazepin(CBZ) var gitt i ti dager (n =50). Studien var åpen og alle pasienter var innlagt. Pasientene var gjennomsnittlig avhengige av mer enn 4 forskjellige rusmidler (opiater, benzodiazepiner, amfetamin, cannabis og alkohol) I BPN/VPA gruppen fullførte 8 av 12 pasienter behandlingen (67 %) mot 25 av 50 pasienter (50 %) i CLN/CBZ gruppen. Forskjellen var ikke signifikant (p=0,15). I begge gruppene fant man en reduksjon i abstinenssymptomene, men bare i BPN/VPA gruppen fra dag 1. Forskjellen mellom gruppene i BPN/VPAs favør var signifikant for dag 2 (p<0,001), dag 3 (p<0,05), dag 4 (p<0,001) og dag 5 (p<0,01). For BPN/VPA var det en signifikant bedring i psykisk helse, både globalt vurdert (p<0,05) og for angst (p<0,05), depresjon (p<0,05), tvang (p<0,05) og somatisering (p<0,01). BPN/VPA påvirket ikke blodtrykket, puls eller leverfunksjonen. Bivirkningene var beskjedne. Ingen førte til seponering av medikament eller avbrytning i behandling. Serumkonsentrasjonsmålinger viste at det ikke er farmakologisk interaksjon mellom BPN og VPA. Dette er en stor fordel. Både pasienter og personalet var meget godt fornøyd med medikamentkombinasjonen. Totalt synes kombinasjonsbehandling med buprenorfin og valproat å være en lovende og effektiv metode for behandling av blandingsabstinens og bedre enn tradisjonell behandling med klonidin og karbamazepin. English summary

Treating poly-drug withdrawal with buprenorphine and valproate.
A pilot study.
Øistein Kristensen, Terje Lølandsmo og Åse Isaksen

The growing tendency among opioid addicts to misuse multiple other drugs
leads to investigation of new pharmacostrategies to prevent patients from life
threatening implications and minimize withdrawal symptoms.
The short-time efficacy of a 6 days buprenorphine/10 days valproate
(BPN/VPA) regime (n=12) was compared to a historical control consisting of a
10 days clonidin/carbamazepine (CLN/CBZ) regime (n=50) in a non-
randomized, open-label in-patient detoxification study. Sixty two men and
women dependent on more than four different drugs (opioids, benzodiazepines
and cannabis, CNS stimulants or alcohol) admitted to a detoxification unit were
included in the protocol.
In the BPN/VPA group 8 out of 12 patients (67%) completed treatment
compared with 25 of 50 patients (50%) in the CLN/CBZ group. However, the
difference was not significant (p=0,15). A reduction in withdrawal symptoms
was found in both groups, but only the BPN/VPA group achieved a reduction in
withdrawal symptoms from the first day. The difference between the two
groups was significantly in favour for the BPN/VPA group for day 2 (p< 0,001,
day 3 (p< 0,05), day 4 (p< 0,001) and day 5 (p< 0,01).
The BPN/VPA group obtained a significant improvement in psychological
distress, both globally assessed (p< 0,05) and for the rating of anxiety (p< 0,05),
depression (p< 0,05), obsession/compulsion (p< 0,05) somatisation (p< 0,01).
BPN/VPA did not influence blood pressure, pulse or liver functions. The side
effects were modest. None of them led to discontinuation or drop out from
treatment.
Measurements of plasma levels of buprenorphine and valproate showed that
there was no pharmacological interaction between them. This is an advantage.
Both the patients and the staff were satisfied with the medical combination.
Overall, the combination of buprenorphine and valproate seems to be a safe and
promising method in treating multiple drug withdrawal symptoms. The result of
the pilot study suggests that this combination could be a better detox treatment
for poly-drug withdrawal than traditional treatment with clonidin and
carbamazepine. However a randomized, double blind study with a larger sample
size ought to be done.
Figur og tabelliste



Vedlegg

Vedlegg 1 - Abstinenssymptomer i Benzodiazepin avgiftning (ABA)
Vedlegg 2 - SOWS Subjektiv opiate withdrawal scale
Vedlegg 3 – Klientkartleggingsskjema
Vedlegg 4 – SCL-90-R
Vedlegg 5 – Samtykkeerklæring
Vedlegg 6 – Subutex/Orfiril long studien – Flytskjema
Vedlegg 7 – Sluttrapport
1 Introduksjon

"Managed detoxification is a first and necessary step prior to treatment and
rehabilitation. The history of the treatment of narcotic withdrawal is a long and
mainly dishonourable one. The trail is strewn with cures enthusiastically
received and quietly discarded when they turned out to be relatively ineffective
or even worse productive of greater morbidity and mortality. Because of this
distressing history, one must be especially careful in proposing new techniques
that they meet the demands of safety and efficacy. Any claims for new methods
should be put forward with modesty and viewed with scepticism until amply
documented by careful procedures", Kleber (1).
I dag er blandingsmisbruk (opiater, benzodiazepiner og andre rusmidler) den
vanligste form for misbruk blant intravenøse stoffmisbrukere i Norge, i tall ca
12 000. Behandling av blandingsmisbruk er full av usikre metoder. Utviklingen
på feltet har hatt lav prioritet.
En reell andel av pasientene mestrer i dag ikke avvenningen til tross flere forsøk.
Noen angir at de ikke orker eller tør og holder seg derfor borte. Andre møter
ikke fram fordi vedkommende har fått tilbud om rusmiddel eller har kommet på
andre tanker. Angst og uro kan også spille inn. Det hender ofte at pasienter
bryter av behandlingen for tidlig på grunn av rustrang eller ambivalens, eller
fordi abstinensreaksjonene oppleves for sterke. Sterk rustrang i abstinensfase
kan dessuten være vanskelig å mestre. Sjeldnere skjer det at pasientens atferd,
uro, aggressivitet eller bruk av innsmuglet rusmiddel, fører til at pasienten blir
utskrevet.
Vi ser altså at det er en høy andel som avbryter avrusingen. Det er en generell
enighet om at dette er uheldig. Det skaper frustrasjon hos den det gjelder og hos
de pårørende som blir berørt. Det skaper også skuffelse og lett desillusjonering
hos behandlere og myndigheter.
2 Litteraturstudiet
Avgifting alene ser ikke ut til å påvirke langtidsforløpet, men avgifting er porten
til videre behandling.
Naltrexon behandling Medikamentfri psykososial behandling Fig 1 Abstinensbehandling som porten til videre behandling
2.1 Erfaringer med tidligere behandlingsmetoder
Kombinasjon av klonidin (for opiat avhengighet) og karbamazepin (for alkohol
og benzodiazepin avhengighet) har vært den foretrukne behandling i Norge. Den
byr på problemer som ufullstendig og noe langsom dempning av
abstinenssymptomer, bivirkninger som blodtrykksfall, tretthet, utslett og
dobbeltsyn. Noe som fører til at mange avbryter behandlingen midtveis.
2.2 Opiatabstinens
Abstinensreaksjoner etter bruk av opioider (heroin, morfin, kodein) er
karakterisert ved flere symptomer og reaksjoner. De mest typiske er: rennende
øyne, rennende nese, gjesping og svetting. Disse symptomene viser seg etter 8-
12 timer etter siste heroindose. De etterfølges av økende rastløshet, utvidede
pupiller, gåsehud, skjelving på hender/føtter, irritabilitet, anoreksi, smerter i
ledd, muskler og ben, samt magekrampe og diaré. Abstinensreaksjonene når
vanligvis sin topp etter 48-72 timer og går vanligvis over etter 7-10 dager. Det er
også beskrevet et mer langvarig eller sekundært abstinenssyndrom hos
langtkomne misbrukere som består av generell sykdomsfølelse, tretthet, nedsatt
velvære, lav stressterskel og tilbakevende sug etter opiater (craving). Dette kan vare opptil måneder (2). Til forskjell fra alkoholabstinensen er den sjelden livstruende. Det er også mange som har mild abstinens. Noe kraftigere abstinenser beskrives gjerne som å ha "sterk influensa" som varer noen dager. Andre beskriver avrusingen som et helvete, en skjærsild, angstfylt, fortvilt og smertelig, en ytterst pinefull prosess som de aldri vil gjennomgå en gang til. Det tar flere dager å komme seg igjen etter en slik behandling med det formål å bli helt rusfri. De sterke abstinensene er dels knyttet til intensivt og langvarig heroinbruk og dels knyttet til individuelle forskjeller. Psykologiske faktorer kan også spille inn. Når abstinensreaksjonene blir for sterke, fører de ubehandlet ofte til at avrusning avbrytes og ikke sjelden til frykt for abstinensplager i framtida. Enkelte forfattere mener dessuten at sterke abstinensreaksjoner kan gi bestemte nevrologiske komplikasjoner som fører til at plagene lettere utløses neste gang. Det er derfor en fordel at avrusingen skjer så hurtig og skånsomt som mulig (3). 2.2.1 Prinsipper for behandling av opiatabstinens
Watten og Waal (4) har gitt en omfattende oversikt over historie og prinsipper
for behandling av opiatabstinens og vi vil følge den.
Brå avgiftning uten støtte av medikamenter også kalt "cold turkey".
Begrepet stammer fra amerikanske selvhjelpstradisjoner. Metoden hviler på den
oppfatning at abstinensreaksjonene ofte overdrives og at det avgjørende er
menneskelige faktorer som støtte, omsorg og egen vilje. Denne metoden ble
mye brukt på 1970 og 80 tallet. Tilførselen av heroin var uregelmessig og stoffet
ble ofte uttynnet, slik at den fysiske avhengigheten og abstinens var moderat. De
midlene som ble brukt i tillegg, som for eksempel cannabis, amfetamin og LSD,
ga i liten grad abstinensplager.
Brå avgiftning med støtte av lindrende medikamenter som ikke er involvert
i pasientens avhengighetsproblemer.
Dette dreier seg om krampeforebyggende, kvalmereduserende, dempende og
søvngivende medikamenter. En spesiell type midler har fått betydelig
anvendelse, dette er alfa-adrenerge agonister. Det vanligste er klonidin
(Catapressan). En av grunnene til at dette har fått gjennomslag, er at det ikke er
et morfinstoff. Det motvirker likevel abstinensreaksjoner som har sammenheng
med noradrenerg hyperaktivitet. Dette vil si rastløs muskelsitring og
stressfølelse. Midlet er lindrende, uten å være nedtrapping. Det har også noen
begrensninger. De plagene som lindres kommer litt senere i abstinensforløpet.
Sug etter morfinstoff dempes ikke særlig mye. Pasienter som opplever de mest
alvorlige abstinenser ser ikke ut til å ha så god effekt av clonidin, mens de som
rapporterer milde eller moderate symptomer har ofte god effekt.
Noen bivirkninger må også nevnes. Klonidin kan medføre hypotensjon og
søvnvansker, særlig de første dagene. Det er også rapportert psykotiske
symptomer for dem som er sårbare for slike reaksjoner. Det er derfor viktig å
overvåke avrusningsprosessen for pasienter som bruker clonidin. Dette er den
metode som brukes i Norge i dag.
Gradvis avgiftning.
Gradvis avgiftning får økende anvendelse ellers i verden ettersom stoffene er
renere og abstinensen mer alvorlig. Det betyr at pasienten får den samme type
middel som pasienten er avhengig av i minskede doser. Ved å redusere mengde
stoff gradvis vil plagene bli mindre. Det er hensiktsmessig å bruke midler som
har langvarig virkning og virker godt om de tas gjennom munnen. I prinsippet
kan alle opioider brukes om man vil styre en gradvis og skånsom reduksjon,
men det er først og fremst metadon og buprenorfin som har fått anvendelse.
Metadon er på vei ut, da avvenningen tar så lang tid. Avgiftning med
buprenorfin har fått økende aktualitet, da den er sikrere og kan gjøres raskere
også ved mer alvorlig abstinens. Det foreligger et Cochrane review (5) som viser
at i fire studier kommer buprenorfin best ut i forhold til clonidin når det gjelder
abstinensplager. Retensjonsraten varierer fra 65% til 100%. Mange aspekter
angående protokoll og effektivitet anbefales å bli undersøkt nærmere.
Avvenning i dyp sedasjon.
Avvenning i dyp sedasjon (ROD) og narkose (UROD) ved kombinasjon av
opiatantagonister og høye doseringer av beroligende midler eller narkose,
forkorter abstinensen. Behandlingen er effektiv, men dyr, fordi den krever
narkosepersonell og er først og fremst beregnet på ren opioid avhengighet.
Samtidig avhengighet av benzodiazepiner gir problemer i etterkant. Bruk av
sentralstimulerende midler og cannabis gir andre typer neuroadaptasjon.
Avvenningen er mindre dramatisk med lite medikamentbehov.
Den svenske kunnskapsoppsummeringen, SBU-rapporten (6), bruker en litt
annen inndeling, i det man skiller mellom non-rapid, rapid og ultrarapid. Vi
snakker fortsatt om behandling av opiatabstinens. Rapid tar mindre enn 7 dager
og ultrarapid fra timer til to dager.
Non-rapid går som regel over 10-14 dager. I hovedsak brukes to
medikamenttyper, ikke-opioider og opioider. Med ikke-opioider menes først og
fremst partielle alfa-2 agonister som klonidin og lofhexidin. Lofhexidin er ikke
registrert i Norge, men kan fås på registreringsfritak. Det mangler fortsatt
dokumentasjon for å fremme et valg av hva som er best . Lofhexidin synes å ha
mindre blodtrykksenkende effekt, men er betydelig dyrere. Klonidin har vært
standardbehandling i Norge og Sverige siden 1980 årene. Det er ikke registrert
for abstinensbehandling, men har indikasjonen hypertensjon og migrene.
Grunnen til at det har fått slikt gjennomslag er at det ikke er et morfinstoff, men
likevel lindrer symptomer, uten å være avhengighetsskapende. Det motvirker
spesielt symptomer som kommer senere i forløpet, som er forbundet med nor-
adrenealin hyperaktivitet, for eksempel muskelsitring, rastløshet og uro. Sug
etter morfin dempes ikke. Mange avbryter behandlingen.
Opioidagonistbehandlingen skjer vanligvis med metadon eller buprenorfin.
Opioidagonistbehandling er forbundet med risiko for toleranse og
avhengighetsutvikling.
Avgiftning med metadonnedtrapping tar lang tid. Det finnes fem randomiserte
studier og en kontrollert prospektiv studie med buprenorfin med til sammen 357
pasienter. Fire av studiene er sammenligning med klonidin. I to av studiene
kommer buprenorfin best ut (7, 8), to studier ender uavgjort (9, 10).
Retensjonsgraden varierer fra 65% til 100%. Det finnes ingen norske studier,
men en liten pilotstudie fra Sverige med 10 pasienter og 70% retensjon i
behandling (11). Det finnes to undersøkelser av buprenorfin versus metadon.
Buprenorfin kom best ut i den ene (12), mens den andre endte uavgjort (13).
Buprenorfin er mindre toksisk og gir mindre abstinensplager enn metadon. Det
går derfor an å gi kortere nedtrapping.
Alkoholavhengighet og avhengighet av beroligende midler
(benzodiazepiner) kan gi dramatiske reaksjoner i abstinensfasen.
Sykdomsbildet og behandlingsbehovet er annerledes enn de for opioider.
Blandingsmisbruk er imidlertid det vanligste og symptomene under avvenning
er derfor oftest av blandet karakter, som man både diagnostisk og
behandlingsmessig må ta høyde for.
2.3 Alkoholabstinens
Symptomene kan deles inn i spesifikke, livstruende som abstinenskramper og
delirium tremens og uspesifikke somatiske (svette, skjelving, uro, kvalme,
brekninger, oppkast, hypertensjon og tachycardi) og psykiske (tvang, angst,
depresjon, fobi, aggressivitet, paranoididet, psykose). Tidspunktet for opptreden
av symptomene er noe forskjellig. De uspesifikke kommer seks timer etter
avbrutt drikking, mens deliriet kommer først etter to tre døgn. Krampeanfallet
kan komme allerede på fallende promille. Symptomene når sitt toppunkt
omkring dag tre og er over i løpet av 5 til 7 dager.
2.4 Benzodiazepinabstinens
De fleste stoffmisbrukere foretrekker høypotente benzodiazepiner som
flunitrazepam, alprazolam og clonazepam, fordi de kan settes intravenøst
sammen med opioidene. Men i tillegg misbrukes også diazepam og oxazepam.
På grunn av lang halveringstid, lagres benzodiazepinene i fettvevet og
abstinensen blir derfor forsinket, dvs. den kommer senere i forløpet, oftest etter
5 til 7 dager, når opiatabstinensen og alkoholabstinensen er på retur.
For å unngå lang oppramsing er noen av abstinenssymptomene oppstilt i
skjemaform (se vedlegg 1)
De forskjellige forskere finner en meget varierende sammensetning og frekvens
i forekomsten av symptomene. Det er større risiko for alvorlig abstinens, jo
større dosen har vært og jo lengre man har brukt medikamentene.
Abstinensfasens varighet er utilstrekkelig vitenskaplig avklart. Benzodiazepiner
kan påvises i urin individuelt fra en til fire uker etter siste inntak, men
abstinenssymptomene kan bestå utover det. "Rebound insomnia" og "rebound
anxiety" er velkjente fenomener.
I denne studien har vi definert abstinensen varighet rent biokjemisk, dvs. når
urinen er negativ for benzodiazepiner. Dette kan ta fra en til fire uker,
gjennomsnittlig 10 dager.
2.4.1 Prinsipper for behandling av alkohol- og benzodiazepinabstinens

Gradvis avgiftning.
Gradvis avgiftning med benzodiazepiner er godt dokumentert og anbefalt som
"drug of choice" i USA og av SBU i Sverige (6). Denne metoden har ikke fått
gjennomslag i Norge.
Bruk av symptomdempende medikament.
Bruk av symptomdempende medikament i form av karbamazepin har vært det
førende prinsipp gjennom de siste 25 år i Norge, først og fremst i behandling av
alkoholabstinens. Den svenske kunnskapoppsummeringen (6) har funnet
karbamazepin likeverdig med fenemal, hemineurin og oxazepam og bedre enn
placebo. Karbamazepin blir også mye brukt ved benzodiazepinabstinens,
dersom pasienten har vært innlagt (14). Erfaringene har vært gode (15). Valproat
er prøvd når det gjelder alkoholabstinens, er dårligere dokumentert, men har vist
oppmuntrende resultater (16-20). Dokumentasjon for valproat ved
benzodiazepinabstinens mangler. Fordelen med karbamazepin og valproat er at
de forebygger krampeanfall og delir og reduserer abstinenssymptomene uten å
være avhengighetsskapende.
2.5 Oppsummering av litteraturstudiet
For blandingsavhengige pasienter (polydrug abuse) har vi i Norge ved
abstinensbehandling i institusjon til nå brukt kombinasjonen av clonidin (for
opiatavhengigheten) og karbamazepin (for benzodiazepin- og
alkoholavhengigheten). Problemet med denne behandlingen har vært at altfor
mange ikke klarer å gjennomføre avgiftningen, i vårt materiale 50%. Tall fra
Akuttinstitusjonen i Oslo viser lignende resultater (4). Dette er verken
tilfredsstillende for pasienten som ikke får startet opp behandling, for pårørende,
for behandlingspersonalet og for samfunnet.
3.1 Hypotese

Første hypotese: Buprenorfin, en partiell opiatagonist, i kombinasjon med
valproat, et symptomlindrende og krampeforebyggende antiepileptikum, vil for
blandingsmisbrukere gi en raskere og sterkere reduksjon av opiat-,
benzodiazepin- og andre relaterte abstinensplager i forhold til eksisterende norsk
praksis med klonidin og karbamazepin.
Andre hypotese: En reduksjon i de samlede abstinensplagene vil føre til en
bedring i retensjonsgraden blant blandingsavhengige pasienter ved
avrusningsbehandling (dvs. å få flere pasienter til å fullføre
abstinensbehandlingen).
Tredje hypotese: Økt retensjonsgrad fører til at flere går videre i behandling av
selve avhengigheten.
3.2 Materiale og metode
Etter at det var innhentet tillatelse fra Regional etisk utvalg for forsknings etikk
(S-2165), Statens legemiddelverk (S02-04935) og tegnet forsikring i
Legemiddelansvarsforsikringen, ble pasienter med diagnosen ICD-10 F19.2
innlagt for behandling av blandingsabstinens i avgiftningspost, i perioden
01.02.03 til 21.11.03, forespurt om å delta i utprøvning av en ny
legemiddelkombinasjon. I tillegg til diagnosen måtte nylig inntak av rusmiddel
bekreftes med positive urinprøver på opiater, benzodiazepiner, cannabis og/eller
amfetamin. Det ble forlangt minst positiv prøve på opiater og benzodiazepiner.
Alkohol ble sjekket med alkometer. Pasienten fikk grundig informasjon og det
var 12 pasienter som tilfredstilte kriteriene:
• Diagnose ICD-10; F 19.2, Psykiske lidelser og adferdsforstyrrelser som skyldes avhengighet av flere stoffer • Alder 20-50 år • Ingen psykose • Ingen kjent epilepsi • Ingen gravide eller ammende kvinner
Pasientene skrev under informert samtykke. De demografiske data fremgår av
tabell 3. For kvinner i fertil alder forlangte Regional etisk utvalg for
forskningsetikk at det skulle tas gravitest, etter som valproat og karbamazepin kan gi fosterskade i henholdsvis 2-4 % og 1-2 % av tilfellene. Kontrollgruppen bestod av 50 pasienter med samme diagnose F 19.2 og samme inklusjons og eksklusjons kriterier. Demografiske data fremgår av tabellen. Disse pasientene var suksessivt innlagt til avgiftning i samme avdeling før oppstart i Legemiddelassistert rehabilitering i perioden 2000-2002 og fikk tradisjonell behandling. Tabell 1 Karakteristikk av pasienter i både pilot- og kontrollgruppen
Karakteristikk av pasienter i både pilot- og kontrollgruppen
Diagnose ICD-10
Rushistorie
Alder 1. år startet heroin: Alder første gang iv. bruk: År brukt heroin: År brukt cannabis: År brukt amfetamin: Tabell 2 Rusmiddelbruk hos pilotgruppen
Rusmiddelbruk hos pilotgruppen
Inntaksmåte: Injeksjon 12 Antall rusmidler brukt siste 6
Foretrukket som
mnd: (gjennomsnittlig 4,2)
Mest foretrukne rusmiddel:
Foretrukket som
Cannabis
Tabell 3 Demografisk beskrivelse av pasientene i pilotgruppen
Demografisk beskrivelse av pasientene i pilotgruppen
Utdanning:
Juridisk sivilstatus:
- Ikke avsluttet grunnskole - Videregående skole - Faglig utdanning 2 Samlivsforhold siste 4 uker:
- Høyere utdanning 1 - I parforhold - Ikke i parforhold Stabil bosituasjon siste 4 uker:
- Uten beskjeftigelse
Viktigste inntekt siste 4 uker:
Boligforhold siste 4 uker:
5 - Egen privat bolig - Rehabiliteringspenger - Forsørget av andre - Yrkesmessig attføring Tabell 4 Psykisk helse hos 12 pasienter i pilotgruppen
Psykisk helse hos 12 pasienter i pilotgruppen
Har mottatt hjelp for psykiske 11 Har hatt tanker om selvmord problem Brukt medikamenter for psykisk Har tanker om selvmord Har eller har hatt:
Alvorlig depresjoner 10 Har ikke forsøkt selvmord 11 Har forsøkt selvmord ved Spenningstilstand Vrangforestillinger/ 4 Har forsøkt selvmord ved både overdose og andre rusmidler Tabell 5 Overdose statistikk for pilotgruppen
Overdose statistikk for pilotgruppen
Har tatt gjentatte overdoser 10 Forsøkt overdose med alkohol Har forsøkt 10 eller flere ganger 4 mer enn 2 ganger 5 Kombinasjon av flere rusmidler mer enn 10 ganger 2 mer enn 10 ganger 3.3 Mål

Primære endepunkter
Retensjon i behandling
Urintester
Sekundære endepunkter
Endring i abstinenssymptomer
Endring i psykisk symptomatologi
Serumkonsentrasjonsmåling av buprenorfin og valproat alene og i kombinasjon
for å avdekke mulig interaksjon (avd. for legemidler i Trondheim)
3.4 Måleinstrumenter

Nasjonalt kartleggingsskjema brukes rutinemessig for alle pasienter som
behandles i russektoren. Det ble fylt ut før oppstart. Se vedlegg 3
Symptom Check List (SCL-90-R) Derogatis et al. (21)
Symptom Check List (SCL-90-R) Derogatis et al. (21) er et selvgraderings
spørreskjema med 90 spørsmål, anerkjent og utprøvd for å kartlegge forskjellige
nervøse symptomer i befolkningsundersøkelser for allmennpraksis og psykiatri.
I sitt arbeid med å utvikle spørreskjemaet tok Derogatis utgangspunkt i The
Hopkins Symptom Check List, som igjen kan spores tilbake til The Cornell
Medical Index. En foreløpig versjon ble publisert i 1973 (22) og på basis av
psykometriske analyser og klinisk/teoretiske overveielser ble det så utarbeidet
en revidert utgave (21) som er uforandret fram til i dag. En norsk oversettelse av
første utgave har eksistert i mange år, laget av psykolog Geir Nilsen (personlig
meddelelse) og har vært brukt i flere forskningsprosjekter. Skandinaviske
studier har tradisjonelt brukt første utgaven, og sammenligninger mellom
resultater fra de to versjoner synes å være mulig, siden bare tre spørsmål er
endret (23). Vest-Agder klinikkene har brukt SCL-90 rutinemessig siden 1987.
SCL-90-R gir et tilstandsmål (state) på psykologisk symptomstatus, den måler
ikke personlighetstrekk (trait). Instrumentet er konstruert slik at det fanger opp
psykologisk symptomstatus over et bredt spektrum, fra den "normale", ikke-
symptomatiske person til pasienter med psykiatriske forstyrrelser. Hvert av de
90 spørsmål vurderes av respondenten på en 5-punkts skala (0-4). SCL-90-R
skåres og tolkes på basis av 9 primære symptomdimensjoner (somatisering,
tvang, interpersonal sensitivitet, depresjon, angst, fobisk angst, paranoide
forestillinger og psykose. Global indikator er Global Symptom Index (GSI).
GSI er gjennomsnittet av de 90 enkeltskalene. Reliabilitet og validitet av
spørreskjemaet er undersøkt en rekke ganger og funnet tilfredsstillende (24).
SCl- 90- R ble fylt ut av pasienten før oppstart og ved avslutning av behandling.
Se vedlegg 5.
Subjektive opiod withdrawal scale (SOWS) Handelsman et al. (25)
Subjective Opiate Withdrawal Scale (SOWS) til Handelsman et al.(21) ble brukt
for å måle abstinensplagene. Det er et selvrapporteringsskjema som inneholder
en beskrivelse av 16 symptomer, rangert på en skala fra "0" (ikke tilstede) til
"4" (ekstremt). SOWS ble fylt ut av pasientene en gang daglig til samme tid
inntil urinen var fri for rusmidler. Maksimal skåre pr dag er 64. Se vedlegg 6.
Skjema for skåring av benzodiazepinabstinens (ABA) Nielsen (26)
er et 25-item observasjonsskjema med rangering fra 0=ingen symptomer til 10 =
meget betydelige symptomer utviklet av JF Nielsen på bakgrunn av 8 europeiske
studier av forskjellige forskere. (Petursson et al. 1981, Pecknold et al. 1982,
Ashton 1984, Hallstrøm et al. 1981, Lader 1984, Fontaine et al. 1984, Tyrer et
al.1983, Lader 1984, Tyrer et al. 1981). ABA måler endring i benzodiazepin
abstinenssymptomer under behandling. Maksimal skåre pr. dag er 250.
Vedlegg 1.
Urin tester
Urintester ble tatt annenhver dag med hurtigtest, Syva Rapid DAV fra Dade
Behering. Det ble undersøkt på opiater, benzodiazepiner, amfetamin og
cannabis. Dette er den vanlige metoden i klinisk praksis.
Andre undersøkelser
Serum analyser av buprenorfin og valproat ble tatt dag 3, 4 og siste dag i
behandling (8-12). De ble analysert med Liquid Chromatography/Mass
Spectrometry (LC/MS) teknikk ved Avdeling for legemidler i Trondheim.
Laboratorieprøver av Hemoglobin (Hb), C-reaktivit protein (CRP), Gamaglutamyl transferase (GT), Alanin aminotransferase (ALAT) og Aspartat-aminotransferase (ASAT) ble tatt før oppstart og ved avslutning av behandling. Analysene ble gjort på klinisk/kjemisk avdeling , Sørlandets Sykehus, Kristiansand. Puls- og blodtrykksmåling ble gjort daglig. 3.5 Medisinering

Pilotgruppe (n=12):
Buprenorfin (Subutex), sublingvaltabletter, i 6 dager - 6,8,8,4,2,2 mg fordelt på
2 daglige doser.
Valproat (Orfiril long), depottabletter, 1200mg, fordelt på 2 daglige doser fra
dag 3. Behandlingen ble avsluttet når urinen var negativ for opiater,
benzodiazepiner, sentralstimulerende midler og alkohol. Det tok gjennomsnittlig
ti dager.
Første dose med buprenorfin ble gitt under tilsyn ved tydelig opiatabstinens.
Sublingvaltablettene ble knust for å sikre sikkert opptak og god "compliance".
Kontrollgruppe (n=50) (historisk kontroll):
Karbamazepin (Tegretol), tabletter, 200 mg x 3 i 10 dager.
Klonidin (Catapresan), tabletter, 50-100 mikrogram x 3 i 10 dager.
3.6 Statistikk
Kategoriske variabler ble analysert med Fishers Exact test, kontinuerlige med
Mann-Whitney U-test. Signifikans ble satt til 0,05. For å beregne retensjon i
behandlingen brukte vi overlevelsesanalyse, Kaplan-Meier, og log rank test.
4 Resultat av egen studie

4.1 Retensjon i behandling

I pilotgruppen fullførte 8 av 12 pasienter, dvs. en retensjonsgrad på 67%. I
kontrollgruppen fullført 25 av 50 pasienter, dvs. en retensjonsgrad på 50%.
Forskjellen var ikke signifikant p=0,15 (log rank test)
I pilotgruppen avbrøt to tidlig pga "russug" og uro. Den ene hadde brukt
metadon og fikk ved en feil buprenorfin for tidlig, noe som førte til økte
abstinensplager. To avbrøt dag 9 av ukjent årsak.
I kontrollgruppen falt storparten av pasientene ut mellom dag 3 og 6.
Fig 2 Kaplan-Meier overlevelses kurve
4.2 Lindring av abstinensplager

Både kombinasjonen klonidin/karbamazepin og buprenorfin/valproat reduserer
abstinenssymptomene, men bare buprenorfin/valproat fra første dag.
Buprenorfin/valproat gir en totalt mye raskere effekt.
Tabell 6 Selvopplevde opiatabstinenssymptomer (SOWS-skåre) i pilot- og
kontrollgruppen
SOWS-skåre gjennomsnitt (SD)
Dager i behandling Pilotgruppen, n=12 Kontrollgruppen, n=50 Differanse p-verdi Som tabellen viser er forskjellen signifikant for de fire første dagene samt dag 7 og 8. Legg også merke til at abstinensplagene ved tradisjonell behandling øker fra dag 2 til 4, og det er nettopp mens abstinensene er på sitt mest intense at pasientene forlater behandlingen. Ingen pasienter utviklet kramper eller psykose. Opiatabstinens symptomer etter behandling
Dager i behandling
Fig 3 Opiatabstinens symptomer etter behandling
ABA-sk 20
Dager i behandling
Fig 4 BZD-abstinenssymptomer etter behandling
Figur 3 og 4 viser at det er en liten økning i abstinensplagene både for opiat- og benzodiazepinabstinensplager dag 6. Forklaringen antas å ligge i at benzodiazepinabstinensen da kommer for fullt. 4.3 Endring i psykisk helse
Psykisk helsebelastning (SCL-90R) før og etter
behandling med buprenorfin og valproat
kåre 1,5
Fig 5 Psykisk helse (SCL-90R) før og etter behandling med buprenorfin og valproat
Som det fremgår av figur 5 ga buprenorfin og valproat en bedring i psykisk helse. Bedringen var signifikant, p<0,05, både på globalskåre (GSI) og på subskalaene: somatisering, tvang, depresjon og angst (tabell 6). Tabell 7 Bedring i psykisk helse (SCL-90-R)
Bedring i psykisk helse (SCL-90-R) etter behandling med buprenorfin og valproat (gjennomsnitt) Somatisering 0,79 Interpersonlig sensitivitet Fiendtlighet 0,38 Psykotisisme 0,29 Tilleggsskala 0,75 4.4 Bivirkninger av behandlingen
Det ble ikke rapportert alvorlige bivirkninger som førte til avbrud eller
doseendring i buprenorfin og valproat gruppen. To pasienter klagde over kvalme
gjennom mesteparten av behandlingen. Kvalme er en kjent bivirkning til
buprenorfin. Ellers var noen i starten plaget av hodepine og søvnproblemer.
Alimenazin, 20-40mg, eller trimipramin, 25-50mg, ble anvendte for
søvnproblemer for fire av pasientene.
4.5 Endring i puls- og blodtrykksmålinger
Det var ingen tegn til blodtrykksfall eller endring i hjertefrekvens under
behandlingen med buprenorfin og valproat, se figur 6.
Puls og blodtrykk i behandling med buprenorfin og valproat
Antall dager i behandling
Fig 6 Puls og blodtrykk
4.6 Endring i lab. prøver
Resultat av lever- og blodprøver
Det var ingen endring i hemoglobin og CRP under behandlingen, bortsett fra en
kvinne som fikk en infeksjon som ikke var behandlingsrelatert.
Leverfunksjonsprøvene (GT, ASAT, ALAT) bedret seg under behandling.
Gjennomsnittsverdiene fremgår av tabellen.
Tabell 8 Resultat av lever- og blodprøver
Før Etter Før Etter Før Etter 4.7 Er det noen interaksjon mellom buprenorfin og valproat?

Prosedyre
For å undersøke om medikamentene virket inn på hverandre i
kombinasjonsbehandling har vi tatt serumbestemmelser av buprenorfin og
valproat alene og i kombinasjon. Bestemmelsene er gjort dag 3, dag 4 og dag 10.
Serumprøven ble tatt 12 timer etter siste dose (delt dose).

Serummålinger buprenorfin
Buprenorfin 4 + 4 mg alene, snitt 1,5 ± 0,55 nmol/l, variasjon 0,85- 2,86 nmol/l
(n=10)
Buprenorfin 4 + 4 mg kombinert med valproat 600 + 600 mg, snitt 1,55 ± 0,35
nmol/l,
variasjon 0,83-1,95 nmol/l (n=8)
Serummålinger valproat

Valproat 600 + 600 mg alene, snitt 512 ± 59 µmol/l, variasjon 449-605 µmol/l
(n=5)
Valproat 600 + 600 kombinert med buprenorfin 4 + 4 mg, snitt 367 ± 56 µmol/l,
variasjon 277-433 µmol/l (n=7)
Konklusjon - interaksjonsstudien
Valproat synes ikke å interagere med buprenorfin. Serumspeilet for buprenorfin
er likt eller lett øket. Det er tilsynelatende et fall i serumkonsentrasjonen av
valproat fra gjennomsnittlig 512 µmol/l til 367 µmol/l dvs. et fall på 26 %.
Buprenorfin har en halveringstid på fire timer. For å finne "steady state"
konsentrasjon i serum må vi multiplisere med 7. Stabil serumkonsentrasjon er
oppnådd allerede dag 2. Serumprøven er tatt dag 3. Begge prøver av buprenorfin
er tatt etter at stabilt serumnivå er oppnådd. Dette gjelder ikke for valproat.
Valproat har en halveringstid på 16 timer. Steady state oppnås først etter 4,2
døgn. Serumprøven av valproat kombinert med buprenorfin er tatt 24 timer etter
første dose. Fram til steady state er oppnådd stiger serumkonsentrasjonen stadig.
Den første serumprøven av valproat blir derfor lavere enn valproatprøven tatt
alene dag 8-10.
4.8 Diskusjon av resultater
God abstinensbehandling er porten til videre behandling av selve
avhengighetslidelsen. De fleste norske stoffmisbrukere er blandingsavhengige.
Det foreligger ingen norske studier på feltet, noe som kan tyde på at slike studier
er lavt prioritert. Man kan ikke uten videre anvende kunnskap fra studier av
enkelt stoff. Ulike stoffer kompliserer abstinensprosessen og behandlingen av
denne. Monoterapi er ofte ikke tilstrekkelig.
Det finnes lite i de store databaser om behandling av blandingsabstinens. Søk på
polydrug abuse, multiple drug abuse, polydrug withdrawal i Medline og
Cochrane Library ga oss to studier. Begge var tyske. Schneider et al (27) sammenlignet kombinasjonen buprenorfin/karbamazepin med oxazepam/karbamazepin i en 19 dager studie og fant bedre retensjon i buprenorfingruppen (73% vs 67%). Buprenorfin dempet abstinenssymptomene raskere. Seifert et al (28) gjorde en sammenlignende studie over 14 dager med kombinasjonen buprenorfin/karbamazepin og metadon/karbamazepin og fant best retensjon (71% vs 42%) og mindre uttalt abstinenssymptomer de første dagene i buprenorfingruppen Karbamazepin er imidlertid en induktor som interfererer med buprenorfin og metadon via cyp 3A4 og senker serumkonsentrasjonen av opioid med opptil 60%. (29-31). Teoretisk ville det derfor være bedre å bruke et antikonvulsivum som ikke interagerer, men som ellers har samme symptomatisk abstinensdempende effekt (20). I denne pilotstudien over 10 dager undersøkte vi kombinasjonen buprenorfin 6 dager/valproat 10 dager for 12 inneliggende abstinente pasienter med omfattende blandingsavhengighet, lang misbrukskarriere og stor psykiatrisk komorbiditet. Kontrollgruppen var 50 blandingsabstinente pasienter tradisjonelt behandlet med klonidin og karbamazepin i 10 dager. Som pilotsstudie er tolv pasienter akseptabelt. Bruk av historisk kontrollgruppe med noe høyere gjennomsnittsalder, noe sterkere opiatdominert og med noe lengre ruskarriere kan kritiseres. Pasientene i kontrollgruppen hadde imidlertid samme diagnose og samme eksklusjons- og inklusjonskriterier. Med de nevnte svakheter blir sammenligningen likevel meningsfull. Resultatene viste at kombinasjonen buprenorfin/valproat er en trygg og sikker behandling av abstinens etter blandingsmisbruk. Den reduserer abstinensplagene allerede fra dag 1, får flere til å gjennomføre abstinensperioden og dermed mulighet til å gå videre i behandling, sammenlignet med tradisjonell behandling. Bivirkningene er beskjedne ved så kort behandling. Den påvirker heller ikke blodtrykk, puls eller leverfunksjonsprøver. Dette er også en fordel i forhold til klonidin som senker blodtrykket. Valproat kan hos gravide gi fosterskade (spina bifida) i 2-4 %, mot 1-2 % for karbamazepin. Vi anbefaler å ta gravitest hos fertile kvinner. Retensjonsraten er på høyde med de tyske studiene og bedre enn for tradisjonell norsk behandling med klonidin og karbamazepin. Interaksjonsstudien med serumbestemmelser og adekvat metodikk bekreftet at det ikke forekom interaksjon mellom buprenorfin og valproat. En viss usikkerhet kunne blitt stående, fordi det bare ble tatt en måling av kombinasjonen pr. pasient. Her var "steady state" konsentrasjonen bare oppnådd for buprenorfin, men ikke for valproat. Siden dette var en klinisk studie med fastsatt nedtrappingsskjema, var det praktisk umulig å få gjort flere målinger på samme dose buprenorfin. Protokollen ble diskutert i forkant med spesialist i klinisk farmakologi, Trond Aamo, Avdeling for legemidler, Trondheim nettopp på dette punktet og ble akseptert av han. Imidlertid har vi også et annet klinisk materiale med gjentatte målinger, der pasienter har kombinert valproat og buprenorfin for behandling av dobbeltdiagnosene opioidavhengighet og bipolar lidelse eller opioidavhengighet og epilepsi uten å finne interaksjon mellom medikamentene, så vi føler oss rimelig trygge på konklusjonen. Kortere tid i avgiftningsbehandling i forhold til metadon/karbamazepin og buprenorfin/oxazepam er samfunnsøkonomisk besparende. Studien bør følges opp med en større randomisert dobbelt blind undersøkelse. Denne bør gjøres av andre, ettersom vi er så fornøyd med resultatene at vi allerede har implementert behandlingen i den kliniske hverdag. 4.9 Konklusjon
Resultatet av pilotprosjektet viste en tendens til bedre retensjonsrate dersom man
bruker kombinasjonen buprenorfin/valproat (67 %) versus
karbamazepin/klonidin (50 %), selv om forskjellen ikke var signifikant.
For kombinasjonen buprenorfin/valproat fant vi signifikant symptomlette i
abstinensplager allerede fra dag 1 og dette gjaldt for storparten av
behandlingsperioden. Det var også for samme kombinasjonen en signifikant
bedring i psykisk symptombelasting. Behandlingen påvirket ikke blodtrykk, puls
og leverfunksjon. Bivirkningene var beskjedne og førte ikke til seponering og
avbrudd i behandlingen. Serumskonsentrasjonsmålinger viste at det ikke er
farmakologisk interaksjon mellom buprenorfin og valproat. Dette er en stor
fordel. Både pasienter og personalet var meget godt fornøyd med
medikamentkombinasjonen.
Totalt sett synes kombinasjonsbehandling med buprenorfin og valproat å være
en lovende og effektiv metode for behandling av blandingsabstinens (opiater,
benzodiazepiner og andre rusmidler) og bedre enn tradisjonell behandling med
klonidin og karbamazepin.
Studien bør følges opp med en større randomisert studie.
Litteraturliste

1. Kleber, HD. Ultrapid opiate detoxification. Addiction, 1998, 93, 1629-33. 2. Jaffe, JH. Pharmacological treatment of opiod dependence. Current techniques and new findings. Psychiatric Annals, 1995, 25, 369-75. 3. Mattcik, RP and Hall, W. Are detoxification programmes effective? Lancet, 1996, 347, 97-100. 4. Watten RG, Waal H. Avrusing fra vilje til medisin. SIRUS rapport 2001 5. Gowing I, Ali R, White J. Buprenorphine for management of opioid withdrawal. Cochrane Library, 2002, Issue 2, Oxford. 6. Statens beredning for medicinsk utvardering (SBU). Farmakologisk behandling av alkoholabstinenssyndromet. I behandling av alkohol och narkotikaproblem, 2001, rapport 156/1, 81-149, Stockholm. 7. Cheskin LJ, Fudala PJ, Johnson RE. A controlled comparison of buprenorphine and clonidine for acute detoxification from opiodes. Drug Alcohol Depend 1994;36:115-21. 8. Nigam AK, Ray R, Tripathi BM. Buprenorphine in opiate withdrawal: a comparison with clonidine. J Subst Abuse Treat 1993;10:391-4. 9. O'Connor PG, Carroll KM, Shi JM, Schottenfeld RS, Kosten TR, Rounsaville BJ. Three methods of opioid detoxification in primary care setting. A randomized trial. Ann Intern Med 1997;27:526-30. 10. Janiri L, Mannelli P, Persico AM, Serretti A, Tempesta E. Opiate detoxification of methadone maintenance patients using lefetamine, clonidine and buprenorphine. Drug Alcohol Depend 1994;36:139-45. 11. Blennow G, Fergusson A, Medvedeo A. Buprenorfin nytt alternativ för avgiftning av heroinister. Ger lindrigare abstinensbesvär, som klingar av snabbare. Läkartidningen nr. 15, 2000;97:1830-3. 12. Johnson RE, Jaffe JH, Fudala PJ. A controlled trial of buprenorphine treatment for opioid dependence. JAMA 1992;267:2750-5. 13. Bickel WK, Stitzer ML, Bigelow GE, Liebson IA, Jasinski DR, Johnson RE 1998. A clinical trial of buprenorphine: comparison with methadone in the detoxification of heroin addicts. Clin Pharmacol Ther 1988;43:72-8. 14. Nordli E, Vøyvik T, Aasland OG. Behandlingstilbud for medikamentavhengige. Tidsskr Nor Lægeforen nr. 25, 2002;122:2455-7. 15. Garcia-Borreguero D, Bronisch T, Apelt S, Yassouridis A, Emrich H. Treatment of benzodiazepine withdrawal symptoms with carbamazepine. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1991; 241(3):145-50. 16. Lambie DG, Johnson RH, Vayasenan ME, Whiteside EA. Sodium valproate in the treatment of alcohol withdrawal syndrom. Austr N Z J Psychiatry, 1980, 14, 213-5. 17. Hillbom M, Tokola R, Kuusela V, Karkkainen P, Kalli-Lemma L, Pilke A et al. Prevention of alcohol withdrawal seizures with carbamazepiner and valproic acid. Alcohol, 1989, 6, 223-6. 18. Rosenthal RH, Perkel C, Singh P, Anand O, Miner CR. A pilot open randomized trial of valproate and phenobarbital in the treatment of acute alcohol withdrawal. Am J Addict, 1998, 7, 189-97. 19. Reoux JP, Saxon AJ, Malte CA, Baer JS, Sloan KL. Divalproex sodium in alcohol withdrawal: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Alcohol clin exp Res, 2001, 25 (9), 1324-9. 20. Lølandsmo T, Kristensen Ø. Prevention and treatment of alcohol withdrawal symptoms (AWS) with valproate or carbamazepine. Paper presented at Think Bipolar Symposium, Bergen, 2002, March 19. 21. Derogatis LR. SCL-90-R. Administration, scoring and procedure manual. Clinical psychometric research, Baltimore 1992. 22. Derogatis LR, Lipman RS, Covi L. SCL-90; an outpatient psychiatric rating scale – prelimanary report. Psychoparmacol Bull 1973;9:13-28 23. Vassend O, Lian L, Andersen HT. Norske versjoner av NEO-personality inventory, Symptom check list 90 revised og Giessen subjective complaints list. Del 1. Tidsskr Nor Psykologfor 1992;29:1150-60. 24. Malt U, Bech P, Dencher SJ, Elgen K, Ahlfors UG, Lingjærde O. Symptom check list (SCL 90) Nor psykiatrisk tidsskr 1990;2:118-9. 25. Handelsman L, Cochrane KJ, Aronson MJ, Ness R, Rubinstein KJ, Kanof PD. Two new rating scales for opiate withdrawal. Am J drug alcohol abuse 1987; 13(3):293-308 26. Nielsen JF. Benzodiazepiner – klinisk aspekter ved brug og nedtrapping. Månedsskr Prakt Lægegærn 1997, nov: 1433-43 27. Schneider U, Paetzold W, Eronat V, Huber TJ, Seifert J, Wiese B, Emrich HM. Buprenorphine and carbamazepine as a treatment for detoxification of opiate addicts with multiple drug misuse: a pilot study. Addiction Biology 2000; 5: 65-9 28. Seifert J, Metzner C, Paetzold W, Borsutzky M, Passie T, Wiese B, Rollnik J, Emrich HM, Schneider U. Detoxification of opiate addicts with multiple drug abuse: a comparison of buprenorphine vs. methadone. Pharmacopsychiatry. 2002 Sep;35(5): 159-64. 29. Bell J, Seres V, Brown P et al. The use of serum methadone levels in patients receiving maintenance. Clin Pharmacol Ther 1988; 43:623-9 30. Kuhn KL, Halikas JA, Kemp KD. Carbamazepine treatment of cocaine dependence in methadone patients with dual opiate-cocaine addiction. NIDA Res Monogr 1989; 95:316-7 31. Saxon AJ, Whittaker S, Hawker CS. Valproic acid, unlike other anticonvulsants, has no effect on methadone metabolism: Two cases. J Clin Psychiatry. 1989; 50(6):228-9 Vedlegg 1
Abstinenssymptomer i Benzodiazepin avgiftning (ABA)
(Nielsen, 1997)
0 = ingen symptomer, 10 = meget sterke symptomer Symptomer/styrke Angst, panikk, fobier Irritabilitet, aggressivitet, agitasjon Depresjon, nedstemthet, energi forlatt ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ Søvnproblemer Livlig drømmeaktivitet (mareritt) Uvirkelighetsopplevelse Uro og rastløshet konsentrasjonsbesvær Koordinasjonsproblemer og skjelving ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ ٱ Balanseproblemer og svimmelhet Muskelkramper, -smerter, -rykninger Persepsjonsforandringer (sanseforstyrrelser): 1) Lyd- og lysfølsomhet 2) Følesanser- overfølsomhet for smerte,varme og kulde samt berøring og 3) smaksforandringer Diarrè og/eller forstoppelse Influensalignende episoder Vedlegg 2
Subjectiv opiat withdrawal scale
(Handelsman, 1987) Muntlig svaralternativ: Poeng tilordnet svar: 1. Jeg føler meg engstelig 2. Jeg føler at jeg må gjespe 4. Øynene renner 6. Jeg har gåsehud 8. Jeg har varmetokter 9. Jeg har frostrier 10. Jeg verker i bein og 11. Jeg føler meg rastløs 12. Jeg føler meg kvalm 13. Jeg føler at jeg skal kaste 14. Jeg har krampe i muskler 15. Jeg har magekramper 16. Jeg føler meg høy

Vedlegg 3 – Klientkartleggingsskjema

Vedlegg 4 – SCL-90-R
Navn, fødselsnummer, adresse Dato for utfylling: SCL-90-R
INSTRUKSJON: På de følgende sidene finner du listet opp en rekke plager og problemer som man av og til har. Les nøye gjennom hvert enkelt spørsmål - eller påstand - én for én, og sett ring rundt det svaralternativet som best beskriver HVOR MYE HVERT ENKELT PROBLEM HAR PLAGET' DEG ELLER VÆRT TIL BESVÆR I LØPET AV DE SISTE 7 DAGER, i dag medregnet. Svarene du kan velge mellom er plassert over hver kolonne øverst på sidene. Du kan enten svare «ikke i det hele tatt» (0), «litt» (1), «måtelig,» (2), «ganske mye» (3), eller «veldig mye» (4) på det enkelte spørsmål. Sett ring, rundt bare ett tall for hvert spørsmål. Eksempel: I løpet av de siste 7 dager, hvor mye har du vært plaget av: hele tatt litt måtelig mye mye Vondt i kroppen Oversatt av Geir Nielsen & Olav Vassend I løpet av de siste 7 dager, hvor mye har du vært plaget av : ikke i det ganske veldig hele tatt litt måtelig mye mye 2. Nervøsitet eller indre uro 3. Gjentatte ubehagelige tanker som ikke vil gi slipp 5. Tap av seksuell lyst og interesse 6. Føler deg kritisk mot andre mennesker 7. Tror at en annen person kan kontrollere 8. Føler at andre er skyld i de fleste av, dine 9. Vansker med å huske saker og ting 10. Bekymringer over slurv og uforsiktighet 11. Blir lett forarget eller irritert 12. Smerter i hjerteregionen 13. Føler deg redd for åpne plasser eller på gaten 14. Føler deg energifattig eller langsommere 15. Tanker om å ta ditt liv 16. Hører stemmer som andre ikke hører 18. Føler at mennesker flest ikke er til å stole på 21. Føler deg blyg eller engstelig i forhold til det 22. Føler deg liksom lurt i en felle eller fanget Oversatt av Geir Nielsen & Olav Vassend Sakkyndig team, US I løpet av de siste 7 dager, hvor mye har du vært plaget av : ikke i det ganske veldig hele tatt litt måtelig mye mye23. Blir plutselig redd uten grunn 24. Ukontrollerbare raseriutbrudd 0 25. Føler deg engstelig for å gå hjemmefra alene 26. Klandrer eller bebreider deg selv for saker og ting 28. Føler at det er vanskelig å få ting gjort 31. Uroer og bekymrer deg for mye over saker og ting 32. Føler deg uten interesse for ting 33. Føler deg engstelig og redd 35. Føler at noen mennesker leser dine private tanker 36. Føler at andre ikke forstår deg eller bryr seg om deg 37. Føler at andre mennesker er uvennlige eller at de 38. Må gjøre ting meget langsomt for å være sikker på at det blir riktig 39. Har hjertebank eller føler at hjerteslagene nærmest løper av gårde 40. Har kvalme eller urolig mage 41. Føler deg underlegen eller mindreverdig 42. Verk eller ømhet i musklene 43. Føler at andre iakttar eller Oversatt av Geir Nielsen & Olav Vassend Sakkyndig team, US I løpet av de siste 7 dager, hvor mye har du vært plaget av : ikke i det ganske veldig hele tatt litt måtelig mye mye 44. Har vanskeligheter med å sovne 45. Må kontrollere det du gjør en eller flere ganger 0 46. Problemer med å kunne bestemme deg 47. Føler deg engstelig for å reise med buss, trikk, 48. Pustebesvær eller besvær med å få luft 49. Varme- eller kuldetokter gjennom 50. Må unngå bestemte saker, plasser eller situasjoner fordi de gjør deg engstelig 51. Blir «tom» i hodet 52. Nummenhet og prikking i deler av kroppen 53. Klump i halsen 54. Føler håpløshet med henblikk på fremtiden Konsentrasjonsproblemer 56. Føler deg svak i deler av kroppen 57. Føler deg anspent eller oppjaget 58. Føler deg tung i armer og ben 59. Tanker om døden eller hvordan det er å dø 61. Føler ubehag når andre mennesker iakttar eller snakker om deg 62. Har tanker som ikke er dine 63. Føler trang til å slå, skade eller gjøre andre vondt Oversatt av Geir Nielsen & Olav Vassend Sakkyndig team, US I løpet av de siste 7 dager, hvor mye har du vært plaget av : ikke i det ganske veldig hele tatt litt måtelig mye mye65. Føler en slags tvang mht. å måtte utføre visse handlinger flere ganger eller å måtte utføre dem på en helt bestemt måte – f.eks. berøre visse ting, telle eller vaske 66. Urolig eller forstyrret søvn 67. Kjenner impulser til å slå i stykker eller smadre ting 68. Har tanker eller ideer som andre ikke har, eller ikke forstår seg på 69. Føler deg meget sjenert eller forsagt når du 70. Føler ubehag når du omgås mange mennesker på en gang, f. eks i butikker eller på kino 71. Føler det som om alt mulig er anstrengende 73. Føler ubehag ved å spise eller drikke ute blant folk, f. eks. på kafé, bar eller restaurant 74. Havner ofte i heftig diskusjoner eller i krangel 75. Føler deg nervøs når du må være alene 76. Synes at andre ikke setter nok pris på det du gjør 77. Føler deg ensom, selv når du er sammen med andre 78. Føler deg så urolig at du ikke 80. Føler at noe vondt eller leit vil komme til å hende deg 81. Skriker og kaster ting Oversatt av Geir Nielsen & Olav Vassend Sakkyndig team, US I løpet av de siste 7 dager, hvor mye har du vært plaget av : ikke i det ganske veldig hele tatt litt måtelig mye mye82. Er redd for å skulle besvime når du er 83. Føler at folk vil komme til å utnytte deg om de får sjansen til det 84. Har seksuelle tanker og forestillinger som 85. Har tanker om at du bør straffes for syndige ting du har gjort 86. Har skremmende tanker og forestillingsbilder 87. Tanker om at det er noe alvorlig feil med 88. Føler deg aldri nær noe annet menneske 90. Tror at det er noe i veien med din forstand Oversatt av Geir Nielsen & Olav Vassend Sakkyndig team, US Vedlegg 5 – Samtykkeerklæring

Pasientinformasjon – Subutex/Orfiril prosjektet for behandling av
blandingsabstinens (opioider, benzodiazepiner og andre rusmidler) –
versjon 12.12.02.
Dersom du er mellom 20 og 50 år og lider av abstinens pga avhengighet av
opioider, benzodiazepiner og/eller alkohol, cannabis og amfetamin, vil vi spørre
deg om å delta i en vitenskaplig undersøkelse av Subutex og Orfiril Long, mens
du er innlagt i avdelingen. Undersøkelsen gjøres i regi av A-klinikken, Vest-
Agder klinikkene. Avd.overlege Terje Lølandsmo, Kongsgård Alle 71, 4632
Kristiansand (tlf. 38148000) er prosjektansvarlig. Desitin Pharma som
produserer Orfiril Long og Schering Plough som produserer Subutex, støtter
prosjektet økonomisk.
Subutex har vist å kunne redusere opiatabstinensplagene i flere undersøkelser
gjort i utlandet, men er ikke systematisk undersøkt i Norge for dette formål.
Orfril er et godt middel i forebygging av krampeanfall, stabilisering av
stemningsleiet og lindring av alkohol og benzodiazepinabstinens. Orfiril har
vært brukt i 40 år, men foreløpig ikke for blandingsabstinens. Orfiril og
Subutex synes å gå godt sammen. Vi har til nå ikke hatt gode nok midler for å
behandler blandingsabstinens. Formålet med undersøkelsen går ut på å finne ut
om kombinasjonen av Orfiril og Subutex er velegnet i behandling av
blandingsabstinens. I så fall vil vi i neste omgang gjøre en sammenlignende
studie med tidligere behandling. Undersøkelsen er vurdert av Regional etisk
komité i helseregion Sør og Statens legemiddelverk.
1. Subutex tablettene gis under tilsyn. De skal ikke svelges, men legges under
tunga og smelter der. Subutex tablettene skal inntas første dag når abstinensen melder seg og deretter daglig i til sammen seks dager etter fastsatt skjema. Tablettene er på 2 mg og du får en dose om morgenen og en om kvelden. 2. Orfiril skal først og fremst hjelpe mot benzodiasepinabstinensen, som kommer senere i forløpet. Du vil få første dose dag tre i mixturform, deretter depottabletter morgen og kveld Hver depottablett er på 600 mg. 3. Behandlingen går over 7-14 dager og vil bli avsluttet når urinen er fri for opiater, benzodizapiner, alkohol og amfetamin. 4. Gravide og kvinner som ammmer, samt pasienter som får behandling for epilepsi, kan dessverre ikke delta. Det samme gjelder om du har en alvorlig fysisk eller psykisk sykdom. Kvinner i fertil alder må ha sikker prevensjon etter samtale med lege. 5. Faste medisiner, som er utskrevet av lege kan benyttes. Benzodiazepiner ( Vival, Stesolid, Sobril, Rivotril, Somadril, Xanor, Rohypnol osv.) og andre A og B-preparater som vil virke inn på undersøkelsen og kan ikke benyttes. Du må derfor straks slutte med dem. 6. Før oppstart gjøres undersøkelse av lege. Lege og sykepleier er tilgjengelig daglig , dersom det oppstår spørsmål. 7. Hver dag fylles ut skjema av deg og prosjektmedarbeider. Blod- og urinprøver tas flere ganger under oppholdet. 8. Bivirkninger er sjeldne og milde under så kort behandling. For Orfiril er hodepine, innsovningsvansker, tretthet og forbigående fall i blodplatetallet beskrevet. For Subutex er det beskrevet svette, våkenhet og hodepine. 9. Det er tegnet forsikring på alle i Legemiddelansvarsforsikringen. 10. Deltagelse i prosjektet er frivillig. Man kan trekke seg fra studien på et hvilket som helst tidspunkt uten å oppgi grunn. De som ikke ønsker å delta, vil få vanlig behandling med Catapressan og Tegretol. 11. Vi gjør oppmerksom på at kontrollmyndighetene (SLV) vil kunne ha behov for å sjekke at opplysninger gitt i studien, stemmer med opplysninger gitt i din journal for å kontrollere studiens kvalitet. Alle opplysninger vil bli behandlet konfidensielt.
SAMTYKKEERKLÆRING
Jeg har lest gjennom og er kjent med pasientinformasjonen. Jeg samtykker i å
delta i prosjektet.
Kristiansand
prosjektmedarbeider informasjon) Kristiansand S: ------------------------------------------ prosjektleder (utprøver) Vedlegg 6 – Subutex/Orfiril long studien – Flytskjema

skjema
Samtykkeerklæring

Medisinsk
undersøkelse
Puls

Urin prøve

Scl-90-R
abstinensskjema
Blodprøve
Medikament
fastende
Avslutningsskjema
Vedlegg 7 – Sluttrapport

Pasientens navn: _ Fullført behandling = urin negativ på opiater, BZD og amfetamin Antall dager i behandling: _ Avbrutt behandling etter: _ (antall) døgn, Pga:
Underskrift av sykepleier: _


Research article
Treatment of polydrug-using opiate dependents during withdrawal:
towards a standardisation of treatment
Øistein Kristensen*1, Terje Lølandsmo1, Åse Isaksen1, John-Kåre Vederhus1
and Thomas Clausen2
Address: 1Addiction Unit, Sørlandet Hospital, Kristiansand, Norway and 2Unit for Addiction Medicine, Institute of Psychiatry, University of Oslo, Norway Email: Øistein Kristensen* - [email protected]; Terje Lølandsmo - [email protected]; Åse Isaksen - [email protected]; John-Kåre Vederhus - [email protected]; Thomas Clausen - [email protected] * Corresponding author Published: 15 November 2006 Received: 24 August 2006Accepted: 15 November 2006 BMC Psychiatry 2006, 6:54
2006 Kristensen et al; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Background: The growing tendency among opioid addicts to misuse multiple other drugs should
lead clinicians and researchers to search for new pharmacological strategies in order to prevent
life-threatening complications and minimize withdrawal symptoms during polydrug detoxification.
Methods: A non-randomised, open-label in-patient detoxification study was used to compare the
short-time efficacy of a standardised regimen comprising 6 days Buprenorphine and 10 days
Valproate (BPN/VPA) (n = 12) to a control group (n = 50) who took a 10-day traditional Clonidine/
Carbamazepine (CLN/CBZ) regimen. Sixty-two dependent subjects admitted to a detoxification
unit were included, all dependent on at least opioids and benzodiazepines. Other dependencies
were not excluded.
Results: In the BPN/VPA group, 8 out of 12 patients (67%) completed treatment compared with
25 of 50 patients (50%) in the CLN/CBZ group; this difference between the groups was non-
significant (p = 0.15). Withdrawal symptoms were reduced in both groups, but only the BPN/VPA
group achieved a reduction in withdrawal symptoms from day one. The difference between the two
groups was significantly in favour of the BPN/VPA group for days 2 (p < 0.001), 3 (p < 0.05), 4 (p
< 0.001), 5 (p < 0.01), 7 (p < 0.01) and 8 (p < 0.05). The BPN/VPA combination did not affect blood
pressure, pulse or liver function, and the total burden of side-effects was experienced as modest.
There appeared to be no pharmacological interactions of clinical concern, based on measurement
of Buprenorphine and Valproate serum levels. Both the patients and the staff were satisfied with
the standardised treatment combination.
Conclusion: Overall, the combination of Buprenorphine and Valproate seems to be a safe and
promising method for treating multiple drug withdrawal symptoms. The results of this study
suggest that the BPN/VPA combination is potentially a better detoxification treatment for polydrug
withdrawal than the traditional treatment with Clonidine and Carbamazepine. However, a
randomised, double-blind study with a larger sample size to confirm our results is recommended.
Trial registration: Clinical Trials.gov: NCT00367874
(page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
Benzodiazepine withdrawal has traditionally been treated Withdrawal treatment appears to have no effect on long- by stepwise benzodiazepine (BZD) tapering or rapid dis- term abstinence, so detoxification should lead to more continuation of BZD followed by symptom-reducing definite drug-free treatment efforts. Nonetheless, detoxifi- medication using antiepileptics e.g. Carbamazepine cation can be a major obstacle for some patients, and the (CBZ) or Valproate (VPA). Zullino et al. showed that CBZ availability of managed and safe withdrawal is a prerequi- had proved efficient in several st]. However, CBZ site for long-term treatment.
is a cyp 3A4 inducer that interacts with opioids such asMET and BPN. An up to 60% reduction in serum Metha- There have been several studies on separate opioid or ben- done level has been reported when combined with CBZ zodiazepine withdrawal treatmentsHowever, stud- ,]. Interaction of CBZ with the serum BPN level has ies that focus on polydrug detoxification are scarce, so far received less attention, but our clinical experience although benzodiazepine co-dependence is common in has shown that this combination is troublesome.
opiate abuse]. Other substances of abuse includingstimulants, cannabis, hallucinogens and inhalants do not In our clinical practice we have felt the need for a stand- require specific treatment in patients who are being ardised and safe detoxification treatment regimen for our detoxified from sedative/hypnotics drug addicts, as dependence on multiple drugs is so com- When opioid withdrawal is influenced by benzodiazepine mon. A standardised regimen is viewed as an improve- co-dependence and withdrawal, the detoxification proc- ment over the previous practice of making individual ess becomes more complex with regard to both diagnosis adjustments in supplementary therapy during detoxifica- and treatment regimen.
tion. The overall aim of this study was to establish a newsafer standard treatment without interaction problems.
De Wet et al. report that opioid and benzodiazepine with-drawal syndromes have two distinct clinical symptoms/ VPA is theoretically a promising candidate for treating pathways, driven by different neurobiological mecha- sedative-hypnotic withdrawal because of its facilitating nisms: noradrenergic activity in the locus coeruleus for actions on GABA levels and GABA-A receptor function opioid withdrawal and γ-aminobutyric acid (GABA-ergic) ]. VPA does not interact with opioids and has shown for benzodiazepine withdrawal However, there is a good results in alcohol withdraw]. However, substantial overlap between the two in terms of clinical studies of VPA in BZD withdrawal are scarce. Research has symptoms. These authors found that co-dependent shown that VPA 150–1200 mg/day reduced the intensity patients concurrently detoxified from benzodiazepines of symptoms in protracted benzodiazepine withdrawal, as and opioids reported more severe withdrawal symptoms well as acting as an anticonvulsant [trast, Rick- than those detoxified from opioids alone, and concurrent els et al. could not confirm the positive effect of VPA on benzodiazepine withdrawal exacerbated the opioid with- BZD withdrawal sympto.
drawal symptoms. Benzodiazepine withdrawal dimin-ishes the inhibitory GABA-ergic input to the locus The objectives of the study were 1) to assess whether a coeruleus, hence the exacerbation.
novel standardised treatment regimen – Buprenorphine(BPN) combined with Valproate (VPA) – will result in There are traditionally two main regimens for opioid fewer withdrawal symptoms during detoxification of opi- detoxification. The first uses opioid agonists such as Meth- ate-polydrug users than the existing treatment regimen, adone (MET) or Buprenorphine (BPN) given in tapering i.e. Clonidine (CLN) combined with Carbamazepine doses. A meta-analysis showed no significant differences (CBZ); 2) to determine whether there are differences in between BPN and MET in terms of retention in treatment treatment retention between the BPN/VPA and the CLN/ and completers, but symptoms may resolve more quickly CBZ groups; and 3) to assess differences in clinical side- with BPThe second regimen uses non-opioids, effects and biochemical interactions between the two medications not involved in the misuse pattern. There has treatment regimens.
been widespread use of α-adrenergic antagonists such asClonidine (CLN) because of their ability to reduce symp- toms (e.g. tremor and restlessness) due to noradrenergic Setting and participants
hyperactivity. Treatment with CLN has been standard in The study was conducted in an inpatient detoxification Scandinavia since 1980, mainly because there has been a unit. All eligible patients admitted between February and "system culture" of resistance to the use of opioids in November 2003 were invited to participate. Twelve withdrawal regimes. However, studies that compare BPN patients were included. Inclusion criteria were opiate and and CLN conclude that BPN is associated with fewer benzodiazepine dependence according to the ICD-10 adverse effects than CLN, and completion of withdrawal ]. In addition, use of opioids and benzodiazepine was treatment is significantly more likely with.
verified by urine analysis. Exclusion criteria were severe (page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
mental illness, epilepsy and pregnancy. Co-dependence Nielsen's Benzodiazepine Withdrawal Symptom Form on other drugs (e.g. alcohol, cannabis, amphetamine or was created on the basis of eight European studies; it other stimulants) did not exclude individuals from partic- measures abstinence symptoms during benzodiazepine ipation. Mean number of dependence diagnosis per withdrawal. It consists of 25 items, and the patient reports patient was 4.5 different drugs. The control group con- the intensity of the symptoms on a scale of 0 (not at all) sisted of 50 patients admitted for detoxification before to 10 (extremely). The instrument is also validated to starting Medical-supported Maintenance Treatment measure changes in withdrawal symptoms during treat- (MMT) in 2000–2002; these patients met the same inclu- sion and exclusion criteria.
Urine drug screening The study was approved by the National Committees for Urine samples were collected every second day. Urine Research Ethics in Norway no. S-02165 and Norwegian drug screening results (Rhode Diagnostika, type Micro Medicines Agency no. 02-09435. All patients in the inter- Screen Multi Drug Screen Cup) were coded qualitatively vention group gave written informed consent prior to as positive or negative for metabolites of illicit opioids (cutoff = 300 ng/ml), benzodiazepine (cutoff = 200 ng/ml), amphetamine (cutoff = 300 ng/ml and THC (cutoff = Buprenorphine tablets (Subutex®) were administered sub-lingually for the first 6 days. The daily dosages were 6, 8, Blood analysis 8, 4, 2 and 2 mg, the first four days being divided into two Serum levels of Buprenorphine and Valproate were meas- daily doses.
ured in the mornings, 12 h after administration, on days3, 4 and 10, and analyses were conducted in the Depart- Valproate (Orfiril long®) was given in dosage of 1200 mg, ment for Clinical Pharmacology, St. Olavs Hospital, divided in two daily doses from day 3 onward. The medi- Trondheim, using LC/MS.
cation was terminated when the urine was free of opiatesand benzodiazepines.
Statistical analysis
The predetermined outcome measures were retention in
The first dose of Buprenorphine was administered under treatment and reduction in withdrawal symptoms supervision when the patient had obvious abstinence assessed by various rating scales. Retention in treatment symptoms. The sublingual tablets were crushed to ensure (number of days staying in treatment) was determined by good absorption and compliance.
Kaplan-Meier survival analysis and a log rank test. Com-parison between groups for SOWS was performed using Control group (n = 50)
the Mann-Whitney U-test. We analysed the data using Carbamazepine (Tegretol®) tablets, 200 mg, 3 times daily SPSS for Windows, version 12.5.
(600 mg) for 10 days. Clonidine (Catapresan®) tablets, 50– 100 μg, 3 times daily (150 – 300 μg) for 10 days.
shows the background characteristics of the two groups. The control group (traditional treatment with The primary outcome measure for determining the suc- CLN/CBZ) had the same diagnosis as the test group and cess of the treatment was the proportion of patients who had started using drugs at the same age, but was some- were retained in treatment and followed the detoxifica- what older and had a longer history of drug abuse, espe- tion schedule.
cially heroin and amphetamine. There were also fewerwomen in the control group.
Questionnaires
The National Client Form for Addiction Treatment
administered prior to intervention to characterize the Figure shows the proportion of patients in the two study population along sociodemographic (e.g. educa- groups retained in treatment each day. Patients in the tion, employment, social relation, housing), medical, CLN/CBZ-group were less likely to complete the medical substance use and psychiatric domains.
phase of detoxification than those in the BPN/VPA-group;retentions at the end were 67% (8 of 12 patients) in the The Subjective Opiate Withdrawal Scale (SOWS) con- BPN/VPA-group and 50% (25 of 50 patients) in the con- tains 16 symptoms, the intensity of which the patient trol group. The difference was not significant (p = 0.15, rates on a scale of 0 (not at all) to 4 (extremely).
Kaplan-Meier survival analysis and log rank test). In the (page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
Table 1: Demographic data of patients treated with Buprenorphine/Valproate (BPN/VPA) n = 12, and Clonidine/Carbamazepine
(CLN/CBZ) n = 50.
BPN/VPA – group
CLN/CBZ – group
First time heroin use (mean age) First time injected drugs (mean age) Years of heroin use (mean years) Years of BZD use (mean years) Years of cannabis use (mean years) Years of amphetamine use (mean years) BPN/VPA group only two patients terminated treatment or three days. These side-effects may also be due to early. The reasons given were "craving" and restlessness.
Buprenorphine. Sleep difficulties were treated with Alime- One of them was detoxified from Methadone. He had nazin 20–40 mg or Trimipramin 25–50 mg. Drowsiness, wrongly been given Buprenorphine too early, and this led dry mouth and fall in blood pressure were commonly to greater withdrawal distress. Two patients left the ward reported in the CLN/CBZ group; blood pressure had to be on day nine for unknown reasons. In the CLN/CBZ- measured every day before and after the medications were group, 40% (20) of the patients terminated early given, and the dose of Clonidine had to be regulated (between days 3 and 6).
owing to the lowered pressure. Daily measurements in theBPN/VPA group showed that pulse and blood pressure Reduction of withdrawal symptoms
were stable (see Fig.PN/VPA had a better Fiws the mean SOWS scores for the two groups adverse effect profile and was well tolerated by the in a visual day by day comparison. Both combinations showed reduced withdrawal symptoms, but only BPN/VPA showed a reduction from the first day. The difference was significant in favour of BPN/VPA for the first four days In the BPN/VPA group there was no change in haemo- and days seven and eight (Mann-Whitney U-test, p < globin, leucocytes or C-reactive protein (CRP) during 0.05). Withdrawal symptoms in the control group treatment. Liver function tests (GT, AST and ALT) increased from day two to four, before the symptom bur- improved slightly (mean GT from 50 U/l to 40 U/l, mean den decreased. Those who left treatment early did so dur- AST from 67 U/l to 46 U/l and mean ALT from 93 U/l to ing the critical period when withdrawal symptoms were most intense. About 40% had discontinued by day four inthe control group with CLN/CBZ.
Interaction study
Measurements of serum levels of Buprenorphine alone,
For the BPN/VPA group, the Nielsen's Benzodiazepine With- and the combination Buprenorphine/Valproate after drawal Symptom Form showed a similarly good reduction steady state, showed no interaction. The mean serum level from day one, as did the SOWS score for this group. From (± SD) of Buprenorphine 4 mg × 2 was 1.50 (± 0.55) day one to day two the average score decreased from 80 to nmol/l, and for the combination 1.55 (± 0.35) nmol/l.
40 points and thereafter decreased slowly, down to 5 The mean serum Valproate level decreased by 26% from points on day ten.
512 (± 59) μmol/l for Valproate 600 mg × 2 alone to 367(± 56) μmol/l for Valproate 600 mg × 2 combined with None of the patients in either group developed psychosis Buprenorphine 4 mg × 2. We think this last finding is an or convulsions.
artefact and will offer an explanation in the discussion sec-tion.
Safety evaluation
No serious adverse effects were reported by the BPN/VPA
group and none discontinued treatment owing to adverse The novel combination treatment, BPN/VPA, for opiate events. Mild discomfort from nausea was reported by two dependents with polydrug use proved to be significantly persons during the treatment phase; nausea is a well- better than the previously established combination ther- known side-effect of Buprenorphine. Two patients in the apy, CLN/CBZ, in terms of reduced withdrawal symptoms BPN/VPA group initially mentioned headache and four during the observed 10-day detoxification period. Moreo- reported sleep disturbance, which disappeared after two ver, the BPN/VPA combination treatment did not involve (page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
Figure 1 n of patients retained in treatment
Proportion of patients retained in treatment. Kaplan-Meyer analysis. Log rank test p = 0.15. Buprenorphine/Valproate group
(BPN/VPA) n = 12, and Clonidine/Carbamazepine group (CLN/CBZ) n = 50.
pharmacological interactions between BPN and VPA, and widely used to manage anxiety and restlessness (e.g.
generally the therapy seemed to be safe, well tolerated and Oxazepam, Lorazepam, Phenobarbital and Hydroxyzine free of severe side-effects. Our results also indicate, HCl), bone pain and arthralgias (e.g. Methocarbamol, although non-significantly, that retention in treatment Ibuprofen and Acetaminophen), nausea (e.g. Trimeth- was improved in the BPN/VPA group, probably as a result obenzamide), diarrhoea (e.g. Loperamide and Donnatal) of the diminished total burden of withdrawal symptoms and insomnia (e.g. Zolpidem tartrate, Trazadone HCl, especially during the first days of detoxification. An addi- Doxepin HCl and Diphenhydramine). Most (80.3%) tional advantage of our suggested standardised regimen is patients received at least one ancillary medication during the cost-benefit aspect. Compared to BZD withdrawal the study, but the authors did not use a standard regime with tapering doses, as De Wet et al. described , our from the beginning.
regimen reduces the time needed for withdrawal treat-ment.
A search of Medline and Cochrane Library using the key-words "polydrug addiction", "multiple drug addiction", Polydrug withdrawal treatment has scarcely been investi- "detoxification" and "withdrawal treatment" revealed gated in the literature. However, careful examination of only two relevant studies; both were combination studies the addiction monotherapy literature reveals that co- from the same centre in Germany. Schneider et al. com- dependency with other drugs is very common. For exam- pared BPN/CBZ with Oxazepam/CBZ and found better ple, in the large NIDA Clinical Trials Network that studied retention rates in the BPN/CBZ group (73% vs. 67].
13 days of Buprenorphine-Naloxone for opioid detoxifi- BPN/CBZ also resulted in a faster reduction of withdrawal cation, co-dependencies with cocaine, cannabis, alcohol symptoms. Seifert et al. compared BPN/CBZ with MET/ etc. were obser]. Supplementary medications were CBZ and found best retention (71% vs. 42%) and propor- (page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
drawal Symptoms during treatment with Clonidine/Carbamazepine (CLN/CBZ) n = 50, and Buprenorphine/Val- Opiate Withdrawal Symptoms during treatment with Clonidine/Carbamazepine (CLN/CBZ) n = 50, and Buprenorphine/Val-proate (BPN/VPA) n = 12. Mean change in SOWS score from baseline. Lower score indicates fewer withdrawal symptoms. * p < 0.05 versus CLN/CBZ. ** p < 0.01 versus CLN/CBZ. *** p < 0.001 versus CLN/CBZ.
tionally fewer withdrawal symptoms the first days of treat- the full breakthrough of benzodiazepine withdrawal ment in the BPN/. These studies gave symptoms. The symptoms decrease from day seven with- retention rates similar to those in our study and support out supplementary medication; no one left treatment at our finding that BPN is the most suitable opioid agonist this stage. Valproate treatment incurs some risk of birth for treating polydrug withdrawal. However, these authors defects (1 – 5% vs. 0,5 – 1% for Carbamazepin. We did not take into account the problem of interaction therefore recommend a pregnancy test for fertile women between CBZ and opioids and they did not measure before the start and alternative treatment regimens for serum levels, as we have done.
pregnant patients.
In our clinical practice most opioid-dependent patients The finding of reduced serum Valproate levels requires an abuse benzodiazepines and other drugs such as CNS stim- explanation. Buprenorphine has a half-life of 4 h; a stable ulants and cannabis. Polydrug dependency complicates serum level is achieved on day two. The blood test is taken the detoxification process. Monotherapy is often not suf- on day three, i.e. after steady state. Both tests for ficient. A strict monotherapy approach (BPN or MET) also Buprenorphine are therefore conducted after steady state.
exposes patients to possible life-threatening complica- However, Valproate has a half-life of 16 h. Steady state tions such as seizures etc. The medical combination BPN/ requires 4–5 days of treatment. The combined medicine VPA has been our standard procedure since this clinical blood test was taken only 24 h after the first dose. Until study. The patients are satisfied and so are the members of steady state, the serum level of Valproate will increase. We staff. For clinical practice one has to be aware of a slight therefore assume that the low serum level of Valproate increase in withdrawal symptoms on day six, representing measured in this combination treatment does not indicate (page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
Figure 3 surement of blood pressure and pulse for the Buprenorphine/Valproate group (n = 12)
Daily measurement of blood pressure and pulse for the Buprenorphine/Valproate group (n = 12).
any interaction. It rather indicates that steady state had Suggestions for future research
not yet been achieved for VPA at the time of sampling.
At the time of our study, it was reasonable to compare This explanation is supported by serum level measure- Buprenorphine with the current standard practice for the ments in a few of our patients who had a dual diagnosis management of opioid withdrawal (CLN). However, of epilepsy and opioid dependence: maintenance treat- there is now clearer evidence that Buprenorphine is more ment with Valproate and Buprenorphine led to no inter- effective than Clonidine. As for the adjunct medica- action with the serum level of Valproate.
tion for benzodiazepine withdrawal, Valproate was cho-sen due to the expectations of less pharmacological interaction with Buprenorphine.
The small number of patients included in the BPN/VPAtreatment group limits the possibility of drawing firm Future research should aim to determine the additional conclusions from this study. We compared the BPN/VPA contribution of Valproate to the management of com- group with a historical control group of patients, and this bined opioid/benzodiazepine withdrawal. Our sugges- kind of comparison introduces methodological weak- tion for appropriate comparison in future randomised nesses. For example, there may have been different moti- controlled trials is to compare Buprenorphine alone with vations among the two groups. In addition, we showed Buprenorphine + Valproate. Because a number of coun- that the two groups did not match perfectly in certain gen- tries have Diazepam in tapering doses as a standard eral characteristics (i.e. greater mean age and longer his- approach to benzodiazepine withdrawal, it would also be tory of opiate abuse in the control group). Therefore these an alternative to include Buprenorphine + Diazepam in results must be viewed with caution and should ideally the comparison.
only be the precursor of a more detailed investigation,preferably a randomised controlled trial.
Conclusion
The novel combination treatment, BPN/VPA, for opiate
dependents with polydrug use proved to be significantly
better than the previously established combination ther-
(page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
apy, CLN/CBZ. Overall, the results indicate that BPN/VPA Substance Abuse and Mental Helth Services Administration: Detoxi-
combination therapy is a promising, effective and safe fication and Substance Abuse Treatment. Treatment
Improvement Protocol. 2006.
standard treatment regimen for detoxification of opiate- de Wet C, Reed L, Glasper A, Moran P, Bearn J, Gossop M: dominated polydrug users. A more detailed evaluation of Drug Alcohol Depend 2004, 76:31-35.
this new combination treatment is required before a gen- Gowing L, Ali R, White J: eral recommendation can be made. However, in our clinic Cochrane Database Syst Rev 2006:CD002025.
we have already adapted this standardised BPN/VPA treat- Ling W, Amass L, Shoptaw S, Annon JJ, Hillhouse M, Babcock D,Brigham G, Harrer J, Reid M, Muir J, Buchan B, Orr D, Woody G, Kre- ment regimen as the treatment of choice when opioid and jci J, Ziedonis D: benzodiazepine dependence has been verified.
Addiction 2005, 100:1090-1100.
Zullino DF, Khazaal Y, Hattenschwiler J, Borgeat F, Besson J: The author(s) declare that they have no competing inter- Drugs Today (Barc ) 2004, 40:603-619.
Bell J, Seres V, Bowron P, Lewis J, Batey R: Clin Pharmacol Ther 1988, 43:623-629.
Kuhn KL, Halikas JA, Kemp KD: ØK participated in study design and interpretation, per- formed the analysis and drafted the manuscript.
NIDA Res Monogr 1989,
95:316-317.
Harris JT, Roache JD, Thornton JE: TL and ÅI participated in study design and coordination.
Alcohol Alcohol 2000, 35:319-323.
Hillbom M, Tokola R, Kuusela V, Karkkainen P, Kalli-Lemma L, Pilke JKV participated in the analysis, interpretation and drafted the manuscript.
Alcohol 1989, 6:223-226.
Lambie DG, Johnson RH, Vijayasenan ME, Whiteside EA: TC participated in interpretation and drafted the manu- Aust N Z J Psychiatry 1980, 14:213-215.
Reoux JP, Saxon AJ, Malte CA, Baer JS, Sloan KL: Alcohol Clin Exp Res 2001, All authors read and approved the final manuscript.
Rosenthal RN, Perkel C, Singh P, Anand Am J Addict 1998, 7:189-197.
The study was funded by Sørlandet Hospital HF. We thank Schering Plough and Desitin Pharma AS for providing the research drugs.
Am J Psychiatry 1990, 147:950-951.
Rickels K, Schweizer E, Garcia EF, Case G, DeMartinis N, GreenblattD: Bickel WK, Stitzer ML, Bigelow GE, Liebson IA, Jasinski DR, Johnson Psychopharmacology (Berl) 1999, Clin Pharmacol World Health Organization: The ICD-10 classification of mental and Ther 1988, 43:72-78.
behavioural disorders diagnostic criteria for research Geneva, World Cheskin LJ, Fudala PJ, Johnson RE Health Organization; 1993. Lauritzen H, Astrid S: Det nasjonale dokumentasjonssystemet
Drug Alcohol Depend 1994, 36:115-121.
innen tiltaksapparatet for rusmiddelmisbrukere. web; 2004.
Garcia-Borreguero D, Bronisch T, Apelt S, Yassouridis A, Emrich HM Handelsman L, Cochrane KJ, Aronson MJ, Ness R, Rubinstein KJ, Kanof PD: Am J Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1991, Drug Alcohol Abuse 1987, 13:293-308.
JF N: Benzodiazepines - clinical aspects on use and with-
Janiri L, Mannelli P, Persico AM, Serretti A, Tempesta E: drawal. Månedsskr Prakt Lægegærn 1997, 75:1433-1443.
Amass L, Ling W, Freese TE, Reiber C, Annon JJ, Cohen AJ, McCarty Drug Alcohol Depend D, Reid MS, Brown LS, Clark C, Ziedonis DM, Krejci J, Stine S, Win- husen T, Brigham G, Babcock D, Muir JA, Buchan BJ, Horton Nigam AK, Ray R, Tripathi BM: J Subst Abuse Treat 1993, Am J Addict 2004, 13 Suppl 1:S42-S66.
O'Connor PG, Carroll KM, Shi JM, Schottenfeld RS, Kosten TR, Schneider U, Paetzold W, Eronat V, Huber TJ, Seifert J, Wiese B, Emrich HM: Buprenorphine and carbamazepine as a treat-
Ann Intern Med 1997, ment for detoxification of opiate addicts with multiple drug
misuse: a pilot study. Addict Biol 2000, 5:65-69.
Bleich A, Gelkopf M, Weizman T, Adelso Seifert J, Metzner C, Paetzold W, Borsutzky M, Passie T, Rollnik J, Wiese B, Emrich HM, Schneider U: Isr J Psychiatry Relat Sci 2002, 39:104-112.
Rooney S, Kelly G, Bamford L, Sloan D, O'Connor JJ: Ir J Med Sci 1999, 168:36-41.
Lancet Neurol 2005, 4:781-786.
San L, Tato J, Torrens M, Castillo C, Farre M, Cami Drug Alcohol Depend 1993, 32:281-286.
(page number not for citation purposes) BMC Psychiatry 2006, 6:54
Pre-publication history
The pre-publication history for this paper can be accessed
here:
scientist can read your work free of charge "BioMed Central will be the most significant development for disseminating the results of biomedical researc h in our lifetime." Sir Paul Nurse, Cancer Research UK Your research papers will be: available free of charge to the entire biomedical community peer reviewed and published immediately upon acceptance cited in PubMed and archived on PubMed Central yours — you keep the copyright Submit your manuscript here: (page number not for citation purposes)

Source: http://www.avhengighetsbehandling.info/publikasjoner/forskningsserien/forskningsserie21.pdf