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Université victor segalen bordeaux 2

UNIVERSITE BORDEAUX 2 - VICTOR SEGALEN
U.F.R des SCIENCES MEDICALES
Thèse pour l'obtention du DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : MEDECINE GENERALE Présentée et soutenue publiquement le 04 octobre 2010 par Audrey MERLET
Née le 07 juillet 1983 à Nouméa Implication de la leucocidine de Panton et Valentine dans les
infections sévères à Staphylococcus aureus en Nouvelle-Calédonie
Directrice de thèse :
Docteur Flore Lacassin
Membres du Jury :
Professeur M. Dupon . Président Professeur J.M. Ragnaud . Examinateur Professeur D. Gruson . Examinateur Docteur J. Texier-Maugein . Examinateur Docteur Hervé Dutronc. Examinateur
REMERCIEMENTS

A mes juges,
A monsieur le Professeur DUPON
Professeur des Universités - Praticien hospitalier Vous me faites l'honneur de présider le jury de cette thèse. Je vous en remercie ; je vous remercie également de m'offrir l'opportunité de travailler dans A monsieur le Professeur RAGNAUD Professeur des Universités - Praticien hospitalier Sans hésiter, vous avez accepté de siéger comme juge. Merci de m'accompagner dans ce A monsieur le Professeur GRUSON Professeur des Universités - Praticien hospitalier Vous avez accepté avec plaisir de siéger comme juge et vous m'avez félicitée avant même de lire mon travail, je vous en suis très reconnaissante. A madame le Docteur TEXIER-MAUGEIN Maître de conférence - Praticien hospitalier Je vous remercie tout d'abord de m'avoir ouvert les portes de votre laboratoire et de m'avoir initié au monde de la bactériologie durant ces six mois. Je suis heureuse et fière que vous ayez accepté de faire partie du jury. A monsieur le Docteur DUTRONC Praticien Hospitalier Hervé, merci de m'avoir guidé durant la fin de mon internat. Ta présence dans ce jury était une évidence. Je suis très heureuse de pouvoir bientôt travailler avec toi. A Flore, merci d'avoir accepté de diriger ce travail malgré les 20000km de distance… Au Professeur Neau, je vous remercie d'avoir été le rapporteur de ce travail. A Régis Goursaud et Nathalie Rivoire de l'institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie, sans votre précieuse aide, ce travail n'aurait pas pu avoir lieu. Au Professeur Etienne et au Docteur Bes pour toutes les analyses réalisées au CNR. Aux Docteurs Labbé et Peres, merci de m'avoir laissé rentrer dans votre bloc opératoire. A Marie Julien de Pommerol, merci pour ton apprentissage d'Epiinfo. A l'équipe de pédiatrie de Magenta et en particulier le docteur Polfrit, je garderai un souvenir ému de ces 6 mois et Yann, merci pour ton bureau et tes conseils avisés sur les PL et sur la force du vent… A l'équipe des urgences de Gaston Bourret, merci de votre formation et merci pour cet évasan magique à l'île des pins… A l'équipe du 4ème aile 1, pour m'avoir donné envie de faire de l'infectieux et Charles, je regrette que tu ne soies pas là en novembre… Au Docteur Gougne, pour ces 6 mois à Mauléon… A mes co-internes… A mes amis pour tout ce bon ricotier qui il y a eu et qu'il y aura encore j'espère… A jojo, parce que vue mamie derrière la case… A maman, parce que sans toi je ne serais pas là… A mon frère, parce que tu as toujours été là, A ma famille répartie entre les deux hémisphères, parce que vous m'avez toujours A Mamie pour ta relecture… A Jean-Rémy, pour tout le reste…
Liste des abréviations

CH /CHT : Centre Hospitalier/ Centre Hospitalier Territorial
C3G : Céphalosporine de troisième génération
CNR : Centre National de référence
ECMO : Oxygénation par membrane extra-corporelle
DASS/DPASS : Direction des affaires sanitaires et sociales/ DASS provinciale
IG : immunoglobulines
MLS : Macrolides, lincomycine, synergistines
PVL : Leucocidine de Panton et Valentine
SA : Staphylococcus aureus
SAMS : Staphylococcus aureus méticillino-sensible
SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
SARM-CA : SARM communautaire
SARM-HA : SARM hospitalier
SDRA : Syndrome de détresse respiratoire aigue
TSST-1 : Toxine du choc toxique staphylococcique
VI : Ventilation invasive
Sommaire
La leucocidine de Panton et Valentine est incriminée depuis plusieurs années comme facteur de virulence majeur de Staphylococcus aureus (SA). En effet, depuis 1999, des souches de SA résistantes à la méticilline d'acquisition communautaire (SARM-CA) et sécrétant cette toxine ont émergé à travers le monde et ont été responsables d'infections cutanées primitives, de pyomyosites, d'ostéomyélites et de pneumopathies nécrosantes sévères. On sait maintenant qu'à la fois des souches de SA méticillinorésistantes (SARM) et de SA méticillinosensibles (SAMS) sécrètent cette toxine et que la prévalence varie selon l'origine En Nouvelle-Calédonie, le SARM-CA n'a pas encore émergé mais l'incidence et la morbimortalité des infections à SA est élevée. Nous nous sommes intéressés aux infections sévères à SA en Nouvelle-Calédonie et avons étudié sur 2 périodes différentes, la présentation et l'évolution de ces infections, ainsi que le profil génétique des souches responsables (dont la présence du gène codant pour la leucocidine de Panton et Valentine) pour essayer d'en dégager des recommandations de prise en charge médicale.


GENERALITES

I) PRESENTATION DE LA NOUVELLE-CALEDONIE La Nouvelle-Calédonie est un archipel d'Océanie situé dans l'océan Pacifique à 1500km à l'est de l'Australie et à 2000km au nord de la Nouvelle-Zélande, à quelques degrés au nord du Tropique du Capricorne, distante de 20000km de la métropole. Elle se compose d'une Grande Terre et de plusieurs ensembles d'îles plus petites. Elle s'étire en longueur sur 400km du nord-ouest au sud-est et sur 50 à 70km en largeur. Elle totalise une superficie de 16360km2. Les principales îles sont appelées Iles Loyauté constituées d'Ouvéa, Maré, Lifou et de l'île des Pins. Figure 1. Carte de la Nouvelle-Calédonie
Le climat est de type tropical, avec deux saisons principales: la saison chaude et humide de novembre à avril et la saison fraîche de mai à octobre. La Nouvelle-Calédonie est une collectivité territoriale de Mélanésie rattachée à la France et crée par l'accord de Nouméa, et est dite sui generis (ou de son propre genre) car possédant un statut particulier, différent des autres collectivités d'outre-mer. Néanmoins un référendum local portant sur son indépendance ou son maintien au sein de la République Française est prévu, au plus tôt, en 2014. La population de Nouvelle-Calédonie est de 245580 habitants lors du recensement de 2009. Le chef lieu, Nouméa, rassemble 40% de la population avec 97000 habitants. La répartition ethnique était la suivante, en 1996: - les kanaks (mélanésiens) représentaient 44,1% de la population néo-calédonienne, - les descendants d'européens historique, les caldoches, souvent métissés, représentaient 34,1% de la population, - les polynésiens du Sud (dont les wallisiens et les futuniens) représentaient 9% de la population alors que les vanuatais représentaient 1,4%, - les tahitiens représentaient 2,6% de la population néo-calédonienne, - les européens issus d'une immigration plus récente et qui sont principalement d'origine française, - divers groupes asiatiques historiques, notamment indonésiens représentant 2,5% et vietnamiens représentant 1,4% de la population. Il y aussi quelques familles de souches d'origine japonaise et une faible part de chinois (0,4%).


Figure 2. Répartition de la population par province et communauté d'appartenance
Le système de santé compte trois centres hospitaliers, 1 à Nouméa et 2 dans la Le Centre Hospitalier de Nouméa est réparti sur 4 sites différents: le Centre Hospitalier Territorial Gaston Bourret, le Centre Hospitalier Territorial (CHT) de Magenta, le centre Raoul Follereau et le centre du col de la Pirogue. L'activité est médicale (cardiologie, pneumologie, neurologie, gastroentérologie, médecine interne et maladies infectieuses, pédiatrie, néphrologie-hémodialyse) et chirurgicale (chirurgie orthopédique, digestive, ORL, ophtalmologique et gynécologie-obstétrique). Il y a également un service d'accueil des urgences et une réanimation polyvalente. La capacité du centre hospitalier de Nouméa est de 500 lits et 34 places d'hospitalisation de jour qui se répartissent ainsi: - Centre Hospitalier Gaston Bourret: 281 lits et 20 places d'hospitalisation de jour. Etablissement de style pavillonnaire, situé au centre ville de Nouméa, il regroupe les services de médecine et de chirurgie et les plateaux techniques. - Centre hospitalier territorial de Magenta: 160 lits, 14 places d'hospitalisation de jour et 13 postes d'hémodialyse. Etablissement situé à 3km du centre ville de Nouméa, il constitue le pôle mère-enfant et comporte également le service de médecine interne, de néphrologie et - Centre Raoul Follereau avec 25 lits situé à Ducos (banlieue de Nouméa). Centre hansénien et centre d'éducation diabétique. - Centre du Col de la Pirogue avec 34 lits, situé à 40km de Nouméa. Centre de convalescence et de rééducation de moyen séjour. Le Centre Hospitalier Territorial de Nouméa possède la totalité des capacités d'hospitalisation du Territoire pour la réanimation et la pédiatrie. L'Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie sur le site du CHT Gaston Bourret assume les analyses d'hémato-cytologie, de bactériologie, de mycologie, de parasitologie, de séro- immunologie, de virologie et certains diagnostics spécialisés tels que les recherches de virus de dengue ou grippe et recherche de leptospires. A ceci s'ajoutent trois cliniques privées, toutes à Nouméa. Dans la Province Nord, il existe deux centres hospitaliers : le Centre Hospitalier de Koumac et le Centre Hospitalier de Poindimié où interviennent des praticiens spécialistes. Enfin, existent des centres médico-sociaux (dits dispensaires) chargés de répondre aux besoins de la population dans le domaine curatif, de l'urgence et de la prévention, gérés par les Directions provinciales des affaires sanitaires et sociales (DPASS) répartis en zone rurale (la Brousse et les îles). Concernant les médecins, ils étaient 545 en activité au 1 janvier 2008, soit une densité de 223 médecins pour 100000 habitants dont 258 libéraux (soit largement moins qu'en France métropolitaine où elle était de 339 médecins pour 100000 habitants au premier janvier 2009) avec toutefois de fortes disparités géographiques avec une densité beaucoup plus importante dans le Sud et notamment le grand Nouméa. Figure 3. Principales structures de santé en Nouvelle-Calédonie.
La Nouvelle-Calédonie possède son propre système de santé, indépendant de celui de la métropole, avec une structure centrale, la CAFAT. La CAFAT (CAisse de compensation des prestations Familiales, des Accidents du Travail et de prévoyance des travailleurs salariés de Nouvelle-Calédonie) joue un rôle similaire à celui de la Sécurité Sociale en métropole pour les travailleurs salariés, et tente de rallier les travailleurs indépendants. Il existe également des mutuelles qui prennent en charge le tiers-payant (Mutuelle des Fonctionnaires, Mutuelle du Commerce.). Pour les revenus les plus faibles et les non-salariés, un système d'Aide Médicale Gratuite (AMG) a été mis en place, mais son fonctionnement et les prestations diffèrent en fonction des provinces. Il en résulte un fonctionnement très complexe dès lors qu'un patient change de province pour bénéficier de soins. Ainsi les titulaires de l'AMG bénéficient d'un ticket modérateur de 10% pour les actes et les médicaments dans les Provinces Sud et des Iles, alors que cela est gratuit dans la Province Nord. Indices démographiques : L'espérance de vie à la naissance est un peu en deçà des valeurs métropolitaines avec une moyenne de 80,3 ans pour les femmes et 71,8 pour les hommes en 2007 contre 84 et 77 en France métropolitaine en 2007. Le taux de mortalité infantile était de 6,1 pour 1000 naissances en 2007. L'indice conjoncturel de fécondité était de 2,20 enfants par femme en 2007. Institutions sociales et sanitaires : Comme en Métropole, il existe une structure centrale type DRASS appelée la DASS (Direction des Affaires Sanitaires et Sociales de Nouvelle-Calédonie) qui délègue dans chaque province, une DPASS (Nord, Sud ou des îles) équivalent à la DDASS métropolitaine. II) STAPHYLOCOCCUS AUREUS A) LA BACTERIE
Staphylococcus aureus (SA), découvert en 1880 par Pasteur, appartient à la famille des Staphylococcus. Le genre staphylococcus est formé de 41 espèces et de 24 sous espèces dont 18 ont été isolées chez l'homme. SA est un cocci à Gram positif, sphérique, immobile, de 0,5 à 1,5 micromètre de diamètre, pouvant être isolé en grappe, en diplocoques ou en chaînette. Il est aéroanaérobie facultatif, non exigeant et peut donc être cultivé sur milieux liquides ou solides. Il est caractérisé par la production d'une coagulase à la différence des autres espèces de staphylocoque, d'un pigment caroténoïde jaune doré (donnant une couleur dorée à la colonie) et par la présence d'une protéine A de paroi. Le réservoir du SA est essentiellement humain mais il est également répandu dans la nature : air, eau et sol. Les infections à staphylocoques sont extrêmement diverses, que ce soit en terme d'atteinte lésionnelle comme en terme de gravité, ce en grande partie du fait de facteurs de virulence (protéines de structure, enzymes et toxines) très différemment exprimés d'une souche bactérienne à une autre. Ainsi selon le phénotype de virulence du staphylocoque mais aussi selon le terrain du patient, les manifestations pathologiques peuvent se compliquer de métastases septiques ou encore de syndromes toxiniques parfois sévères. B) HABITAT, EPIDEMIOLOGIE
Les staphylocoques sont des commensaux de l'homme, le site préférentiel de portage du SA est la narine antérieure, les autres sites étant les mains, le périnée, le pharynx et le tube La transmission s'effectue essentiellement par contact direct à partir de sujets colonisés ou de lésions staphylococciques ouvertes (cutanées ou muqueuses). La transmission indirecte (objets divers, vêtements, literie, etc…) est plus rare et elle est exceptionnellement La prévalence du portage diminue avec l'âge dans la population générale allant de 60% environ dans la première année de vie à 40% entre 10 et 20 ans et 20 à 30% après 40 ans. Environ 20% des humains ne sont jamais porteurs et 30% sont des porteurs intermittents. Les facteurs de risque de portage sont le sexe masculin, le diabète, l'alcoolisme, l'insuffisance rénale terminale et la dialyse, les hépatopathies chroniques, une pathologie pulmonaire chronique, une néoplasie, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, les infections cutanées par SA, certaines dermatoses chroniques (eczéma, psoriasis), l'obésité et les antécédents neurovasculaires. Des travaux ayant analysé la relation colonisation-infection ont montré l'identité des souches de portage et d'infection à SA dans plus de 80% des cas, qu'il s'agisse de SA sensible à la méticilline (SAMS) ou résistant à la méticilline (SARM) (1). La grande fréquence du portage sain chez l'homme fait penser que la survenue d'une infection staphylococcique résulte le plus souvent d'un déséquilibre entre l'hôte infecté et l'agent infectieux lui-même. Il peut s'agir : - d'une inoculation accidentelle par un grand nombre de bactéries à la faveur d'une plaie, d'une abrasion même minime ou au contact de matériel étranger, - de conditions locales limitant l'afflux des phagocytes comme les brûlures, les escarres, les ulcères, - d'une dénutrition importante, - d'une immunodépression quel qu'en soit le facteur étiologique (cancer, chimiothérapie, cirrhose). Initialement les phénomènes inflammatoires se développent au niveau de la porte d'entrée infectieuse et sont rapidement suivis de lésions suppuratives et nécrotiques. Une atteinte vasculaire peut s'en suivre avec constitution de microthrombi et d'éventuelles complications thromboemboliques septiques. Les métastases septiques peuvent atteindre n'importe quel organe avec cependant une prédilection pour l'os et endocarde. L'expression des protéines membranaires permettant l'adhérence aux tissus hôtes et l'initialisation des atteintes endovasculaires, osseuses, articulaires et sur matériel prothétique est très différente d'une souche à l'autre. Elle prédispose donc le staphylocoque à différents types d'atteinte infectieuse. De même la production des enzymes et toxines est très variable et détermine différents niveaux de virulences d'un clone bactérien à un autre. C) FACTEURS DE VIRULENCE
Le SA exprime de nombreux facteurs de virulence : - protéines de surface qui initialisent la colonisation des tissus de l'hôte, - facteurs inhibant la phagocytose, - toxines qui lèsent les cellules. 1) facteurs favorisant l'adhésion et la colonisation Il s'agit de l'hydrophobicité de la paroi et des 5 adhésines qui reconnaissent les protéines de la matrice extracellulaire (protéine de liaison au fibrinogène ou clumping factor (Clfa), protéine de liaison à la fibronectine (FnBP), protéine de liaison au collagène (Cna), protéine de liaison à l'élastine, protéine A (Spa)) et qui sont donc impliquées dans les phénomènes de colonisation de l'hôte. La protéine A permet l'attachement de SA au facteur de von Willebrandt, peptide présent sur l'endothélium lésé, et la Spa peut de ce fait jouer le rôle d'une adhésine au début de l'infection intra-vasculaire. Elle est utilisée dans le spa typing pour l'étude génotypique des souches. 2) facteurs favorisant le développement de l'infection : - les sidérophores qui permettent la captation et le transport du fer dans la bactérie, - les facteurs interférant avec les défenses naturelles à savoir une capsule polysaccharidique antiphagocytaire, - les protéases dirigées contre les immunoglobulines, - la protéine A interférant avec l'opsonisation en fixant le fragment constant des immunoglobulines, - le peptidoglycane qui résiste à l'action lytique du complément, - la COAGULASE favorisant la formation d'un caillot protecteur autour de la bactérie et qui est à l'origine de la formation de microthrombi vasculaires. C'est un marqueur classique de l'identification de SA, - des INVASINES favorisant la diffusion de l'infection (la hyaluronidase qui dissolvant la substance fondamentale du tissu conjonctif permet le processus d'envahissement local, la staphylokinase enzyme antigénique fibrinolytique qui est à l'origine de microemboles septiques sources de foyers septiques secondaires…). Des toxines à action membranaires ou pore-forming-toxins (PFTs) -l'alpha-toxine qui est un facteur majeur de virulence. Elle agit sur les plaquettes et les monocytes en provoquant la libération des cytokines et autres médiateurs de l'inflammation et peut entraîner un choc septique . Elle agit aussi en détruisant les cellules endothéliales ce qui favorise la dissémination des bactéries et les métastases infectieuses à distance, -la béta-toxine retrouvée principalement sur les souches animales, -la delta-toxine produite par la majorité des souches ; son rôle comme facteur de virulence n'est pas connu, -la leucocidine de Panton et Valentine (PVL), l'hémolysine gamma, la leucocidine bovine lukM qui sont des toxines synergohyménotropes. L'hémolysine gamma est hémolytique et leucotoxique in vitro. La PVL est leucotoxique et dermonécrotique mais non hémolytique. La leucocidine est présente chez environ 2% des staphylocoques en France et la gamma - toxine est présente chez environ 97% des SA. Des toxines responsables de syndrome spécifiques et qui agissent à distance du foyer - la toxine du choc toxique staphylococcique (TSST-1) responsable du choc toxique
staphylococcique. - des entérotoxines : il en existe 17, possédant les mêmes propriétés
superantigéniques que la toxine du chox toxique staphylococcique (TSST -1) et sont potentiellement responsables de chocs toxiques staphylococciques et de toxi infections Les 17 entérotoxines décrites sont codées par les gènes sea, seb, sec, sed, see, seg, seh, sei, selj, selk, sell, selm, selo, selp, selq, selr. Le gène de l'entérotoxine J (sej) est porté par le même plasmide que le gène sed codant l'enterotoxine D. Les gènes codant les toxines G et I sont portées par un opéron dénommé egc qui héberge d'autres gènes codant pour les entérotoxines à activité superantigénique M, N et O. Les souches humaines de SA isolées de porteurs sains ou d'infections non toxiniques peuvent produire une ou plusieurs de ces toxines (30 à 40% des souches de porteurs sains). - des exfoliatines responsables du syndrome de nécrolyse épidermique de l'enfant par
le clivage intraépidermique qu'elles entraînent.



III) ASPECTS CLINIQUES DES INFECTIONS A SA A) LES ATTEINTES CUTANEO-MUQUEUSES
Nous ne nous y intéresserons uniquement par le fait qu'elles sont souvent le point de départ des infections sévères à SA. SA est responsable de 70% des infections cutanées communautaires : - folliculites superficielles et profondes (sycosis si conglomérés), - furoncles (folliculite profonde et nécrosante) formant l'anthrax s'ils sont conglomérés, - staphylococcie maligne de la face compliquant le plus souvent un furoncle centrofacial manipulé de façon intempestive. Il s'agit d'une dermohypodermite non nécrosante de la face compliquée dans sa forme maligne d'une thrombophlébite septique du sinus caverneux. - impetigo (dermatose bulleuse concernant l'épiderme sans fièvre), - onyxis, périonyxis et panaris, - abcés cutanés, - thrombophlébite septique (toute infection cutanée à SA peut entrainer une thrombophlébite septique du réseau veineux superficiel du fait de la physiopathologie thrombogène du - conjonctivites purulentes, - phlegmons périamygdaliens. B) PYOMYOSITES

La pyomyosite est une infection bactérienne du muscle squelettique entraînant la formation d'abcès intramusculaires à la différence de la myosite infectieuse qui entraîne une inflammation d'un ou plusieurs muscles mais sans formation d'abcès. Ces pathologies sont endémiques dans les pays tropicaux avec une implication du SA dans 75 à 90% des cas. Dans les pays tempérés, ces pathologies sont retrouvées chez les patients immunodéprimés, atteints du VIH, avec un cancer évolutif. Les myosites sont moins fréquentes et atteignent plutôt des patients adultes et le streptocoque béta-hémolytique du groupe A est le plus souvent en cause C) BACTERIEMIES
Les staphyloccocémies sont les bactériémies les plus fréquentes, avec une porte d'entrée cutanée le plus souvent. Le passage systémique de SA est facilité par des microthrombophlebites à proximité du foyer infectieux primitif. Elles sont graves car sources de métastases septiques multiviscérales et à l'extrême de choc septique. D) ENDOCARDITES
Les SA sont en cause dans 29% des endocardites infectieuses, sur valve native ou sur Des embols périphériques décelés au scanner, un abcès du myocarde ou une péricardite purulente peuvent la compliquer. Des hémorragies conjonctivales, sous-unguéales ou des lésions périphériques des extrémités sont possibles. La mortalité est de 40 à 60%. E) PNEUMOPATHIES
Le SA est responsable d'environ 2% des pneumopathies communautaire et d'au moins 10% des pneumopathies nosocomiales. Elles surviennent volontiers chez les patients âgés avec des comorbidités telles que des pathologies cardiovasculaires, des pathologies malignes, des pathologies pulmonaires chroniques, du diabète. La létalité est de 30 à 80%( selon l'existence de pathologies sous-jacentes). Dans les pays en voie de développement les staphylococcies pleuro-pulmonaires sont un problème de santé publique mais elles sont devenues rares dans les pays industrialisés. En France la forme de staphylococcie pleuro-pulmonaire bulleuse a quasiment disparu et la forme la plus fréquente est une pneumonie responsable d'empyème et plus rarement d'abcès. Une fréquence élevée de SA dans les empyèmes est retrouvée dans les pays en voie d'industrialisation (20% en Turquie, 70% au Népal). Chez l'adulte, en France, l'incidence de SA dans les empyèmes atteint de 7,7% à 9%, derrière les germes anaérobies et les streptocoques. Les facteurs de risque sont : une porte d'entrée cutanée, une endocardite, des âges extrêmes, une vie en institution, une dépendance et perte d'autonomie, l'AVC du sujet âgé, une maladie respiratoire chronique, du diabète, une immunodépression, des troubles de déglutition, une trachéotomie, une toxicomanie intraveineuse et une épidémie de grippe; Hors pandémie, 2% des grippes se compliquent de pneumonies bactériennes le plus souvent à SA. Son rôle a surtout été démontré lors des grandes épidémies grippales. F) INFECTIONS OSTEOARTICULAIRES
- les atteintes ostéoarticulaires par atteinte directe, compliquant un geste chirurgical, un traumatisme ou une plaie chronique (chez le diabétique notamment). - les tableaux classiques d'ostéomyélites aiguës ou d'arthrites primitives hématogènes, plus rares, et touchant surtout l'enfant et l'adolescent. - les spondylodiscites où la contamination peut se faire par voie hématogène à partir d'un foyer infectieux à distance ou se faire en per opératoire ou suite à une ponction-infiltration. Le SA est responsable de 90% des ostéomyélites, de 68% des arthrites aiguës hématogènes, de 25% des infections de prothèse ostéoarticulaires et de 20 à 50% des spondylodiscites de contamination hématogène. G) MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES
- méningites (moins de 5% des méningites communautaires) - abcès cérébraux - empyèmes sous-duraux - abcès épiduraux (à SA dans 65% des cas).



H) SYNDROMES TOXINIQUES STAPHYLOCOCCIQUES

- Syndrome d'exfoliation généralisée appelé aussi syndrome de Ritter chez le nouveau-né (ou syndrome de la peau ébouillantée), avec sa forme mineure localisée, l'impétigo bulleux. Ces deux syndromes sont dus à la diffusion d'exfoliatines. - Choc toxique staphylococcique, avec sa forme mineure, la scarlatine staphylococcique. Ces deux syndromes sont dus à la diffusion de la toxine du choc toxique staphylococcique (TSST - 1) ou d'entérotoxines (B et C surtout) - Gastroentérite staphylococcique secondaire à l'ingestion d'entérotoxines thermostables (principalement entérotoxines A, B et C) - Entérocolite staphylococcique: elle survient après un traitement antibiotique à large spectre et est due à la prolifération de SA résistant à l'antibiotique administré et producteur d'entérotoxines. IV) DIAGNOSTIC DES INFECTIONS A SA L'examen direct retrouve des cocci à Gram positif en amas, immobiles. Les cultures se font sur milieux ordinaires, les colonies sont bombées opaques blanches parfois jaunes en 18 à 24h à 37°C. On identifie le staphylocoque par la présence d'une catalase à la différence des streptocoques, et l'absence d'oxydase à la différence des microcoques. On recherche la présence de la coagulase par un test d'agglutination au latex avec témoin négatif, ce qui permet de différencier le SA des autres staphylocoques. Cocci à Gram + en amas Colonies de SA à la culture V) RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES DE SA SA est caractérisée par sa capacité à acquérir rapidement de nouveaux mécanismes de résistance aux antibiotiques. Le SA a une résistance naturelle aux quinolones de première génération, à la colistine et à A) BETALACTAMINES :
La résistance peut se faire par deux mécanismes : une production d'enzymes (pénicillinases) ou par modification de la cible que sont les PLP. 1) pénicillinase La majorité des souches de staphylocoques en France (90%), sont actuellement résistantes à la pénicilline G et aux pénicillines A, par production d'une pénicillinase. Les pénicillines M sont résistantes aux pénicillinases des staphylocoques ce qui les rend actives sur ces souches. Cependant la production à haut niveau d'une pénicillinase peut élever à des valeurs limites la CMI des pénicillines M. On détecte la penicillinase par un diamètre inférieur à 29mm autour du disque de pénicilline G. Si le diamètre est supérieur à 29mm, on confirme l'absence de pénicillinase par un test à la L'acide clavulanique restaure l'activité de la pénicilline A et de la pénicilline G sur SA. Les souches BORSA sont hyperproductrices de pénicillinase, la résistance touche aussi l'oxacilline mais la sensibilité est restaurée par les inhibiteurs de bétalactamase. 2) modification de la cible : méticillinorésistance Le premier cas a été rapporté en 1961 en Angleterre. Depuis les SARM sont devenus endémiques dans les hôpitaux à travers le monde, avec une proportion allant de moins de 1% dans les pays du Nord à plus de 50% au Portugal avec un gradient nord sud (données INVS La résistance à la méticilline est due à une modification de la cible : soit par acquisition d'une PLP exogène : la PLP2a, soit par modification de la synthèse des PLP endogènes. - Résistance par production de PLP2a Il s'agit d'une PLP additionnelle ayant une faible affinité pour les béta-lactamines et qui entraine donc une résistance croisée à toutes les béta-lactamines y compris l'imipénème. La PLP2a est codée par le gène mecA situé sur un élément génétique mobile qui s'intègre dans le chromosome à un site unique que l'on nomme SCCmec (Spathylococcal cassette chromosomal). Il existe 5 types de cassettes différentes. La détection se fait autour des disques d'oxacilline (si diamètre inférieur à 20mm) et de : céfoxitine (si diamètre inférieur à 25mm) ou de moxalactam (si diamètre inférieur à 23mm). Si les diamètres sont douteux, on peut rechercher le gène mecA par PCR ou détecter la PLP2a après induction. - Résistance par modification des PLP= souches MODSA Il s'agit surtout de modifications de la PLP4. On observe des discordances entre les différents disques d'imipénème (PLP1), céfotaxime (PLP2), oxacilline (PLP3) et céfoxitine (PLP4), la souche étant résistante aux uns et pas aux Dans ce cas, les recherches de PLP2a par agglutination avec des particules de latex ou par immunochromatographie sur membrane et la recherche du gène mecA par PCR sont B) GLYCOPEPTIDES
La première souche résistante à la vancomycine à été décrite en 2002. La résistance aux glycopeptides est encore très rare. Il y a les souches VRSA : résistantes à la vancomycine et à la teicoplanine par acquisition de l'opéron vanA d'entérocoques porté par des plasmides. Cinq souches ont été décrites aux Etats-Unis. Il y a d'autre part les souches GISA et hétéro-VISA. Ces souches se recrutent en grande majorité chez les SARM mais aussi chez les SAMS. Le mécanisme de résistance est complexe avec notamment une modification de l'épaisseur de la paroi. Les souches GISA sont intermédiaires à la teicoplanine mais catégorisées comme sensibles à la vancomycine. Les souches hétéro-VISA sont globalement sensibles à la vancomycine mais présentent des sous-populations intermédiaires à la vancomycine ; et la grande majorité sont intermédiaires voire résistantes à la teicoplanine.
C) AMINOSIDES

Le principal mécanisme de résistance est enzymatique avec les différents phénotypes K,T,G. La gentamicine et la nétilmicine sont les antibiotiques apparaissant comme les aminosides les plus souvent bactéricides sur SA. La résistance aux aminosides a tendance à diminuer en France (moins de 1% des SAMS et 7,4% des SARM nosocomiaux en 2005). Ces molécules ont toutes le même mode d'action à savoir une inhibition de la synthèse protéique par fixation au ribosome. Les macrolides et les lincomycines ont une activité bactériostatique alors que les streptogramines ont une activité bactéricide (au moins en l'absence de résistance aux streptogramines B). Chez le SA, il s'agit principalement d'une résistance par modification de la cible. L'acquisition d'une méthylase d'origine plasmidique qui méthyle une adénine de la cible (l'ARNr23S de la sous unité 50S), entraine une diminution d'affinité des MLS pour leur cible (gène erm). Les gènes de résistance les plus souvent retrouvés sont les gènes erm (A) et erm (C). Le phénotype est MLSb inductible (c'est-à-dire que la résistance s'exprime vis-à-vis des macrolides qui induisent l'expression du gène) si la résistance concerne l'érythromycine, et les macrolides à 15C et il est constitutif si la résistance concerne l'érythromycine, la lincomycine, la spiramycine, les kétolides et la sous unité B des streptogramines. Les pristinamycines conservent une activité sur SA grâce à la synergie entre composés A et B. En 2005 en France il y avait 17 à 21% de résistance à l'érythromycine chez les souches de SAMS avec 1/3 d'expression constitutive; et 58,7% de résistance chez les souches de SARM. E) QUINOLONES
Elles interfèrent avec l'ADN bactérien en se fixant sur une enzyme, l'ADN-gyrase ou topo-isomérase II. La résistance acquise est liée à des mutations chromosomiques dont les taux varient selon les espèces, et est favorisée par une concentration insuffisante d'antibiotique. Elles ont l'avantage d'une bonne activité bactéricide, d'une bonne diffusion tissulaire et d'une excellente biodisponibilité. En 2005 en France, 4,5% des souches de SAMS étaient résistantes aux fluoroquinolones contre 88,5% des souches de SARM. F) TETRACYCLINES
Les cyclines inhibent la synthèse protéique en se liant à la sous-unité 30S du ribosome. Elles sont bactériostatiques. Il s'agit d'une résistance acquise soit par efflux actif avec résistance à la tétracycline et sensibilité à la minocycline ou soit par modification de la cible avec résistance à la tétracycline et à la minocycline (gène tetM codant pour une protéine qui va protéger le En Europe en 2001, environ 58% des souches de SARM y étaient résistantes contre 11% des souches de SAMS.(2) G) AUTRES ANTIBIOTIQUES
La rifampicine est particulièrement active. Elle doit être utilisée en association du fait du risque important et rapide de sélection de mutants résistants de haut niveau. En 2005, 0,4% des souches de SAMS étaient résistantes contre 5,9% des souches de SARM. L'acide fusidique et la fosfomycine ne doivent pas être utilisés en monothérapie du fait de risque de sélection de mutants résistants. 90% des SARM sont sensibles à ces antibiotiques. Le cotrimoxazole est un antibiotique peu bactéricide mais utile dans les infections urinaires sans signe de gravité du fait d'une excellente diffusion tissulaire. Plus de 95% des souches y sont sensibles. Le linezolide est le premier agent d'une nouvelle classe: les oxazolidinones. Il s'agit d'une molécule synthétique. Son mécanisme d'action est l'inhibition de la synthèse protéique bactérienne. La résistance au linezolide est rare, il s'agit de mutations chromosomiques dont la fréquence est faible, de l'ordre de 10-9. V) LA TOXINE DE PANTON ET VALENTINE A) GENERALITES
Elle fait partie des leucotoxines qui regroupent les toxines dont les cibles principales sont les globules blancs (l'alpha-toxine, la PVL, les gamma-hémolysines). Elle fait d'autre part partie des toxines synergohyménotropes, c'est-à-dire des toxines composées de deux sous-unités qui agissent de façon synergique pour lyser la membrane cellulaire (hymen). La PVL est constituée d'une protéine de classe S codée par le gène lukS-PV et d'une protéine de classe F codée par lukF-PV. Ces deux gènes contigus et cotranscrits sont portés par un bactériophage. Un phage porteur de la PVL peut être libéré et infecter une souche de SA PVL- qui acquiert alors l'expression de la PVL. Quand le gène codant pour la PVL est présent, il semble toujours transcrit quoiqu'à des niveaux variables (3). Les deux protéines de la PVL ont été nommées en fonction de leur vitesse de migration sur carboxyméthylcellulose (S pour slow et F pour fast). Les sous-unités S et F, inactives individuellement, s'assemblent directement sur la paroi membranaire des cellules cibles sous la forme d'un heptamère pour ouvrir des canaux calciques et créer des pores transmembranaires. Ces pores entraînent la libération d'enzymes et de médiateurs de l'inflammation via un afflux calcique intracellulaire. La PVL a pour principales cibles : les polynucléaires neutrophiles, les monocytes et les macrophages. A forte concentration (200nmol/ml), elle possède de puissantes propriétés nécrosantes alors qu'à faible concentration, elle provoque une leucopénie par apoptose des polynucléaires neutrophiles (4). Les effets inflammatoires sévères de la PVL ont notamment été observés lors de son injection intradermique chez le lapin, avec la séquence : diapédèse des leucocytes, lyse des leucocytes puis nécrose du tissu environnant. Cette dermonécrose, à l'origine d'une ulcération, est une caractéristique spécifique de la PVL. L'activité nécrotique de la PVL permet au SA une pathogénicité sur peau saine. Par ailleurs, cette nécrose étendue est à l'origine d'un aspect très collecté des lésions. Le gène luk-PV mute très peu (stabilité du gène malgré des souches de background génétique différents) (5). La toxine est principalement rencontrée dans les affections suivantes : - les infections cutanées primaires (abcès, furoncles, panaris…), - les pneumopathies nécrosantes, - les ostéomyélites, - les pyomyosites, - et récemment dans une septicémie sévère avec syndrome de Waterhouse-Friderichsen (6). Dans une étude française, à propos de 172 cas d'infections à SA entre 1985 et 1998 regroupant à la fois des pathologies différentes (abcès cutanés, pneumonies, infections urinaires, entérocolites, ostéomyélites, endocardites…) et des souches venant de différents hôpitaux de France, la toxine de Panton et Valentine a été retrouvée dans 93% de cas de furoncles, 55% de cellulites, 50% d'abcès cutanés, 13% de panaris et n'était pas retrouvée dans les folliculites, les infections urinaires, les endocardites et les médiastinites (7). Pourquoi un tel intérêt récent pour cette toxine ?
La toxine de Panton et Valentine a été découverte en 1894 par Van de Velde, alors que Panton et Valentine ont mis en évidence son activité leucotoxique en 1932 et évoqué son rôle dans la gravité des infections cutanées et osseuses sans le démontrer formellement. L'intérêt pour cette toxine n'est réapparu qu'en 1992 quand Cribier et al. ont démontré que la toxine PVL était fortement associée aux infections cutanées et en particulier aux furoncles et abcès (8). Avant l'émergence des SARM communautaires (SARM-CA), sa prévalence était estimée à 2% et concernait surtout des souches sensibles à la méticilline (9). En 1999, le décès de quatre enfants par infection pulmonaire a alerté le CDC et permis d'identifier une nouvelle souche de SARM présente hors de l'hôpital, porteuse du gène codant pour la PVL (10). Dès lors, une épidémie de SARM-CA PVL + s'est répandue à une vitesse sans précédent sur le continent Nord Américain. Il est aujourd'hui responsable de la majorité des infections cutanées chez les enfants aux Etats Unis mais surtout cette augmentation des infections cutanées s'est aussi accompagnée d'une forte augmentation de tableaux sévères de pneumonies, de sepsis et d'ostéomyélites chez des enfants et adolescents jusque là en bonne A la suite de ce travail, Gillet et al. ont montré que les formes sévères d'infections pulmonaires à SA chez l'enfant et l'adulte jeune étaient associées à la production de PVL par les souches responsables de l'infection, qu'elles soient ou non résistantes à la méticilline. Ils parlent alors de pneumopathie nécrosante pour ces cas de pneumopathies survenant chez l'enfant et l'adulte jeune sans antécédents ni facteurs de risque avec une évolution rapidement défavorable dans 75% des cas (12). Le rôle de la PVL dans les infections osseuses a ensuite été rapporté par les pédiatres texans et lyonnais (13, 14) ; et l'association entre lésions cutanées sévères et production de PVL a été cliniquement établie par de nombreuses publications. Enfin, le rôle causal de la PVL a été démontré expérimentalement grâce à l'utilisation de couples de souches isogéniques PVL+ et PVL-. Il a été possible d'induire une pneumonie nécrosante chez un modèle murin avec la souche PVL+ macroscopiquement et histologiquement semblable à celle qui est observée chez l'homme. De plus, il a été démontré de la même manière le rôle de la PVL dans l'extension musculaire des infections osseuses chez le lapin et dans la pathogénie des infections ostéoarticulaires sévères (15-17). Cependant, de récentes publications remettent en question le rôle prépondérant de PVL comme facteur de virulence et mettent en alternative d'autres facteurs comme l'ACME (Arginine Catabolism Mobile Element, l'alpha-toxine, la régulation de l'expression des De même Said-salim et al. dans le New Jersey ne trouvaient pas expérimentalement de corrélation entre l'expression de la toxine de Panton et Valentine et la lyse de leucocytes humains et en déduisaient qu'il devait y avoir d'autres facteurs de virulence responsables de la pathogénicité des SARM-CA (3). Toutefois, la PVL est fortement associée épidémiologiquement avec ces souches très virulentes et transmissibles de SA, y compris les souches de SARM-CA. En conclusion, la PVL paraît être un très bon marqueur de virulence s'il n'en est finalement pas le principal facteur chez les souches de SA. PVL a d'abord été détectée sur des souches méticillino-sensibles puis après sur des souches méticillino-résistantes communautaires. Les pathologies en lien avec la PVL ont augmenté depuis l'émergence de souches de SARM-CA. B) LES SARM COMMUNAUTAIRES

Une infection à SARM est dite communautaire si elle réunit les 4 critères suivant - infection diagnostiquée chez un patient non hospitalisé ou hospitalisé depuis moins de 48h, - pas d'antécédent d'infection ou de colonisation à SARM de profil hospitalier - au cours de l'année qui précède, le patient : i) n'a pas été hospitalisé ; ii) n'a pas séjourné dans une unité de long séjour ; iii) n'a pas été opéré ; iv) n'a pas été dialysé, - le patient n'est pas porteur d'un cathéter ou de tout autre matériel médical d'abord Les infections à SARM-CA constituent un phénomène émergent mondial, ayant débuté en 1999 aux Etats-Unis. En réalité, en 1993, une épidémie de SARM a été signalée au sein de la population aborigène d'Australie sans lien retrouvé avec les souches de SARM Mais c'est la survenue de décès de quatre enfants entre 1997 et 1999 dans les zones rurales du Minnesota et du Nord Dakota à la suite d'infections à SARM d'évolution foudroyante, en l'absence de tout facteur de risque classique d'infection à SARM qui a fait naître le terme SARM-CA. Ces souches présentaient un profil de sensibilité différent des SARM hospitaliers, avec notamment une sensibilité à la plupart des antibiotiques antistaphylococciques exceptés les béta-lactamines (10). Ces infections à SARM-CA sont apparues au début au sein de populations spécifiques : usagers de drogue, tribus aborigènes, prisons, équipes sportives ou même des éleveurs de porcs. Depuis, la diffusion de ces souches est épidémique, certains clones ayant « plus de succès » que d'autres. Ces SARM communautaires ont la particularité d'arborer, et ceci très fréquemment, le gène codant pour la toxine de Panton et Valentine (d'où la grande fréquence d'infections cutanées et de pneumopathies nécrosantes associées à ces souches). En Europe, les souches de SARM-CA possèdent dans 80% des cas la toxine PVL
(donnée INVS).
Une étude menée par le centre de référence des staphylocoques sur des isolats récupérés à travers le monde entre 1999 et 2005 montre que les souches de SARM-CA PVL+ arboraient la cassette chromosomique mec de type IV et quelques unes celle de type V. (Les SARM acquis à l'hôpital (SARM-HA) sont plutôt porteurs de la cassette chromosomique I, II Les cassettes chromosomiques de type IV et de type V ont la particularité d'être de petite taille à la différence des cassettes I, II et III. Il était attribué un coût biologique élevé des souches de SARM-HA suite à l'acquisition des cassettes mec de type I à III de plusieurs dizaines de kb et donc un avantage sélectif pour les SAMS lorsqu'ils sont en compétition avec des SARM hospitaliers traditionnels. Ce qui expliquerait le cantonnement des souches de SARM-HA de 1962 (année d'apparition de la résistance à la méticilline) à 1999 à l'hôpital à la différence de ce qui s'était passé avec la résistance à la pénicilline rapidement diffusée dans la communauté. L'analyse génétique des souches isolées des différents continents révèle qu'elles ont émergé de manière indépendante à partir de fonds génétiques distincts (9, 19, 20). Au vu des analyses des clones sur chaque continent, le background génétique des SARM-CA ne correspond pas au background génétique des SARM-HA suggérant que les SARM-CA n'émergent pas d'un SARM-HA local mais probablement d'un SAMS PVL+ local (21). Ce qui reste inexpliqué est qu'elle est la pression de sélection qui a mené à l'émergence de ces clones de SARM-PVL+ dans la communauté ? De même, le profil de résistance aux antibiotiques des souches de SARM-CA est différent de celui des souches de SARM-HA. Au final, on ne sait pas si c'est une souche méticillino-résistante qui a acquis le gène PVL ou inversement si c'est une souche PVL+ qui a acquis la cassette SCCmec. Dans tous les cas, il ne s'agit pas d'une co-acquisition par un élément génétique mobile car les deux loci sont largement séparés sur le chromosome de SA (22). La dissémination d'un nombre limité de clones de SARM-CA sur chaque continent suggère un avantage sélectif conféré à ces souches par la combinaison génétique du locus PVL et de la cassette mecIV. Quelques hypothèses ont été faites sur la nature exacte de cet avantage sélectif notamment que les SARM-CA ont un temps de doublement plus court que les SARM-HA. De plus la dissémination dans la communauté de ces souches PVL+ pourrait être facilitée par le potentiel qu'elles ont à causer des infections cutanées superficielles (4). Enfin, la dissémination mondiale des clones pourrait être reliée aux voyageurs internationaux. La diffusion explosive aux USA reste mal comprise ; elle tient probablement autant à la capacité de la souche à diffuser qu'aux conditions socio-économiques et de santé publique et aux mesures de contrôle mises en œuvre. Enfin, des clones SARM-CA PVL+ causent de plus en plus d'infections nosocomiales, notamment aux USA, en Grèce et en Algérie (23-28). Le clone USA300 devient progressivement le clone dominant dans les infections nosocomiales à SARM dans de multiples centres aux USA, suggérant qu'il s'est adapté au milieu hospitalier (29). En conclusion, depuis 2003 on a observé une dissémination mondiale du clone SARM-CA PVL+ initialement décrit et l'apparition d'autres clones. Les génotypes qui prévalent, désignés par leur pulsotype sont le ST80 en Europe, le ST8- USA300 aux Etats-Unis, et le ST30 (Pacifique sud-est) ubiquitaire. Le profil de résistance aux antibiotiques du clone français de SARM-CA prédominant, le ST80 est particulier et permet pour l'instant de reconnaître facilement la grande majorité des souches. En effet, ces souches sont résistantes à l'oxacilline, à la kanamycine, à la tétracycline, à l'acide fusidique et dans un nombre limité de cas à l'erythromycine (15 à 24%). Cependant, certaines de ces souches sont maintenant résistantes à la gentamicine, aux fluoroquinolones, à la clindamycine et même au cotrimoxazole longtemps épargné. En France, des clones de SARM-CA non producteurs de PVL sont détectés, notamment le clone ST5 agr2 SCCmecIV qui possède le gène tst. Son phénotype de résistance aux antibiotiques est proche de celui du ST80 avec une résistance à la pénicilline, l'oxacilline, la kanamycine, et l'acide fusidique. Il représente 2,3% des SARM et est retrouvé à parts égales dans un contexte hospitalier et communautaire. C) LES SAMS-PVL+
Il y a très peu de données sur la prévalence de la toxine de Panton et Valentine chez le Au Canada en 2009, 2,7% des SAMS responsables d'abcès étaient PVL+(30). En France en 2007, moins de 1% des SAMS responsables d'infections diverses sont PVL+ (données En Angleterre, 62% de souches de SA PVL+ sont méticillino-sensibles (31). Enfin, en juin 2010, le Centre National de Référence des staphylocoques a publié une étude analysant le background génétique de 211 souches de SAMS-PVL+, récoltées sur 19 pays à travers les 5 continents de 1981 à 2007 (32). Plusieurs choses intéressantes en sont ressorties : - premièrement : les SAMS-PVL+ sont plus variés que les SARM-CA, ce qui implique que les phages codant pour la toxine de Panton et Valentine sont capables d'intégrer de nombreux génomes différents. - deuxièmement : Les lignées prédominantes de SAMR à l'exception du ST8 sont toutes représentées dans les lignées dominantes de SAMS-PVL+. - troisièmement : les lignées de SAMS-PVL+ génétiquement reliées aux SARM-CA ont graduellement remplacé les lignées de SAMS-PVL+ non reliées aux SARM-CA sur les deux dernières décennies. Cela suggère que l'épidémiologie moléculaire des SAMS-PVL+ est dynamiquement reliée à celle des SARM-PVL+ et que les premiers servent de réservoir au second. En conclusion, les clones prédominants de SAMS-PVL+ sont pandémiques et phylogénétiquement reliés aux SARM-CA. En France, le SAMS PVL+ ST121 a été remplacé au fur et à mesure par des lignées de SAMS génétiquement reliées aux SARM-CA (principalement le ST-80). Le SAMS-PVL+ est encore la première cause d'infections sévères associées à la leucocidine de Panton et Valentine dans de nombreux pays et est ainsi le réservoir le plus plausible des D) PREVALENCE SELON LES CONTINENTS DE LA PVL ET
DES SARM-CA

La répartition des souches PVL+ est mondiale, aux Etats-Unis les souches sont surtout méticillino-résistantes alors qu'en Europe et plus particulièrement au Royaume-Uni, elles sont majoritairement méticillino-sensibles. Il est difficile d'estimer la prévalence de la PVL : elle est très variable selon les études et selon les pays mais est estimée à moins de 5% des souches de SA (33). En Europe, on remarque un gradient d'incidence croissante du Nord vers le Sud de l'Europe: en Angleterre, la prévalence de la PVL est de 1,6% parmi les souches de SA (31); en France, la PVL est retrouvée dans environ 2% des souches de SA et moins de 3% des souches de SARM (données HCSP); en Grèce, 45% des SARM (communautaires et hospitaliers) sont PVL+ (24) ; en Algérie, 45% des souches de SA sont PVL+ (23); en Afrique de l'Ouest, 30% des souches de SA sont PVL+ (34). Quand aux SARM-communautaire, leur taux de détection varie selon les continents : - il est élevé aux Etats-Unis où 50% des patients admis aux services d'urgence pour une infection cutanée ont un SARM-CA (35). Parallèlement, l'incidence des infections cutanées a augmenté de 1,35% à 2,98% dans les services d'urgence (36). De plus, la proportion de SARM-CA isolés de patients hospitalisés serait d'environ 30% (11), - il est élevé en Algérie où 35% des infections communautaires sont à SARM-CA (23), - il est faible en Europe où environ 1 à 3% des souches de SA sont des SARM-CA sauf en Grèce où 75% des infections communautaires à SA sont secondaires à des SARM-CA (24).


Le premier SARM-CA a été rapporté en France en 1999, et 14 cas ont été recensés jusqu'en En 2003 en France, moins de 1% des SARM étaient des SARM-CA (37). En 2007, le taux de SARM-PVL+ parmi les abcès communautaires a été de 3% (donnée En 2008, moins de 5% des souches de SARM isolées dans les hôpitaux avaient un profil de SARM-CA (enquête ONERBA : 1,3% de PVL+ chez les SARM). Figure 4. Emergence mondiale des souches de SARM-CA.
En Nouvelle-Calédonie, l'incidence de PVL est inconnue mais elle a été isolée dans 89% des abcès drainés chirurgicalement en 2006 (38). On note une tendance générale à l'augmentation de la prévalence de la PVL malgré l'hétérogénéité des études. E) DETECTION DE LA PVL
La toxine de Panton et Valentine peut être détectée par PCR en temps réel, avec recherche des gènes lukF-PV et lukS-PV codant pour la toxine à partir d'une méthode adaptée de celle de Nakagawa et al. (39) C'est une technique biologique fiable et robuste, les résultats sont obtenus en un peu plus d'une heure. Le coût est de 2,80 euros par échantillon. D'autres techniques ont vu le jour depuis comme : - détection à partir de colonies à l'aide d'un test immuno-chromatographique. Il s'agit d'anticorps anti-PVL sur une plaque de nitrocellulose. Cette méthode nécessite 7h30. La sensibilité est de 100%, la spécificité de 99,1% à 100% - détection dans les échantillons cliniques par test ELISA et test immuno- chromatographique (40). La sensibilité du test ELISA est de 90% et la spécificité de 100%. La sensibilité du test immuno-chromatographique est de 80% et la spécificité de 100%. - détection par agglutination au latex de la toxine et non du gène codant pour la toxine -détection par MALDI-TOF-MS à partir d'une culture (quelques minutes) (42). Le CNR quand à lui développe deux méthodes de détection de PVL : - technique de dosage immunologique de la toxine de Panton et Valentine avec pour objectif de déterminer de manière quantitative la production de PVL dans un échantillon biologique ou dans le surnageant d'une culture bactérienne. - technique de détection de l'expression de la toxine de Panton et Valentine par qrRT - PCR en temps réel. L'objectif étant de déterminer de façon quantitative la transcription des gènes de la PVL d'une culture bactérienne ou d'un échantillon biologique. F) PVL et LES INFECTIONS CUTANEES
Le lien entre la PVL et les abcès sévères a été fait il y a plus de 70 ans. En 1992, Cribier et al. (8) ont démontré que la PVL était fortement associée avec les infections cutanées primaires, et spécialement les furoncles, les abcès et les furonculoses ; et non dans les folliculites superficielles. Depuis de nombreuses publications ont étayé ce fait avec une prévalence de SA PVL+ allant de 60 à 94% selon les études et les pays (7, 9, 38, 43-45). La PVL a une responsabilité surtout dans les abcès primaires qui se développent sur une peau saine à la différence des souches de SA PVL- qui sont majoritairement responsables d'abcès secondaires après une plaie, un traumatisme, une injection de drogue. Ces infections cutanées sont particulièrement nécrosantes, responsables de douleurs et d'érythème disproportionné par rapport à l'apparente bénignité des lésions et sont le plus souvent récurrentes. Les populations à risque sont surtout les prisonniers, les toxicomanes, et les communautés homosexuelles mais des épidémies chez des jeunes sans qu'il y ait de facteurs de risque connus, sont également signalées. G) LES PNEUMOPATHIES NECROSANTES
Les pneumopathies à SA PVL+ ont été décrites récemment sous le terme de pneumopathies nécrosantes. Dans une étude réalisée en 2002 en France sur 16 cas (9), et une autre réalisée en 2007 sur 50 cas collectés mondialement (46) ces pneumopathies nécrosantes se caractérisaient par l'atteinte de patients jeunes et immunocompétents, sans facteurs de risque d'infection. La pneumopathie était précédée le plus souvent d'un syndrome grippal. Elle était ensuite caractérisée par des hémoptysies, une fièvre élevée, une leucopénie, une effusion pleurale et une progression rapide vers un SDRA, avec un taux de létalité important d'autant plus élevé que les patients étaient jeunes. Tous ces critères étaient spécifiques des pneumopathies à SA PVL+ à la différence de celles causées par le SA PVL-. D'autre part, les facteurs de mauvais pronostic retrouvés étaient le recours à des drogues inotropes positives, le SDRA, un rapport Pa02 sur FiO2 bas mais ce sont les facteurs habituellement retrouvés dans les infections respiratoires sévères. Les hémoptysies étaient associées à un décès rapide. L'existence d'une érythrodermie était aussi un facteur de mauvais pronostic. Enfin, une leucopénie était un facteur de mauvais pronostic et la relation entre le taux de polynucléaires neutrophiles et le taux de mortalité était linéaire. Cela suggère que la leucopénie est spécifique des pneumopathies nécrosantes à staphylocoque et qu'une leucopénie est fortement associée à une évolution fatale. Ce fait est corroboré par la démonstration in vitro de la nécrose et apoptose des leucocytes humains induits par la PVL. La mortalité était estimée à 75%. En fait ces pneumopathies sont connues de longue date mais l'association avec la
toxine de Panton et Valentine n'a été faite qu'en 2002.
Depuis de nombreux cas (100 entre 2002 et 2009) ont été rapportés en France et à travers le monde (47-56) mais l'incidence des pneumopathies nécrosantes à SA est inconnue ; seuls les cas identifiés ou publiés sont pris en considération et certains cas ne sont probablement pas diagnostiqués. Cependant, l'implication des souches sécrétrices de la PVL dans les pneumopathies communautaires atteint 85% dans l'étude de Lina et al. Dans l'étude de 2007 recensant 50 cas de pneumopathies nécrosantes collectés à travers le monde, seulement 12% étaient dus au SARM, les autres étant secondaires au Vardakas et al. en 2009 ne trouvaient pas de différence significative de mortalité entre les pneumonies nécrosantes dues au SAMS PVL+ par rapport à celles dues au SARM PVL+ à partir des cas publiés (57). Une étude menée par le Centre National de référence des staphylocoques à Lyon a cherché le rôle de la PVL dans les pneumopathies en injectant à des souris des souches de SA PVL+ et PVL- ainsi que de la PVL purifiée. Les auteurs ont démontré que l'injection seule de la PVL était capable d'induire une pneumopathie, et que l'expression de la PVL était capable d'induire un changement global dans les niveaux de transcription de gènes codant pour les protéines et cellules d'adhésion de SA, y compris le facteur d'inflammation staphylococcique pulmonaire (Spa) (16). A l'opposé l'équipe de While Voyich et al. n'établissait pas de différence de virulence entre les souches de SA PVL+ et PVL- mais cela a été rapporté au choix des modèles expérimentaux et au choix des souches (58). L'incrimination de la PVL dans les pneumopathies nécrosantes a été démontrée à la fois par une forte relation épidémiologique, l'immunodétection de la toxine dans les poumons et par la reproduction de pneumopathies nécrosantes par l'injection de souches de SA PVL+ dans des modèles expérimentaux. H) PVL et LES PYOMYOSITES
Les infections musculaires causées par le SA PVL+ ont moins d'antécédents de traumatisme musculaire, nécessitent plus de drainage chirurgical. En effet, la PVL contribue à la sévérité de l'atteinte musculaire et peut atteindre le muscle sain à la différence des souches de SA PVL- (59). D'autre part, dans les ostéomyélites PVL+, une atteinte musculaire est plus fréquente. Aux Etats-Unis, suite à l'émergence de clones de SARM-communautaire, l'incidence des pyomyosites a augmenté et elles surviennent chez des patients jeunes et sans comorbidités I) PVL et LES OSTEOMYELITES
C'est en 2001 que le premier cas d'ostéomyélite due à une souche de SA PVL+ a été publié. Il s'agissait d'une pan-diaphysite tibiale avec atteinte pulmonaire secondaire (62). Depuis il y a eu de nombreuses descriptions d'infections ostéo-articulaires causées par le SA PVL+, avec une plus grande sévérité des cas PVL+ par rapport aux cas PVL- (4, 13, 14, 63). Les infections ostéo-articulaires à SA PVL+ que la souche soit méticillinosensible ou méticillinorésistante se compliquent plus localement et à distance. En effet, il s'agit plus souvent d'infections osseuses multifocales. Des pyomyosites, des abcès des parties molles, des abcès sous-périostés et des abcès viscéraux à distance sont plus souvent retrouvés. Les taux de CRP et VS sont plus élevés, les hémocultures plus souvent positives et des anomalies sur les radiographies initiales plus souvent retrouvées. La fièvre dure plus longtemps. Une prise en charge en réanimation, des drainages chirurgicaux répétés sont plus souvent Les infections à SA PVL+ nécessitent un nombre plus important d'antibiotiques pour une plus longue durée, la durée d'hospitalisation est plus longue. La récupération totale est plus lente et le passage aux formes chroniques plus important. En 1999 en France, Lina et al. retrouvaient la PVL dans 23% des ostéomyélites à SA. J) EFFET DES ANTIBIOTIQUES SUR LE SA PRODUCTEUR DE
LA LEUCOCIDINE DE PANTON ET VALENTINE

Des antibiotiques qui inhiberaient la production de la toxine de Panton et Valentine paraitraient le plus approprié pour le traitement des pneumopathies nécrosantes, par analogie avec le traitement des chocs toxiques staphylococciques et streptococciques au vu de la responsabilité de la toxine dans la virulence des souches de staphylocoques. L'équipe du Centre National de Référence des staphylocoques a testé la capacité des souches de SA à sécréter la toxine de Panton et Valentine en présence d'antibiotiques (64, 65). La PVL entraîne une nécrose importante in vivo ce qui doit entraîner une diminution de la diffusion des antibiotiques et donc des concentrations subinhibitrices sur le site de l'infection. Or il a été démontré que l'oxacilline à concentration subinhibitrice entrainait une augmentation de la sécrétion de la PVL, alors que des concentrations subinhibitrices de clindamycine, rifampicine, linezolide et d'acide fusidique entrainaient une diminution de la sécrétion de la PVL. Quand à la vancomycine à concentration subinhibitrice, elle n'entraine pas de modification de la sécrétion de la PVL. La clindamycine, le linézolide, la rifampicine et l'acide fusidique diminuent donc de
manière significative la production de la PVL, probablement par leur action sur la synthèse protéique bactérienne et la transcription. Cela avait déjà été démontré pour d'autres toxines. D'autre part la pristinamycine, la tétracycline et l'ofloxacine inhibent la production de la PVL mais uniquement à des concentrations proches de la CMI. Le cotrimoxazole à des concentrations subinhibitrices ne modifie pas la sécrétion de la PVL. De plus, la clindamycine et la rifampicine en association avec l'oxacilline réduisent la production de la PVL alors que le linezolide et l'acide fusidique en association avec l'oxacilline n'ont pas d'effet notable. Cependant le linezolide est le seul antibiotique qui inhibe de manière synergique avec l'oxacilline la croissance bactérienne. Au total, l'oxacilline seule augmente la sécrétion de la PVL mais cet effet est
supprimé par l'adjonction de clindamycine, linézolide et de rifampicine.
K) IMMUNGLOBULINES POLYVALENTES
L'équipe du Centre National de Référence des staphylocoques à Lyon a essayé de démontrer l'intérêt d'un traitement par immunoglobulines polyvalentes (IG) dans les pneumopathies nécrosantes à SA PVL+. En effet ces immunoglobulines sont utilisées en adjonction au traitement antibiotique dans les syndromes toxines staphylococciques et streptococciques comme le syndrome du choc toxique. Les résultats démontrent à la fois la présence d'anticorps antiPVL dans les préparations commerciales d'IG polyvalentes et l'effet inhibiteur des IG polyvalentes sur la cytotoxicité des leucocidines staphylococciques in vitro (66). On explique la haute concentration d'anticorps antiPVL retrouvée dans les préparations commerciales d'IG polyvalentes, malgré une prévalence à moins de 5% des souches de SA PVL+ par une antigénicité croisée des différentes toxines staphylococciques. Il n'y pas de recommandations concernant les doses à administrer car les concentrations de PVL dans le poumon et dans le sang sont inconnues lors d'une pneumopathie nécrosante ou lors d'une infection à SA PVL+. Jusqu'en 2009, il y a eu une dizaine de cas publiés d'utilisation d'IG polyvalentes, sans conclusion possible avec parfois des améliorations qualifiées de spectaculaires y compris dans des situations dramatiques (67, 68). ACTUELLES
TRAITEMENT DES INFECTIONS A SA PVL+
Le caractère hautement pathogène des SARM PVL+, leur virulence et leur potentiel de diffusion rapide au sein des collectivités, ont amené plusieurs pays comme les Etats-Unis, la Grande-Bretagne, le Canada et la France à la rédaction de recommandations pour mieux maitriser la propagation de SARM-CA et pour la prise en charge thérapeutique et préventive. 1) Les infections cutanées En 2009 en France, il n'est pas recommandé de prendre en compte le SARM dans l'antibiothérapie probabiliste d'une infection communautaire suspecte d'être due à SA (69). Il est recommandé de traiter par antibiotiques les infections à SARM-CA, en complèment du
drainage d'un abcès, dans les circonstances suivantes :
-présence de signes généraux, -signes locaux sévères (notamment taille >5cm), -immunodépression, -âges extrêmes, -localisation critique de l'abcès -échec du drainage, -en cas de dermo-hypodermite associée à l'abcès. Si un traitement antibiotique est décidé pour une infection cutanée à SARM-CA, il est
recommandé que le choix se porte après documentation bactériologique de préférence sur un des antibiotiques disponibles par voie orale et habituellement actifs : - pristinamycine ou clindamycine -en alternative, peuvent être envisagés, après documentation bactériologique, un traitement par : Doxycycline (sauf chez l'enfant) La durée de traitement sera de 5 à 10 jours, éventuellement prolongée en cas d'infection cutanée compliquée. En Angleterre, les recommandations diffèrent sur le choix des molécules (70): Tableau 1. Traitement antibiotique des infections cutanées selon la méticillino-résistance du
rifampicine+doxycycline rifampicine+acide fusidique La durée du traitement sera de 5 à 7 jours. Dans ces 2 cas, les lésions devront être occluses et les mesures d'hygiène personnelles 2) Les pneumopathies nécrosantes Concernant les pneumopathies nécrosantes, les recommandations diffèrent entre la France et l'Angleterre quant à l'utilisation de la cloxacilline. En effet elle paraît augmenter la sécrétion de la toxine in vitro à des concentrations subinhibitrices, et pour cette raison les Anglais ne la recommandent pas dans le traitement des pneumopathies PVL+. Les recommandations de juin 2010 de l'AFSSAPS et de la SPLIF sont les suivantes: En probabiliste: Traitement probabiliste
céfotaxime + glycopeptide + rifampicine céfotaxime + glycopeptide + clindamycine céfotaxime + linézolide La ceftriaxone ne doit pas être utilisée car elle a une activité intrinsèque sur le SA Après documentation: SAMS PVL+
SARM PVL+
pénicilline M+ clindamycine glycopeptide + clindamycine pénicilline M+ rifampicine glycopeptide + rifampicine Recommandations en Angleterre : Traitement probabiliste
Après documentation
clindamycine + linézolide + rifampicine linézolide + rifampicine Clindamycine + rifampicine Les doses recommandées sont: - pour le céfotaxime de 1 à 2g trois fois par jour. - pour les glycopeptides 30 à 40mg/kg de vancomycine en 2 à 4 administrations par jour ou en perfusion continue après administration d'une dose de charge initiale de 15mg/kg. La vancocynémie résiduelle doit être comprise entre 15 et 20mg/dl afin d'atteindre des taux pulmonaires suffisants(71). - pour la rifampicine 20 à 30mg/kg par 12h - pour la clindamycine 1,8 à 2,4g/j en 3 à 4 administrations - pour le linézolide (per os ou IV) 600mg/12h - pour l'oxacilline ou la cloxacilline 8 à 12g/j en 4 à 6 injections. La durée de traitement est de 7 à 14 jours selon l'évolution clinique. Les immunoglobulines sont recommandées dans les formes sévères en Angleterre à la dose de 2g/kg répétés à 48h en cas de mauvaise réponse. 3) Les ostéomyélites En 2008, les recommandations du groupe de pathologies infectieuses pédiatriques pour les infections ostéo-articulaires sont : En probabiliste : - cloxacilline ou céfamandole ou céfuroxime ou amoxicilline-acide clavulanique +clindamycine si suspicion d'infection à SA PVL+. Aminosides si syndrome septique sévère, et en cas de nouveau-né ou de nourrisson inférieur à Y associer une chirurgie précoce. Le traitement par voie intra-veineuse est préconisé pendant 4 à 7 jours. Pour les ostéomyélites et les abcès profonds, les recommandations de la Health Protection Agency préconisent l'association en probabiliste de : - clindamycine à l'antibiothérapie habituelle - et de linézolide si un SARM est suspecté M) HYGIENE ET DECOLONISATION
Ce sont surtout des personnes jeunes en bonne santé, étudiants, athlètes, ou militaires qui sont atteints d'infections cutanées à SA PVL+. Le risque de transmission d'une souche PVL+ est maximal au sein d'une même famille, d'équipes de sport, de militaires en camps d'entraînement, de clubs de gymnastique ou fitness et au sein des prisons. Les recommandations du CNR (69) pour limiter la diffusion de ces souches sont: - Une décontamination pour les porteurs de SA PVL+ après échec d'un premier traitement antibiotique et/ou chirurgical pour infection, et en cas de rechute ou récidive. Elle doit systématiquement associer la décontamination des membres du foyer, qu'ils soient ou non porteurs de SA. Pour des cas groupés en milieu scolaire, sportif, carcéral ou autre collectivité, la décontamination doit être proposée aux sujets contacts porteurs de SA. Le protocole est le suivant : Application nasale de pommade à la mupirocine 2 fois par jour pendant 5 à 7 jours, utilisation 1 fois par jour pendant 5 à 7 jours d'une solution moussante de chlorexhidine comme savon et shampoing, bains de bouche biquotidiens avec une solution de chlorexhidine. - Des règles d'hygiène pour les patients porteurs et leur entourage (pas de partage de vêtements, port de pansements sur les lésions cutanées, éviter le contact entre le linge propre et le linge sale…). D'autre part, il faudrait sensibiliser le personnel soignant et le personnel de laboratoire à ce nouveau phénomène et renforcer dans ces cas l'utilisation des solutions hydro-alcooliques N) SURVEILLANCE MONDIALE DES CLONES
La grande plasticité du génome de SA est associée à la constante évolution des caractéristiques épidémiologiques des clones de SA responsables d'infections chez l'homme. Schématiquement, chaque décennie amène l'émergence de nouveaux clones : (Sensibilité à la pénicilline G dans les années 40, sécrétion de bétalactamases dans les années 50, résistance à la méticilline à partir des années 60, diffusion épidémique hospitalière des SARM à partir des années 70, multirésistance pandémique dans les années 80, sou ches de sensibilité diminuée aux glycopeptides dans les années 90, SARM communautaires dans les Outils de description des grands clones de SA: Le développement des outils de biologie moléculaire a permis de donner des noms aux grands clones pandémiques et de montrer leur diffusion au niveau national et international. L'appartenance d'une souche de SA à un clone est démontrée en caractérisant la souche par : - le séquençage de 7 gènes de ménage (en anglais, MLST pour multilocus sequence typing). Les séquences sont analysées dans une base de données accessible sur le site internet Un type de séquence (en anglais, ST pour sequence type) est attribué à chaque souche analysée ; tous les ST ayant 5 des 7 gènes en commun sont regroupés dans un même complexe clonal (CC), - la caractérisation du nombre et la structure des répétitions présentes dans la séquence codante de la protéine A de SA (spa typing). L'analyse de ces répétitions par PCR permet d'attribuer à chaque souche un profil (spa type) dont la définition et la nomenclature sont standardisés au niveau international, - la caractérisation de la cassette contenant le gène de résistance mecA à la méticilline (SCCmec pour staphylococcal chromosomal cassette). Il existe 5 grands types de cassettes et certains sous-types. Le type de cassette d'une souche de SA résistante à la méticilline peut être recherché par PCR en utilisant un jeu d'amorces, - le type d'allèle agr qui reflète le fond génétique de la souche analysée. Il existe 4 types d'allèles agr de chacun des grands clones pandémiques. Le système agr étant le système de régulation des facteurs de virulence, - le profil de restriction de l'ADN chromosomique par électrophorèse en champ pulsé (outil pour des études de micro-épidémiologie : trop fort pouvoir discriminant et faible reproductibilité inter-laboratoire), - le profil toxinique : entérotoxines (sea-e, seg-o), toxine du syndrome du choc toxique (tst), exfoliatines (eta and etb), PVL (lukS-PV_ lukF-PV), lukE-lukD leucocidines (lukE_lukD), leucocidine de classe F lukM (luk-M), et l'hémolysine gamma (hlg), gamma variant (hlgv) et beta (hlb). OBJECTIFS DE L'ETUDE

Le but de cette étude est de décrire les infections sévères à SA PVL+ en Nouvelle- Calédonie et de comparer les résultats avec les données de la littérature, d'estimer la prévalence de la toxine de Panton et Valentine dans les infections sévères à SA en Nouvelle- Calédonie et d'étudier la clonalité des souches de SA PVL+ et PVL- responsables d'infections sévères en Nouvelle-Calédonie. Enfin, cette étude a comme objectif final de dégager des recommandations de prise en charge médicale des infections à SA en Nouvelle-Calédonie. MATERIEL ET METHODES

Il s'agit d'une étude rétrospective réalisée sur 2 périodes, la première entre septembre 2005 et novembre 2006, la seconde entre octobre 2009 et avril 2010 au CHT de Nouvelle- Toutes les infections sévères à SA ayant été hospitalisées au CHT Gaston Bourret et Magenta ont été incluses dans cette étude. Le signalement de l'isolement d'un SA s'est fait par l'institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie. Quand un SA était isolé, le médecin responsable de cette étude se rendait auprès du patient pour définir s'il s'agissait ou non d'une infection sévère et remplissait le questionnaire. Les souches de staphylocoques isolées au laboratoire de l'institut Pasteur étaient adressées au centre de référence à Lyon (Pr Etienne) pour analyse, si elles correspondaient à une infection I) CRITERES D'INCLUSION Etaient inclus dans l'étude les patients hospitalisés au CHT Gaston Bourret ou Magenta, quelque soit leur âge, présentant une infection sévère à SA communautaire ou liée aux soins, avec un prélèvement positif à SA. Les infections sévères à staphylocoques étaient définies comme : - une cellulite sévère: dermo-hypodermite aigue nécessitant une prise en charge chirurgicale et/ou une prise en charge en soins intensifs, et/ou une bactériémie - une myosite sévère: myosite nécessitant une prise en charge chirurgicale et /ou une prise en charge en soins intensifs - une pneumopathie définie par des signes d'infection des voies respiratoires basses (toux, expectoration, douleur thoracique), des infiltrats pulmonaires à la radiographie non dus à une autre cause et un isolement de SA comme le pathogène unique à partir d'une ponction pleurale, d'un lavage bronchoalvéolaire (taux supérieur à 10 4 CFU/ml), d'un brossage bronchique protégé (taux supérieur à 10 3 CFU/ml), d'une aspiration trachéale (taux supérieur à 10 7/ml) ou d'une hémoculture. - une endocardite définie par les critères de Dukes - une méningite - une ostéomyélite, ostéite, arthrite - une bactériémie - un abcès profond : abcès rénal, abcès hépatique, abcès splénique, abcès L'acquisition était considérée comme liée aux soins si l'infection survenait au-delà de 48h d'hospitalisation chez un patient qui ne présentait pas de signes évidents d'infection à Etaient exclus les cas présentant : - une infection polymicrobienne, - des abcès superficiels, furoncles, panaris, cellulite simple II) PARAMETRES ETUDIES Nous avons recueilli les caractéristiques épidémiologiques des patients atteints, l'histoire de la maladie actuelle, son traitement et son évolution ainsi que les données biologiques. L'existence de la présence de PVL nous a été communiquée ultérieurement par le centre de référence. Le recueil des données biologiques a été effectué à partir du système informatique de Laboratoire puis des informations ont été collectées dans les dossiers médicaux. Les examens d'imagerie ont été récupérés grâce au système informatique RIS-PACS pour les patients Les données ont été extraites, anonymisées et regroupées sur un tableur excel. III) ENQUETE MICROBIOLOGIQUE Le laboratoire de bactériologie (Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie) a isolé tous les SA provenant de prélèvements de pus profonds, d'hémocultures, d'aspirations trachéales, d'expectorations pulmonaires, de lavage broncho-alvéolaire, de cathéters, de liquides de séreuse et d'urines durant ces deux périodes. Les SA ont été identifiés sur gélose au sang de mouton ou gélose dite « chocolat » (PVX de Biomérieux) et confirmés par un Gram, une catalase et un test de Coagulase liée (Pastorex Staph-plus de BioRad). Pour les hémocultures, une identification sur carte Vitek 2 GP a été réalisée en plus. La sensibilité aux antibiotiques a été déterminée par antibiogramme en milieu liquide Vitek avec la carte P551, et l'interprétation réalisée selon les recommandations du Comité Français de l'Antibiogramme de la Société Française de microbiologie (CASFM). Si le staphylocoque était sensible à la pénicilline, un test à la céfinase de Biomérieux était En cas de doute sur la sensibilité du staphylocoque à l'oxacilline, un E-test d'oxacilline était Pour les hémocultures positives, un test rapide Slidex MRSA Détection de Biomérieux était réalisé à partir de la culture. Les souches ont été conservées sur un milieu à billes puis envoyées au Centre National de Référence des staphylocoques à Lyon. La détection du gène luk-PV codant pour les deux protéines de classe S et F de la leucocidine de Panton et Valentine a été effectué par PCR simplex en 2006 et grâce à une puce à ADN (genotyping-Identibac-Alere) en 2010. Analyse épidémiologique : Toutes les souches ont eu : - une identification des allèles agr, - une détection des gènes codant pour 19 toxines autres que la toxine de Panton et Valentine: Enterotoxines (sea à seu) Toxine du syndrome du choc toxique (tst1) Exfoliatines A, B, D (etA, etB, etD) Leucocidine de classe F lukM (lukM) Beta-hemolysine (hlb) -la recherche du gène mecA par PCR Pour les souches de 2006 : un typage spa a été réalisé. La région répétée du gène de la protéine A a été amplifiée par PCR et séquencée. Les spa types ont été déterminés en utilisant Ridom Staph Type software qui détecte automatiquement les répétitions spa et assigne un type spa selon Harmsen et al. La correspondance avec le système MLST a été réalisée à partir du site internet Pour les souches de 2010, des puces à ADN ont été réalisées à partir du « genotyping- Identibac-Alere ». Le rapprochement à un clone connu est attribué par un logiciel d'analyse des résultats des puces. La concordance pour l'appartenance à un complexe clonal entre le spa typing et le système MLST est estimé à 95% (32). Ainsi grâce à toutes ces analyses les souches ont été caractérisées par leur appartenance à un clone mondial connu. IV) ANALYSES STATISTIQUES Les données épidémiologiques, cliniques, biologiques, radiologiques ont été recueillies sur Les données ont été analysées grâce au logiciel Epi-info. Les variables qualitatives ont été décrites en termes d'effectif et de pourcentage, les variables quantitatives ont été décrites en termes de moyenne, médiane et écart-type. Les groupes PVL+ et PVL- ont été comparés par un test du Chi-2 ou Fisher Exact pour les variables qualitatives et un test d'Anova ou Man-Withney-Wilcoxon pour les variables Le seuil de significativité retenu était p<0,05. RESULTATS

Au total, 81 infections sévères à SA ont été incluses sur les deux périodes d'études, 45 pendant la première période et 36 pendant la seconde. A) CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES
Le sexe ratio était de 3 avec 61 hommes et 20 femmes. L'âge médian était de 36 ans avec des extrêmes allant de 2 mois à 86 ans dont 36 avaient moins de 16 ans (soit 44,4%). La moitié des patients présentait des comorbidités, soit 40 patients (49,3%). Il s'agissait de diabète (n=19 ; 23,4%), d'insuffisance rénale sévère (n=12 ; 14,8%) dont 9 patients en dialyse, de néoplasie évolutive (n=6 ; 7,4%) et de traitement immunosuppresseur (n=2). Neufs patients étaient à la fois dialysés et diabétiques. Tous les patients vivaient en Nouvelle-Calédonie avec une majorité de patients mélanésiens (n = 51, 62,9%). La proportion de patient vivant en tribu ou en ville était similaire, 41 versus Tableau 2. Répartition des ethnies
Données manquantes pour 17 patients B) CARACTERISTIQUES CLINIQUES
Les infections se répartissaient ainsi : - 21 ostéomyélites (25,9 %) - 6 ostéites (7,4 %) - 4 spondylodiscites (4,9 %) - 3 arthrites (3,7%) - 4 pyomyosites (4,9%) - 6 cellulites (4,9%) - 15 pneumopathies (19%) - 14 bactériémies (17,3%) - 3 endocardites (3,7%) - 4 abcès profonds (hépatique, rénal, paravertébral, rétropharyngé) (4,9%) - 1 prostatite (1,2%) Figure 5. Répartitions des différentes pathologies
Une porte d'entrée cutanée a été retrouvée chez 25 patients (1/3 des cas), il s'agissait dans la majorité des cas d'un furoncle (n=12 ; 48%). La majorité des infections étaient d'origine communautaire, 57 (70,4%) versus 24 (29,6%). Le délai moyen entre l'apparition des signes cliniques et hospitalisation était en moyenne de 8,8 jours pour les infections d'origine communautaires avec des extrêmes de 1 à 45 jours et le délai moyen entre l'hospitalisation et l'apparition de signes infectieux était de 17 jours avec des extrêmes de 3 à 100 jours pour les infections nosocomiales. La température était supérieure à 38°C à l'admission ou lors de l'apparition de signes infectieux si le patient était déjà hospitalisé pour 48 patients (59,2%). On notait une prise d'AINS pour 19 patients soit 26%. Une érythrodermie avait été observée chez 2 patients. C) DESCRIPTION DES INFECTIONS
Les ostéomyélites, les pyomyosites et les pneumopathies seront décrites plus loin. Sur les 14 bactériémies, 9 étaient liées aux soins et une porte d'entrée était retrouvée dans 10 cas (7 cas liés à la présence d'un cathéter). Deux patients, avec des comorbidités sont décédés : un de 89 ans et un de 59 ans. Les endocardites étaient mitrale sur prothèse mécanique dans un cas et sur sonde de matériel implantable dans les deux autres cas. Un patient est décédé au bout de 28 jours. Concernant les arthrites, il s'agissait d'une arthrite de genou chez un patient de 66 ans diabétique, d'une arthrite manubriosternale liée aux soins chez un patient de 53 ans diabétique, dialysé, et d'une arthrite de cheville chez un patient de 40 ans diabétique. Les ostéites étaient localisées au niveau d'une phalange suite à l'évolution défavorable d'un panaris, d'une épineuse, d'un hallux, et dans les trois derniers cas il s'agissait de maux perforants plantaires. Les spondylodiscites étaient thoraciques dans 2 cas, cervicale et lombaire dans les 2 autres cas. Un cas était probablement lié aux soins car survenant dans les suites d'une chirurgie faciale. Les cellulites atteignaient le membre inférieur dans 2 cas, le membre supérieur dans 2 cas, la face dans un cas et le cou dans le dernier cas. Un cas était lié aux soins suite à la pose d'un cathéter. Trois patients avaient des comorbidités (diabète et traitement immunosuppresseur.) Enfin, la prostatite était liée aux soins chez un patient de 76 ans.
D) CARACTERISTIQUES BIOLOGIQUES

Le tableau 3 résume les différents résultats biologiques. Tableau 3. Résultats biologiques
Variables biologiques :
GB à l'admission n (%) 10000-20000/mm3 CRP mg/l moyenne (ET) Fibrinogèmie g/l moyenne (ET) Présence d'une cytolyse n (%) Présence d'une lymphopénie n (%) 34 (44,7)2 Présence d'une thrombopénie n (%) 13 (16,5) 131 données manquantes, 25 données manquantes, 32 données manquantes Cytolyse si ASAT ou/et ALAT > normes du laboratoire, lymphopénie définie par des lymphocytes <1500/mm3, thrombopénie définie par des plaquettes <120000/mm3. E) CARACTERISTIQUES BACTERIOLOGIQUES
Des hémocultures étaient positives à SA pour 54 patients soit 67,5%. Tableau 4. Nombre de patients bactériémiques en fonction de la pathologie
Pathologie
Ostéomyélites
Ostéites
Pneumopathies 10 (66,7)
Arthrites
Abcès profonds 3 (75)
Spondylodiscite 4 (100)
Endocardite
Pyomyosite
Prostatite
Les souches de SA étaient méticillinorésistantes dans 6 cas (7,4%) et méticillinosensibles dans 75 cas (92,5%). Les SARM étaient impliqués dans 2 bactériémies, 2 ostéites, 1 prostatite et 1 spondylodiscite. Aucun des SARM n'était d'origine communautaire. F) PRESENCE DE LA TOXINE DE PANTON ET VALENTINE
Sur les 81 infections sévères incluses dans notre étude, 47 sont secondaires à un SAMS possédant le gène de la toxine de Panton et Valentine, soit 58% et aucune n'est secondaire à un SARM PVL+. G) DESCRIPTION DES CLONES
Distribution des clones de SAMS PVL+ en Nouvelle-Calédonie : En 2006, 33 souches sur les 45 soit 73,3%portaient le gène luk-PV: - agr1: 1 ST 25, 4 ST188, 1 singleton - agr 3: 1 ST30, 3 ST88, 2 ST1 - agr 4: 18 ST121, 1 ST 946 et 1 singleton. (singleton: ST non rattaché à un clone) En 2010 : 14 souches sur les 36 soit 39% portaient le gène luk-PV: L'analyse génétique révèle donc que les 47 souches proviennent de 11 clones différents, avec un clone prédominant: le clone agr4 CC121 représentant 25 isolats (53,1%). Figure 6. Répartition des 47 souches de SAMS PVL+ selon leur appartenance clonal.
Les clones sont répartis à travers tout le territoire (Tableau 5). Tableau 5. Répartition des 3 clones prédominants à travers le territoire.
Clone ST121
Clone ST188
Clone ST88
H) PRISE EN CHARGE
La prise en charge des 81 patients ayant une infection sévère à SA est décrite dans le tableau Tableau 6. Description de la prise en charge
Prise en charge
Prise en charge chirurgicale n (%) Délai avant chirurgie (j) moyenne Nombre d'interventions n Prise en charge en réanimation n (%) Nécessité d'une ventilation invasive n (%) Etat de choc n (%) Prescription d'IG polyvalentes n Antibiothérapie par bétalactamines n (%) Antibiotique actif sur le SA dans les 24 premières heures n (%) 74 (91,4) Durée intraveineuse moyenne (j) L'antibiothérapie initiale par bétalactamines consistait en : - Une pénicilline M pour 19 patients (23,4%), - L'association amoxicilline-acide clavulanique pour 12 patients (14,8%), - Une céphalosporine de première génération pour 14 patients (17,2%), - Une céphalosporine de troisième génération pour 16 patients (19,7%), - L'association pipéracilline-tazobactam pour 5 patients (6,2%), - 1 donnée manquante. La vancomycine était prescrite comme antibiothérapie initiale pour 13 patients (16%). I) EVOLUTION
L'évolution des 81 patients est décrite dans le tableau 7. Tableau 7. Evolution.
Evolution
Présence de localisations secondaires n (%) Durée fièvre moyenne (j) Nombre de jours pour CRP<30mg/l moyenne 15 Durée d'hospitalisation moyenne (j) Les séquelles étaient à type de paraparésie, de cyphose et de nécrose de la tête fémorale. Les décès étaient secondaires à des pneumopathies dans 5 cas, à des bactériémies dans 2 cas, à une ostéite et à une endocardite dans un cas chacun. II) COMPARAISON DES DEUX GROUPES PVL+ ET PVL- A) CARACTERISTIQUES DES INFECTIONS A SA PVL+
Au total, 47 infections sévères étaient PVL+. Les infections se répartissent ainsi : - 23 sur 33 infections ostéoarticulaires (21 ostéomyélites, 1 ostéite, 1 spondylite) soit 69,6%, - 14 sur 17 pneumopathies soit 82,3% (Sont incluses 2 ostéomyélites), - 4 sur 4 pyomyosites soit 100%, - 3 sur 6 cellulites soit 50%, - 3 sur 4 abcès profonds (hépatique, rénal, rétropharyngé)/4 soit 75%, - 2 sur 14 bactériémies soit 14,2%. La moyenne d'âge était de 22,7 ans (écart-type à 21,6), la médiane à 13 ans avec des extrêmes de 2 mois à 86 ans ; 31 patients avaient moins de 16 ans soit 65,6%. Les ethnies étaient très inégalement réparties avec une majorité de mélanésiens (n=37 ; Sur les 47 patients, seuls 7 avaient des comorbidités soit 14,8% (diabète n=5, corticothérapie au long cours n=1, lupus érythémateux disséminé dialysé n=1). L'acquisition était communautaire dans 44 cas soit 93,6%. L'acquisition était liée aux soins chez trois patients : (un patient hospitalisé pour un infarctus du myocarde, une patiente dialysée chronique, un patient hospitalisé depuis 15 jours pour une décompensation de BPCO). Une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans 66% des cas (soit 31 cas sur les 47). Un passage en réanimation a été nécessaire pour 16 patients soit 34% : 9 (19,1%) pour un choc septique, 2 pour détresse respiratoire avec nécessité de ventilation invasive et 5 pour surveillance. La mortalité était de 10,6% (5 décès). Les 5 décès faisaient suite à une atteinte pulmonaire avec SDRA réfractaire. L'âge médian des patients décédés était de 33 ans (13-55ans). B) ETUDE COMPARATIVE DES INFECTIONS SEVERES A SA
PVL+ ET SA PVL-

Cette étude a recueilli 47 cas d'infections sévères à SA PVL+ et 34 cas d'infections sévères à SA PVL-. La figure 7 montre la répartition des infections PVL+ et PVL- selon l'existence d'une atteinte pulmonaire. En effet, 2 ostéomyélites et 2 cellulites se sont compliquées de staphylococcie Figure 7. Répartition des souches de SA selon les pathologies
L'âge médian des patients atteints d'une infection sévère à SA PVL+ est significativement plus bas que celui des patients atteints d'une infection sévère à SA PVL- : 13 ans versus 57,5 ans (p<0,001). Le tableau 8 illustre la répartition des âges selon la présence de la PVL. Tableau 8. Répartition des patients PVL+ et PVL- selon l'âge
Les infections à SA PVL+ touchent significativement plus fréquemment une population jeune, mélanésienne avec peu de comorbidités par rapport aux infections à SA PVL-. Le SA est uniquement méticillinosensible alors que dans les infections à SA PVL-, 6 cas sont dûs à des souches de SARM (p<0,05). L'acquisition est plus souvent communautaire dans le groupe PVL+ : 93,6% versus 38,2% Le recours à la chirurgie est plus souvent nécessaire : 66% versus 23,5% p<0,001. L'âge médian des patients décédés est significativement plus bas que dans les infections à SA PVL- : 13 ans versus 56 ans p<0,001. On ne trouve pas de différence significative concernant le sexe, l'existence d'un choc septique, la présence de localisations secondaires, la durée de traitement intra-veineux nécessaire, la durée d'hospitalisation et le nombre de décès entre les infections à SA PVL+ et Les infections à SA PVL+ ont tendance à être moins souvent bactériémiques : 58,7% versus La température à l'admission, l'évolution de la fièvre et sa durée ne semblent pas être différentes entre les 2 groupes. Quand au syndrome inflammatoire biologique, il n'y a pas de différence significative des valeurs de la CRP, des GB et du fibrinogène entre les 2 groupes. Le tableau 9 compare les infections sévères à SA PVL+ aux infections sévères à SA PVL- selon les critères démographiques, cliniques, biologiques, radiologiques et de prise en charge. Tableau 9. Comparaison des patients PVL+ et PVL-.
âge médiane (extrêmes)
13 (0,2-86)
57,5 (1-89)
<0,001
SAMS/SARM
<0,05
Sexe masculin n (%) Ethnie mélanésienne n (%)1
37 (78,7)
14 (38,2)
<0,001
Comorbidités n (%)
29 (85,3)
<0,001
Infection liée aux soins n (%)
21 (61,8)
<0,001
Température admission2 Chirurgie n (%)
<0,001
Durée fièvre mediane4 (j) Localisation secondaire n (%) Leucocytose moyenne <10000/mm 3 % n 10-20000/mm3 % n >20000/mm 3 % n Fibrinogèmie moyenne (g/l) CRP à l'admission médiane (mg/l) Durée fièvre (j) médiane (extrêmes) Jours pour CRP<30 médiane (extrêmes) Bactériémie n (%) Durée tt IV (j) médiane (extrêmes) Durée hospitalisation (j) médiane (extrêmes) 20 âge décès médiane (extrêmes)
33 (13-55)
56 (1-89)
<0,001
1 données que pour 39 patients, 2données que pour 75 patients, 3données que pour 43 patients, 4données que pour 58 patients. nc : non calculable III) CARACTERISTIQUES DES OSTEOMYELITES Analyses démographiques. Dans cette étude nous avons retrouvé 21 cas d'ostéomyélites toutes PVL+ dont 15 étaient recueillies sur la première période et 6 sur la seconde. Elles étaient toutes dues à une souche de SAMS. Seule l'ethnie mélanésienne était touchée (pas de données manquantes). L'âge médian était de 12 ans avec des extrêmes allant 5 à 47 ans (18 soit 85,7% entre 5 et 16 ans et 3 de 36 à 47 ans). Les hommes étaient majoritaires (81%). Description cliniques, biologiques, radiographiques. Aucun patient n'avait de comorbidité. L'acquisition était uniquement communautaire. Les localisations étaient fémorales (n=8; 38%), tibiales (n=7; 33%), pelvienne (n=3 ; 14%), humérale (n=1), costale (n=1) et scapulaire (n=1). La présentation était aiguë (moins de 2 semaines) dans la majorité des cas (n=18 ; 85,7%), les 3 autres cas étant subaigus et chez des adultes. Pour les 18 cas aigus, le délai médian des symptômes avant hospitalisation était de 4,8 jours avec des extrêmes de 2 à 11 jours. On notait à l'admission l'absence de fièvre dans 8 cas (38%), une température entre 38°C et 40°C dans 10 cas (47,6%) et supérieure à 40°C dans 3 cas. Un traumatisme récent était noté dans 10 cas (47,6%). Une porte d'entrée était retrouvée dans 5 cas (23,8%) à type de furoncle ou de plaies. Une prise d'AINS était indiquée dans 5 cas (23,8%). Tableau 10. Résultats biologiques à l'admission
Biologie
CRP en mg/l médiane (range)
Fibrinogémie en g/l médiane (range) 7,65 (4-9,7)
Leucocytes /mm3 n
Entre 10000 et 20000/mm3 Lymphopénie n (%)
Neutropénie n (%)
Bactériémie n (%)
SAMS n (%)
lymphopénie définie par un taux de lymphocytes <1500/mm3 neutropénie définie par un taux de neutrophiles<1000/mm3 Une résistance isolée aux cyclines était retrouvée sur 5 souches de staphylocoques. Les radiographies initiales des 10 patients pour lesquelles l'imagerie a été faite étaient anormales dans 2 cas avec un cas qui évoluait depuis 7 jours, et un cas subaigu. Un décollement périosté était diagnostiqué par l'imagerie dans 13 cas (retrouvé à l'échographie dans 9 cas, au TDM dans 8 cas) ; dans les autres cas le scanner osseux était en faveur d'une ostéomyélite mais sans décollement périosté. Imagerie non réalisée ou non retrouvée dans 4 cas. Evolution et traitement : La majorité des patients a nécessité une intervention chirurgicale (n=19 ; 90,5%) qui consistait en l'évacuation d'un abcès sous périosté. Le délai médian avant la prise en charge chirurgicale était de 2 jours (1 à 34 jours). L'absence d'intervention chirurgicale était due à l'absence de décollement périosté pour les 2 autres cas (ostéomyélite tibiale et du cotyle). Quatre patients ont eu 2 interventions pour récidives de l'abcès sous périosté (n=3) et pour évacuation d'une pyomyosite à distance (n=1). Une hospitalisation en réanimation a été nécessaire pour 8 patients (38,1%) avec nécessité d'utilisation de drogues inotropes positives et ventilation invasive pour 2 d'entre eux. Tous les patients ont bénéficié d'une antibiothérapie initiale par voie intraveineuse et le spectre de l'antibiothérapie comprenait le staphylocoque dans les 24 premières heures pour tous les patients. Il s'agissait dans tous les cas d'une bétalactamine : amoxicilline-acide clavulanique (n=2), d'une C1G (cefacidal) (n=11), de l'oxacilline pour 8 patients (n=8). Pour 4 d'entre eux un antibiotique actif sur la sécrétion protéique a été ajouté (clindamycine ou rifampicine) et deux patients ont eu une prescription d'immunoglobulines polyvalentes (pour deux des patients vus en 2010 ayant une localisation pulmonaire secondaire sévère pour leur effet inhibiteur sur la toxine.) Le traitement IV était en moyenne de 11 jours (6 à 28 jours). Le relai oral a été fait par pristinamycine pour 17 patients, par amoxicilline-acide clavulanique pour 3 patients (et 1 décès). La durée de traitement orale était estimée à 3 mois. Une localisation secondaire était notée chez 5 patients: pulmonaire (n=3), pyomyosite à distance (n=1), un abcès rénal (n=1). La durée moyenne de la fièvre a été de 6 jours depuis le début de l'hospitalisation (1 à 22 Le délai d'obtention d'une CRP inférieure à 30mg/l a été en moyenne de 14 jours avec des extrêmes de 7 à 30 jours. La durée moyenne d'hospitalisation était de 28 jours (9 à 150 jours). Dans notre série, 3 cas sur les 20 ostéomyélites à SA se sont compliqués soit 14,2%. Il y a eu un décès chez un garçon de 16 ans suite à une forme pulmonaire sévère avec SDRA réfractaire et probable myocardite septique. Le deuxième cas a été compliqué d'une forme pulmonaire. L'évolution a été bonne sans avoir eu recours à une ventilation invasive. Enfin le dernier cas a eu des localisations multiples mais sans atteinte pulmonaire et l'évolution a été favorable sous traitement à la fois médical et chirurgical. Pour les 15 patients de 2006 qui ont tous été suivis sur 1 an, il n'y a pas eu de séquelle. IV) CARACTERISTIQUES DES PNEUMOPATHIES PVL+ Dans notre étude, 14 des 17 pneumopathies soit 82,3% étaient secondaires au SAMS sécréteur de la toxine de Panton et Valentine. (Sont incluses dans cette description 2 ostéomyélites compliquées de staphylococcies La plupart des patients provenaient de la première période (n=10). L'ethnie mélanésienne était largement touchée avec 7 cas (50%), 1 cas chez un wallisien et 4 données manquantes. Les cas se sont répartis tout au long de l'année sans spécificité saisonnière. Le sexe masculin prédominait avec 10 cas soit 71,4%. L'âge médian était de 24 ans, avec des extrêmes de 0,4 à 86 ans. Cinq patients avaient des comorbidités soit 35,7% (diabète n=3, corticothérapie au long cours Deux cas sont possiblement liés aux soins: - Une première patiente dialysée chronique qui était hospitalisée pour suspicion de poussée lupique devant des arthralgies, sans fièvre initiale et une radio pulmonaire normale. L'infection s'est déclarée au-delà de 48h d'hospitalisation. - Un deuxième patient affecté d'une BPCO qui a présenté un syndrome infectieux pulmonaire au bout de 15 jours d'hospitalisation. Une porte d'entrée était retrouvée pour 7 patients soit 50% : - 3 patients ayant des furoncles à l'admission - 2 ostéomyélites - 1 cellulomyosite de cuisse - 1 cellulite de la face Aucun patient n'avait présenté de syndrome grippal avant l'hospitalisation. La prise d'AINS a été retrouvée chez six patients (42,8%). A l'admission, 8 patients n'avaient pas de fièvre (57%) et 5 une température entre 38°C et Des hémoptysies ont été notées chez trois patients. Les tableaux 11 et 12 résument les résultats biologiques et radiologiques. Tableau 11. Résultats biologiques
Biologie
CRP mg/l moyenne (ET)
Fibrinogémie g/l moyenne (ET) 6,9 (2)
Leucocytes/mm3 n
Entre 10000 et 20000/mm3 Neutropénie n
Thrombopénie n
Lymphopénie n
Bactériémie n (%)
Neutropénie définie par un taux de neutrophiles <1000/mm3 Tableau 12. Résultats radiologiques
Aspect radiologique de l'atteinte pulmonaire n (%)
Nodules excavés et pleurésie Pleurésie purulente seule Nodules excavés seuls Pneumopathie lobaire et collection sous pleurale 1 Condensation alvéolaire bilatérale et pleurésie Cinq patients avaient une localisation secondaire : - une thrombose veineuse profonde supposée septique (n=3) - une épidurite (n=1) - une arthrite de hanche (n=1). Une prise en charge en réanimation a été nécessaire pour 8 patients (57,1%) avec nécessité de drogues inotropes positives et une ventilation invasive pour 6 (42,8%) et surveillance simple Un drainage pleural a été nécessaire pour 6 patients (43,8%). Deux patients ont été transférés à Sydney après mise sous oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) pour SDRA réfractaire. Le taux de mortalité était de 35,7% avec un âge médian de 33 ans (extrêmes de 13 à 55 ans); la médiane de survie était de 2 jours (extrêmes de 1 à 17 jours). Trois des cas les plus sévères ont atteint des enfants de 13 et 16 ans et un adulte de 36 ans, sans comorbidité. Une prise d'AINS était notée pour les 3. Pour les deux adolescents mélanésiens, les tableaux étaient quasiment identiques avec une histoire de traumatisme d'un membre inférieur suivi dans la semaine de signes inflammatoires locaux avec douleur et impotence fonctionnelle marquée. Ils ont consulté à l'hôpital au bout de 5 et 7 jours. A l'admission, ils étaient en état de choc septique. Le syndrome inflammatoire biologique était marqué. Les examens radiologiques initiaux retrouvaient pour les deux patients des opacités excavées des 2 champs pulmonaires, une thrombose veineuse fémorale profonde et une cellulomyosite diffuse pour l'un et une ostéomyélite sans décollement périosté pour le second patient. L'évolution a été marquée par une myocardite septique pour les deux avec SDRA réfractaire. Décès au bout de 24h pour le premier et de 9 jours pour le deuxième (qui avait été mis sous ECMO et évacué en Australie). Le traitement antibiotique comprenait uniquement des bétalactamines et un aminoside pour le premier patient et des bétalactamines, de la clindamycine et des immunoglubulines polyvalentes pour le deuxième.


TDM thoracique du patient de 16 ans le jour de son hospitalisation : Opacités pulmonaires nodulaires multifocales importantes avec des cavitations centrales témoignant d'une nécrose. Le troisième patient, mélanésien lui aussi, était hospitalisé depuis 12h pour évacuation chirurgicale d'un furoncle fessier lorsqu'il a présenté une détresse respiratoire aigue avec douleur thoracique et hémoptysies. Le TDM thoracique initial était en faveur d'une pneumopathie nécrosante bilatérale. Le patient a nécessité des drogues inotropes positives et une ventilation invasive et a été évacué au bout de 10 jours en Australie sous ECMO pour SDRA réfractaire. Il avait été traité par bétalactamines, clindamycine et immunoglobulines polyvalentes. Il est revenu au bout de 2 mois. Il a été 20 jours sous ECMO. L'évolution a été lentement favorable avec des localisations pleuro-pulmonaires compliquées de pneumothorax récidivants avec fistule broncho-pleurale gauche et empyème. Le dernier drain pleural a été enlevé au bout de 54 jours. Il a eu une neuromyopathie de réanimation et a perdu 20kg. TDM thoracique du troisième cas sévère à 24h d'hospitalisation : pneumopathie bilatérale nécrosante (opacités excavées bilatérales) Les caractéristiques des 3 patients sont résumées dans le tableau 13. Tableau 13. Caractéristiques de 3 des pneumopathies les plus sévères
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Age (années)
mélanésienne mélanésienne mélanésienne Traumatisme
Délai avant hospitalisation (j)
Choc septique à l'entrée
Prise AINS avant hospitalisation oui
CRP admission
GB admission
Neutropénie dans les 48h
Fibrinogène admission (g/l)
Thrombose veineuse profonde
Porte d'entrée
cellulomyosite ostéomyélite furoncle Myocardite septique
bétalactamines oxacilline clindamycine clindamycine Immunoglobulines polyvalentes non
Délai avant décès (j)
SDRA : syndrome de detresse respiratoire aigu, ECMO : oxygénation par membrane extra-corporelle D'autre part, 3 pneumopathies sont survenues chez des nourrissons avec un tableau similaire à celui des staphylococcies pleuropulmonaires bulleuses. Les enfants étaient âgés de 4 mois, 13 mois et 14 mois. Ils ont tous eu de la fièvre, mais pas d'apparition de sepsis sévère ni de choc septique. Aucun patient n'a eu besoin de prise en charge en réanimation. Le syndrome inflammatoire biologique était marqué. Des drainages pleuraux ont été nécessaires pour les 3 patients suite à l'apparition de pleurésies purulentes. On notait sur les radiographies, l'apparition de pneumatocèles pour deux patients. L'évolution a été favorable pour les 3 patients qui ont été traités par bétalactamines et aminosides avec un traitement intraveineux d'environ 20 jours. La durée d'hospitalisation était de 21 jours en moyenne. Patient 1. Radio thoracique face : poche hydroaérique de la grande cavité pleurale gauche. Les caractéristiques des 3 pleuropneumopathies des nourrissons sont résumées dans le tableau Tableau 14. Caractéristiques des 3 pneumopathies bulleuses
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Age (années)
Prise d'AINS
CRP à l'admission (mg/l)
GB à l'admission /mm3
Fibrinogène à l'admission (g/l)
Pleurésie purulente
Drainage pleural
Durée d'hospitalisation (j)
D'autre part, les 3 pneumopathies PVL- étaient liées aux soins, une secondaire à une ventilation mécanique et les 2 autres à la pose de drains pleuraux (pour évacuation d'un pneumothorax et pour une biopsie pulmonaire). L'imagerie thoracique ne retrouvait pas de nodules excavés. Aucun patient n'est décédé. V) DESCRIPTION DES AUTRES PATHOLOGIES PVL+ - Une bactériémie à SA PVL+ a été retrouvée dans 2 cas dont une était liée aux soins. Les patients étaient âgés de 62 et 66 ans. Un des deux patients a nécessité un passage en réanimation pour traitement d'un sepsis sévère. L'évolution a été favorable pour les 2 patients. Un patient a été traité par béta- lactamines seules et le deuxième par bétalactamines et fluoroquinolones et il n'y a donc pas eu de traitement par des antibiotiques agissant sur la sécrétion protéique. - Trois cas d'abcès profonds étaient secondaires à un SA PVL+ : -1 abcès hépatique, -1 abcès rénal, -1 abcès rétropharyngé. Les patients étaient jeunes (moyenne d'âge de 18,8 ans), sans comorbidité et d'ethnie mélanésienne. Une porte d'entrée cutanée était retrouvée pour 2 des 3 patients. L'abcès rétropharyngé a nécessité une évacuation chirurgicale, et l'évolution a été favorable pour les 3 patients. Là encore, des antibiotiques agissant sur la sécrétion protéique n'ont pas été utilisés. - Quatre cas de pyomyosites étaient secondaires à un SA PVL+ : La moyenne d'âge des patients était de 7,75 ans, tous étaient mélanésiens, sans comorbidité. Une intervention chirurgicale a été nécessaire pour les 4 patients afin d'évacuer l'abcès. Aucun n'a eu de prise en charge en réanimation et l'évolution a été favorable pour les 4 patients. Il n'y a pas eu d'utilisation d'antibiotiques agissant sur la sécrétion protéique. - Trois cas de cellulites étaient secondaires à un SA PVL+ : La moyenne d'âge était de 28 ans, les patients étaient mélanésiens, sans comorbidité. Tous étaient bactériémiques. Un acte chirurgical a été nécessaire pour les 3 patients mais une prise en charge en réanimation n'a pas été nécessaire. L'évolution a été favorable sans utilisation d'antibiotique agissant sur la sécrétion protéique. - Un cas de spondylite chez une jeune fille de 16 ans, sans antécédent, sans porte d'entrée retrouvée ayant nécessité en urgence une chirurgie de décompression médullaire. L'évolution a été favorable malgré des séquelles à type de paraparésie. - Une ostéite de l'hallux chez un prisonnier de 66 ans sans antécédent, dont la porte d'entrée était un furoncle du pied et qui a nécessité une amputation en urgence. Le patient était admis pour une confusion fébrile, avec bactériémie. L'évolution était favorable. DISCUSSION

I) PREVALENCE DE LA PVL EN NOUVELLE-CALEDONIE Dans cette étude, 58% des souches de SA responsables d'infections sévères étaient
PVL+ et toutes ces souches étaient méticillino-sensibles.
La prévalence de la PVL dans les infections sévères à SA est très élevée en Nouvelle- Calédonie par rapport aux prévalences retrouvées dans les pays industrialisés. En France, moins de 1% des souches de SAMS sont PVL+ (données CNR) ; en Angleterre, 2,9% (31); au Canada, 2,7% (73) . Nous pouvons rapprocher la Nouvelle-Calédonie de ce qui est observé en Afrique et notamment en Afrique noire où la prévalence de la PVL chez les souches de SAMS est du même ordre. En effet au Cameroun 74% des souches de SAMS sont PVL+, 63% au Niger, 67% au Sénégal (74, 75). En Nouvelle-Zélande, région proche géographiquement, la prévalence est intermédiaire où 7 à 37% des souches de SAMS sont PVL+ selon les études (76). De même à Singapour où 20% des souches de SAMS sont PVL+ (77). Le tableau 15 illustre les différentes prévalences de la PVL chez les souches de SAMS selon Tableau 15. Prévalence des souches de SAMS PVL+ parmi les souches de SAMS selon les
Prévalence de SAMS PVL+
parmi les SAMS %
Nouvelle-Calédonie 62,6% Nouvelle-Zélande La comparaison de ces pourcentages est cependant à faire avec précaution car les critères d'inclusion diffèrent d'une étude à l'autre notamment sur les caractéristiques des populations et sur le type d'infections incluses. La prévalence de la toxine de Panton et Valentine en Nouvelle-Calédonie est élevée. Cette prévalence de 58,8% est très probablement sous estimée puisqu'elle ne tient pas compte des abcès cutanés alors que la PVL y avait été retrouvée dans 89% des cas (38). Plusieurs hypothèses peuvent être avancées quand à cette prévalence élevée : - La population calédonienne est jeune et notamment plus jeune qu'en Europe (37% de la
population a moins de 20 ans versus 22% en Europe). De même en Afrique où la prévalence de la toxine est élevée, 51,7% de la population a moins de 20 ans (tableau 16). Les infections à SA PVL+ atteignent préférentiellement une population jeune et ceci est retrouvé quelles que soient les études et quelles que soit la région du monde. (Il avait été évoqué une part d'immunité apparaissant avec l'âge et protégeant les adultes. En effet, on a pu mettre en évidence des anticorps anti-PVL dans les préparations d'immunoglobulines polyvalentes (66)). En Calédonie, le fait que la population soit plus jeune qu'en France s'explique notamment par un taux de natalité plus élevé (17 versus 13 en France) et une espérance de vie plus basse (76 ans versus 81 ans en France). Tableau 16. Population par groupe d'âge en 2007.
Moins de 20 ans Plus de 60 ans
Nouvelle-Calédonie 37
- Le mode de vie en tribu d'une partie de la population favorise la transmission et la
pérennisation des souches de SA PVL+. En effet, il y a plus de promiscuité, un niveau de vie globalement plus bas avec des installations sanitaires parfois absentes. Pour exemple, dans les îles loyauté où 97,1% de la population est mélanésienne, il y a 4,5 personnes par ménage (2,3 en France); 34,3% de la population n'a pas d'installation de sanitaires (0,5% en France); 6,5% n'ont pas de douche ni de baignoire (0,5% en France) ; et seulement 47,1% ont un lave-linge (92,2% en France). Autre exemple, sur l'ensemble du territoire, 68,8% de la population vit en maison individuelle moderne mais 7,6% de la population vit dans des maisons traditionnelles (« case ») et 4,8% dans des constructions provisoires (« squat »). - Le climat tropical en favorisant les infections cutanées pourrait contribuer également à la
dissémination des souches de SA PVL+. - Un avantage épidémique qui serait conféré aux souches portant le gène de la toxine de
Panton et Valentine. Cette hypothèse avait été évoquée pour les SARM-PVL+ car la dissémination d'un nombre limité de clones de CA-MRSA sur chaque continent suggérait un avantage sélectif conféré à ces souches par la combinaison génétique du locus PVL et de la cassette mecIV. Cependant cette hypothèse ne parait pas applicable aux SAMS-PVL+ puisqu'il existe une diversité plus importante de clones de SAMS PVL+ (32), que dans de nombreux pays la prévalence de la PVL chez le SAMS est faible comme en Europe et qu'enfin la dissémination de la PVL dans de nombreux pays ne s'est faite que conjointement à l'émergence des SARM- Au total, cette prévalence élevée des souches de SAMS-PVL+ en Nouvelle-Calédonie comme en Afrique est préoccupante. Ces souches peuvent être responsables d'infections sévères mais elles constituent également un réservoir de gènes PVL ce qui peut mener à l'émergence et la diffusion de clones de SARM-PVL+. Ce phénomène a déjà commencé en Afrique, mais la Nouvelle-Calédonie en est pour l'instant II) CAS D'INFECTIONS A SA PVL+ LIES AUX SOINS Dans cette série, 3 cas d'infections à SAMS PVL+ étaient probablement liés aux soins. La survenue d'infections à SAMS PVL+ liées aux soins en Nouvelle-Calédonie peut être rattachée à la haute prévalence de la PVL dans la communauté; comme ce qui se passe aux Etats-Unis, en Algérie et en Grèce où la prévalence de SARM PVL+ dans la communauté est élevée et où les SARM-PVL+ sont responsables d'infections nosocomiales. En effet, En Algérie, en 2008 le taux de SARM parmi les infections hospitalières était de 53% mais parmi ces souches de SARM, 70% correspondaient au clone communautaire PVL+(23). La situation est identique aux Etats-Unis et en Grèce (25) . De plus, au CHT de Nouméa, la présence fréquente de nombreux amis et de nombreux membres de la famille aux chevets des patients peut favoriser la dissémination de souches de SA PVL+ au sein de l'hôpital, ce d'autant plus que les infections cutanées, notamment à type de furoncles ont une incidence élevée. III) PARTICULARITES DES INFECTIONS A SA PVL+ A) ASSOCIATION ENTRE LA PVL ET LES OSTEOMYELITES,
PNEUMOPATHIES ET PYOMYOSITES

On retrouve dans cette étude comme ce qui est décrit dans la littérature la forte association entre la PVL et les ostéomyélites, les pneumopathies, les pyomyosites, les abcès profonds et la faible association entre la PVL et les endocardites, bactériémies et ostéites Le tableau 17 rapporte la proportion de SAMS PVL+ parmi les ostéomyélites, pneumopathies, pyomyosites, abcès cutanés, bactériémies et endocardites à SAMS en Nouvelle-Calédonie, au Sénégal et en Nouvelle-Zélande. On constate que la situation calédonienne se rapproche de celle de l'Afrique, avec une proportion élevée de SAMS PVL+ dans les ostéomyélites (100%), les pneumopathies (86,6%), les pyomyosites (100%) et les abcès cutanés (89%). Au total, il y avait donc peu ou pas d'infection à SA PVL- dans les ostéomyélites, pyomyosites et pneumopathies. Ceci peut être lié à la prévalence élevée du SA PVL+ en Nouvelle-Calédonie.
Cependant, il y avait peut-être des biais de recrutement dans notre étude : Est-ce que les infections à SA PVL- étaient peu sévères et donc non incluses dans cette étude? Cependant, les ostéomyélites étaient incluses quelle que soit la gravité. Enfin, est-ce que le SA PVL- était plus difficilement isolé, notamment par l'absence de bactériémie et donc l'infection sévère non incluse dans l'étude ? Tableau 17. Proportion de souches de SA PVL+ sur l'ensemble des souches de SA selon la
pathologie et le pays. (Nouvelle-Calédonie, Sénégal(75), Nouvelle-Zélande (NZ) (76)). Calédonie Sénégal NZ
SAMS PVL+ parmi infections à SAMS (%) 62,71 Ostéomyélites à SAMS PVL+ (%)
Pneumopathies (%)
Pyomyosites (%)
Abcès (%)
Bactériémies (%) Endocardites (%) 1responsables d'infections sévères 2inclu les infections cutanées superficielles B) CARACTERISTIQUES CLINIQUES DES INFECTIONS A SA
PVL+

Dans cette étude les infections sévères à SA PVL+ par rapport aux infections sévères à SA PVL- atteignent significativement des patients plus jeunes, avec moins de comorbidités, dont l'infection est communautaire et avec une prise en charge majoritairement chirurgicale. L'âge des patients décédés est également significativement plus jeune. L'importance de la fièvre, sa durée, l'importance du syndrome inflammatoire biologique ne sont pas retrouvées dans notre étude comme étant différentes entre les infections à SA PVL+ et PVL- alors que dans la littérature les infections à SA PVL+ ont volontiers une fièvre plus élevée, qui dure plus longtemps avec un syndrome inflammatoire biologique plus marqué. De même on ne retrouve pas de neutropénie, ni d'évolution significativement plus sévère des cas d'infections à SA PVL+ par rapport aux infections à SA PVL- à la différence de ce qui est décrit dans la littérature (12, 46). Cependant, la comparaison des deux groupes PVL+ et PVL- pour les signes biologiques et l'évolution est peu informative dans notre étude. En effet, les deux groupes n'étaient pas composé des mêmes pathologies puisque toutes les ostéomyélites et les pyomyosites étaient PVL+, et que 13 des 15 pneumopathies étaient Pour les autres pathologies, à savoir les cellulites, les bactériémies, les ostéites, les arthrites et les spondylodiscites où l'on retrouvait à la fois des cas d'infections à SA PVL+ et à SA PVL- les effectifs étaient trop faibles pour pouvoir comparer les deux groupes. IV) LES OSTEOMYELITES EN NOUVELLE-CALEDONIE Sur les deux périodes d'études, 21 ostéomyélites ont été incluses. Elles étaient toutes secondaires à du SAMS PVL+. Les ostéomyélites PVL+ en Nouvelle-Calédonie diffèrent peu des ostéomyélites PVL+ décrites dans d'autres pays, notamment par rapport aux séries américaines, grecques et françaises (tableau 18). On retrouve l'importance de la prise en charge chirurgicale avec 90% des ostéomyélites à SA drainées chirurgicalement. En effet 13 cas d'abcès sous périostés étaient diagnostiqués (sur les 16 dont l'information était accessible) soit 81%. C'est là la signature du SA PVL+ et cela explique l'intervention chirurgicale quasiment systématique des enfants atteints d'ostéomyélites en Nouvelle-Calédonie. La particularité de notre série est la prévalence de la toxine de Panton et Valentine dans 100% des ostéomyélites à SA. Cette prévalence est comparable à celle de l'Afrique noire où 60 à 100% des ostéomyélites à SA sont PVL+(75) ; et est différente de celle de la France ou de la Nouvelle-Zélande où la PVL était retrouvée respectivement dans 23% et 31% des ostéomyélites à SA (7, 76). Cette particularité doit être liée là encore à la prévalence de la PVL en Nouvelle-Calédonie. Tableau 18. Comparaison de la série avec les séries américaines, françaises, grecques (13, 14,
Grèce Calédonie
Nombre ostéoarthrites PVL+
SARM/SAMS
Médiane (range) 11,3 (0,75-17,9) 10,45 (0,75-17,8) Délai avant hospitalisation (j)
Intervention chirurgicale %
Réanimation %
CRP admission (moyenne (ET))
GB admission /mm3
Localisation secondaire n (%)
Bactériémie %
Durée fièvre moyenne (ET)
6,3 (4,7) 6,8 (5,5) L'incidence des ostéomyélites est élevée en Nouvelle-Calédonie. En effet sur une série de 450 cas répertoriés sur 20 ans (de 1994 à 2004), soit une incidence de 22 cas par an (2 à 5 fois supérieure à celle de l'Europe), le SA était retrouvé dans 81% des cas et l'incidence était stable sur les 20 ans (80). Les ostéomyélites à SA PVL+ en Nouvelle-Calédonie ne sont donc pas un phénomène récent. Leur incidence trois à cinq fois supérieure à celle de l'Europe était expliquée jusque là par le potentiel climatique avec la chaleur, le degré d'hygrométrie élevée, les mauvaises conditions d'hygiène, l'absence de prise en charge des plaies et des infections cutanées superficielles. Cette incidence élevée pourrait donc aussi s'expliquer par la virulence du SA. Quand à la prise en charge, l'antibiothérapie intraveineuse associée à une chirurgie très précoce (réalisée souvent en urgence dès l'admission du patient), parait efficace avec de très rares séquelles (aucune sur les 16 patients de 2006 où le recul est suffisant). La place d'une antibiothérapie associant des antibiotiques actifs sur la toxine comme la clindamycine, le linézolide, la rifampicine reste à discuter. Nous reviendrons sur ce point plus D'autre part, les facteurs de risque de survenue de complications et d'une évolution péjorative restent à étudier. Notre effectif est trop faible pour pouvoir trouver des facteurs de risque significatifs de complications. La prise d'AINS (p à 0,06), le délai avant la prise en charge chirurgicale (p à 0,3) semblent cependant avoir un rôle. V) LES PNEUMOPATHIES NECROSANTES EN NOUVELLE-CALEDONIE Dans cette étude, 14 des 17 pneumopathies étaient secondaires à des souches de SA Elles correspondent aux pneumopathies nécrosantes décrites par Gillet et al. en 2002 (12) et en 2007(46). En effet, on retrouve l'atteinte préférentielle de patients jeunes (âge médian à 24 ans), sans comorbidité (64,3%), avec une fièvre élevée supérieure à 39°C (n=9, 64,2%), l'atteinte pleurale (n=10 ; 71,4%), la nécessité d'une ventilation invasive (n=6 ; 42,8%). Cette série par rapport à la série de 50 pneumopathies nécrosantes de Gillet et al de 2007 diffère sur plusieurs points : - Alors que la présence de leucopénie est très fortement associée aux pneumonies nécrosantes (12, 46), un seul patient de cette série a eu une neutropénie dans les 24 premières heures d'hospitalisation Yves Gillet et al. expliquaient que ceci pouvait être lié au délai avant hospitalisation puisque cette leucopénie a tendance à être très précoce avec un rebond inflammatoire dans un deuxième temps responsable d'une hyperleucocytose souvent importante (4). En effet le délai médian avant hospitalisation dans notre série est de 5 jours à la différence de la série française où il est de 3 jours. - Les tableaux radiologiques étaient variés (pleurésie purulente seule, pneumopathie lobaire, condensations alvéolaires et pleurésie, pyopneumothorax). Cette observation avait déjà été faite par Gonzalez et al. sur une série texane (81) où ils retrouvaient des formes diverses d'atteinte pulmonaire avec des pneumopathies lobaires classiques, des empyèmes, des embols septiques et des pneumonies avec pneumatocèles. Une susceptibilité de l'hôte à développer une forme sévère typique nécrosante avait été avancé comme explication par - La mortalité est plus basse dans notre série (35,7 versus 56%) ainsi que la morbidité (42,8% de patients ayant nécessité une ventilation invasive par rapport à 72,8% dans la série française) mais notre effectif étant faible, il est difficile de conclure. Il y a cependant plusieurs hypothèses pouvant expliquer cette morbimortalité plus basse: L'origine hématogène des pneumopathies et l'absence d'antécédent de syndrome
grippal: une porte d'entrée était retrouvée dans 7 cas soit 50% dans notre série. Il s'agissait
de 3 furoncles, de 2 ostéomyélites, de 2 cellulites pouvant indiquer des atteintes pulmonaires hématogènes secondaires à un foyer profond. Dans notre série, on ne retrouvait pas de syndrome grippal avant l'hospitalisation. Toutefois, cette information n'est pas forcément fiable car peut-être pas toujours bien renseignée dans les dossiers médicaux. De plus, il n'y a pas eu de recherche des virus grippaux. C.Alonso-Tarrés et al. (83) et Yves Gillet et al. (46) notaient une mortalité moins importante quand la pneumopathie était d'origine hématogène et non primitive (suite à une infection virale notamment grippale). L'explication étant que la préexistence d'une infection virale faciliterait l'adhésion massive du SA sur l'épithélium respiratoire endommagé et que l'atteinte pulmonaire était dans ce cas globale et diffuse. Ainsi, l'absence d'infection virale empêcherait l'infestation massive et pourrait expliquer l'absence de neutropénie absolue et des tableaux moins sévères. En effet, plusieurs cas similaires d'origine hématogène ne retrouvaient pas de neutropénie et avaient tendance à avoir une évolution plus favorable. Couppié et al. rapportaient 3 cas de furoncles compliqués de septicémie avec atteinte pleuro-pulmonaire d'évolution favorable sans nécessité de ventilation invasive (45). L'incidence des furoncles et des ostéomyélites à SA PVL+ étant élevée en Nouvelle- Calédonie; les pneumonies nécrosantes sont peut être plus souvent d'origine hématogènes que primitives. Ceci d'autant plus qu'on ne note pas une augmentation de ces pneumopathies durant la saison de la grippe (et notamment lors de l'épidémie de grippe A H1N1 de 2009 où 16% de la population a été touchée. Info DASS et DIM). Toutefois, si globalement la mortalité est plus basse lors d'une atteinte hématogène que primitive, il reste que dans notre série, 4 des 6 cas les plus sévères ayant nécessité une ventilation invasive étaient secondaires à une atteinte hématogène. Un antécédent de furoncle : Gillet et al. (46) retrouvaient mais de manière non significative
une mortalité moins importante des pneumopathies nécrosantes lors d'une histoire personnelle antérieure de furoncle, avec peut-être une part d'immunité protectrice développée (des anticorps anti-PVL ont été retrouvés dans les préparations d'immunoglobulines humaines). L'incidence des furoncles étant élevée en Nouvelle-Calédonie, une partie de la population pourrait alors être partiellement protégée et ainsi expliquer peut-être les tableaux moins sévères de pneumopathies à SA PVL+. L'absence de SARM qui évite une antibiothérapie probabiliste inadaptée.
Cette morbimortalité plus basse est cependant à nuancer. Dans cette étude, 3 cas étaient gravissimes et atteignaient deux adolescents (13 et 16 ans) et un adulte jeune de 36 ans, tous sans comorbidité suite à des atteintes pulmonaires hématogènes. Ces atteintes font toute la gravité des infections à SA PVL+ en Nouvelle-Calédonie. Dans cette série, on ne retrouve pas de facteurs de risque d'évolution vers une forme sévère mais l'effectif est trop faible. Cependant, la prise d'AINS retrouvée dans les 6 formes les plus sévères et que dans un cas peu sévère (p<0,01) semble être un facteur de risque non négligeable. La neutropénie et les hémoptysies sont reconnus comme des facteurs de prédictifs de mortalité. Dans Clinical Infectious Disease, sur la série de 50 pneumopathies à SA (46) la relation entre le taux de leucocytes et le taux de mortalité était linéaire avec une survie inférieure à 10% si le taux de leucocytes était inférieur à 1000/ml, et une survie à plus de 85% quand le taux de leucocytes était supérieur à 10000/ml. Le patient qui a eu une neutropénie avec un taux de neutrophiles à 600/mm3 dans les 24 premières heures d'hospitalisation, est décédé à J1. De même, les hémoptysies sont considérées comme un facteur de mortalité, ce que nous retrouvons également dans notre série; en effet 2 des 3 patients ayant présenté des hémoptysies sont décédés et le dernier a été transféré sous ECMO à Sydney. Une hémorragie des voies aériennes dans ce contexte reflèterait la nécrose des muqueuses respiratoires, conséquence d'un effet toxique direct de PVL (12). Le tableau 19 résume la comparaison entre la série de 50 pneumopathies nécrosantes à SA PVL+ de Gillet et al. publiée dans Clinical Infectious Disease en 2007 et cette série. Tableau 19. Comparaison des 14 pneumopathies de notre série avec la série de 50
pneumopathies PVL+ publiée Série 50
Série 14
Age, médiane (range)
Sexe masculin n (%)
Existence de comorbidités n (%)
Sd grippal avant hospitalisation n (%)
Durée symptômes avant
hospitalisation médiane (range)
Furoncles n (%)
Hémoptysies n (%)
Pleurésie n (%)
Pyopneumothorax n (%)
Nodules excavées n (%)
Bactériémie n (%)
Leucopénie <5000/ml n
SARM n (%)
Antibiotique actif sur le SA
dans les 24 premières heures n (%)
Mortalité %
Nombre de jours avant décès (médiane)
Dans le Lancet en 2002, Yves Gillet émet l'hypothèse que les pneumopathies nécrosantes secondaires au SA sécréteur de la toxine de Panton et Valentine sont une entité différente des staphylococcies pleuro-pulmonaires qui étaient fréquentes chez les enfants dans les pays développés dans les années 1950. En effet pour lui elles se distinguaient par l'atteinte d'enfants de moins de 1 an, l'absence d'hémoptysies et de leucopénie, la présence de pneumothorax, pyopneumothorax et pneumatocèles , une mortalité de 10%. Depuis la fin des années 1960 ces pneumopathies ne sont plus que rarement rencontrées dans les pays développés. Or, les 3 cas de pneumopathies chez des nourrissons ont ces caractéristiques. En Calédonie, ces staphylococcies pleuro-pulmonaires bulleuses n'ont pas disparu à la différence de ce qui s'est passé dans les pays industrialisés et notamment en Europe. La question qui se pose alors est : est-ce dû à la virulence du SA et/ou de son interaction avec un facteur génétique ethnique? VI) RESPONSABILITE ETHNIQUE Dans notre étude, 37 des 47 patients (soit 78,7%) ayant eu une infection secondaire au SA sécréteur de la leucocidine de Panton et Valentine étaient de l'ethnie mélanésienne et un de l'ethnie walisienne. Pour les 9 autres patients, la donnée était manquante. Ainsi, nous n'avons eu aucun cas renseigné chez des patients de l'ethnie européenne. De plus, dans cette série tous les patients atteints d'ostéomyélite étaient mélanésiens. Dans le groupe PVL- par contre, seulement 13 patients sur les 34 (soit 38,2%) étaient de l'ethnie mélanésienne, la différence était significative (p inférieur à 0,001). Ce fait a été relaté dans plusieurs pays : - En Nouvelle-Zélande, pays proche géographiquement (76). Les mélanésiens et les maoris sont surreprésentés dans les infections à SA PVL+ alors que les Européens et les Asiatiques sont sous-représentés. Le niveau socio-économique plus bas de ces populations (Maori et mélanésiens) avaient été mis en cause dans la forte prévalence des infections à SA dans ces populations. Cependant, ils ne retrouvaient pas d'association entre la prévalence d'infection à SAMS PVL+ et le niveau de pauvreté. De même les enfants mélanésiens et maoris sont eux-aussi 4 fois plus touchés par des ostéomyélites que les Européens (84, 85). - Dans le Queensland en Australie où 37% des patients présentant une infection à SARM d'acquisition communautaire PVL+ sont aborigènes alors qu'ils ne représentent que 3,6% de la population (86). - En Espagne où 69% des SARM-PVL+ sont isolés de patients originaires d'Amérique du Sud En Nouvelle-Calédonie, les mélanésiens représentent 44,1% de la population générale. Leur niveau socio-économique est en moyenne plus bas et leur mode de vie en dehors de Nouméa majoritairement en tribu. Rappelons que le CHT possède la totalité de la capacité d'hospitalisation en réanimation et en pédiatrie, il n'y a donc probablement pas de biais de recrutement dû à l'hospitalisation en clinique ou à l'hôpital. En effet, les infections sévères à SA doivent ainsi quasiment toutes être prises en charge au CHT. Ainsi, pourquoi les mélanésiens sont largement plus atteints par le SA PVL+ que les autres Plusieurs hypothèses peuvent être évoquées : - le plus bas niveau socio-économique mais alors pourquoi les personnes d'autres
ethnies vivant dans des conditions précaires ne sont pas représentées ? - le mode de vie en tribu qui favorise la dissémination du SA notamment lors de cas
- une susceptibilité génétique, argument avancé par de nombreux auteurs (76, 84-87).
VII) LIENS DE CLONALITE ENTRE LES SOUCHES L'analyse génétique révèle donc que les 47 souches de SA PVL+ proviennent de 11 clones différents, avec un clone prédominant: le clone agr4 ST121 représentant 25 isolats (soit 53,2% des souches). Entre 2006 et 2010, 4 clones similaires sont retrouvés: le clone agr1 ST188, le clone agr2 ST5, le clone agr3 ST88 et le clone agr4 ST121. A) REPARTITION MONDIALE DES CLONES CALEDONIENS
Les différents clones de SA PVL+ sont retrouvés mondialement ; - le clone agr4 ST121 (25 isolats) considéré comme pandémique. - le clone agr1 ST188 (7 isolats) retrouvé en France et en Polynésie. - le clone agr3 ST88 (5 isolats) retrouvé au Royaume-Uni, en Chine et aux Etats-Unis. - le clone agr2 ST5 (2 isolats) retrouvé principalement en Afrique subsaharienne mais aussi au - le clone agr3 ST1 (2 isolats) considéré comme pandémique. - le clone agr1 ST25 (1 isolat) retrouvé en Amérique du Nord. - le clone agr4 ST946 (1 isolat) retrouvé en Roumanie. - le clone agr3 ST30 (1 isolat) considéré comme pandémique. - 3 autres clones non reconnus par le système ST. A noter que le clone ST80 dominant en France n'est pas retrouvé en Calédonie. Rasigade et al. (46) ont analysé le profil génétique de 211 souches de SAMS PVL+ récupérées à travers 5 continents sur 3 décades. Les clones les plus fréquemment isolés étaient : - ST30 42 cas (19,9%) - ST121 42 cas (19,9%) - ST1 20 cas (9,5%) - ST25 15 cas (7,1%) - ST5 14 cas (6,6%) - ST80 14 cas (6,6%). On retrouve donc en Calédonie 5 des 6 clones de SAMS PVL+ les plus représentés mondialement (soit le ST30, ST121, ST1, ST25 et ST5). En effet, seul le clone ST80 n'est pas retrouvé en Calédonie. En Europe, les clones de SAMS PVL+ prédominants sont les clones ST30, ST121 et ST80. Là aussi, on retrouve en Calédonie les clones ST30 et ST121 mais pas le clone ST80. B) RELATION ENTRE LES CLONES CALEDONIENS DE SAMS-
PVL+ ET LES CLONES DECRITS DE SARM-PVL+

Les clones ST1, ST5, ST25, ST30 et ST88 retrouvés en Nouvelle-Calédonie ont été attribués à des SARM-PVL+ dans d'autres études. Ces clones sont donc attribués à la fois à des souches de SAMS-PVL+ et à des souches de SAMR-PVL+, alors que les clones ST188, ST121 et ST946 n'ont jamais été attribué à des souches de SAMR-PVL+. Rasigade et al. avaient remarqué entre 1990 et 2005 une diminution de 53,6% à 27,6% des clones de SAMS-PVL+ non liés à des clones de SARM-PVL+. Par exemple le clone ST121 représentait 56,3% des souches de SAMS PVL+ en France avant 1990 mais n'était plus retrouvé à partir de 2005 et a été progressivement remplacé ces dix dernières années par des clones de SAMS-PVL+ reliées aux clones de SARM-PVL+ (principalement le ST80 SAMS-PVL+). Dans cette étude, le clone ST946 non lié à un clone de SARM-PVL+ n'a pas été retrouvé en 2010 ; en revanche le clone ST188 non lié à un clone de SARM-PVL+ n'était pas trouvé en 2006 et était trouvé en 2010. Le clone ST121 non lié à un clone de SARM-PVL+ était présent en 2006 majoritairement et également en 2010, toujours majoritairement. Etant donné qu'il n'y a pour l'instant pas de SARM-PVL+ en Nouvelle-Calédonie, cette hypothétique pression de sélection évoquée par Rasigade et al. n'a peut-être donc pas lieu sur De plus l'épidémiologie des SAMS-PVL+ en Nouvelle-Calédonie n'apparait donc pas liée à celle de la métropole, malgré un certain échange de population. SAMS-PVL+
POSSIBILITE
D'INTEGRATION DE LA CASSETTE SCC-mec
Rasigade et al. notaient que les souches de SAMS PVL+ qui n'avaient pas de concordance génétique avec des souches de SARM-PVL+ avaient les allèles de type agr4 ; et que ces souches seraient peut-être alors incompatibles avec l'intégration de la cassette SCC- Ce fait là serait rassurant pour la Nouvelle-Calédonie, puisque le clone prédominant est le clone agr4 ST121 représentant 53,2% des souches, suivi du clone agr4 ST188 représentant
14,9% des souches dans cette étude. Et c'est peut-être pour cela, en plus de la faible prévalence du SARM hospitalier en Nouvelle- Calédonie (12,9% des SA isolés en 2009 ; chiffre stable depuis 2005), que des souches de SARM-PVL+ n'ont pas encore émergé. Cependant le troisième clone ST88 représentant 12,8% des souches est de type agr3 et a été attribué à des souches de SARM PVL+, ainsi que les clones ST1 et ST5. D) DESCRIPTION DES CLONES DE SARM EN NOUVELLE-
CALEDONIE

Les souches de SARM isolées sur le territoire, toutes PVL- et au nombre de 6 sur les 81 souches de SA responsables d'infections sévères dans notre étude sont représentées par les - agr1 ST22 (n=2) Comme le notaient Rasigade et al., on ne trouve pas d'agr4 ayant acquis la cassette SCC-mec. Les 5 ou les 6 SARM PVL- isolés dans cette série ont la cassette SCC-mec de type IV habituellement associée au SARM-CA et non aux SARM-HA, ce qui est assez curieux et qui pourrait donner à ces SARM un avantage sélectif ou avoir un pouvoir de diffusion plus important que si ces SARM avaient des cassettes SCC-mec de type I, II ou III (9). En Espagne également, 70% des SARM-HA arborent la cassette SCC-mec de type IV (87). E) POSSIBILITES D'EMERGENCE DE SARM-PVL+ EN
NOUVELLE-CALEDONIE

On note donc que nous avons sur le territoire à la fois des souches de SAMS-PVL+ et des souches de SARM-PVL- très proches génétiquement représentées par les clones ST1 et ST5. Cette cohabitation peut favoriser l'émergence de clones de SARM-PVL+, d'autant plus que les clones ST1 et ST5 ont été décrits dans des infections à SARM-PVL+ dans d'autres pays et que donc les souches ST1 et ST5 de SAMS-PVL+ sont capables d'acquérir la cassette En effet, le transfert horizontal de la cassette SCC-mec d‘une souche de SARM à une souche de SAMS semble fréquent devant la diversité des lignées de SARM et notamment pour la cassette SCC-mec IV retrouvée dans des souches diverses de SA (21). L'émergence de SARM PVL+ semble donc possible et même probable en Calédonie - la prévalence des infections à SA PVL+ est importante, estimée à 58% dans notre étude pour ce qui est des infections sévères - certains des clones présents en Nouvelle-Calédonie ont été décrits dans d'autres pays comme représentant des souches de SARM-PVL+ (clones agr3 ST1, agr2 ST5, agr3 ST30, agr1 ST25, agr3 ST88). - des souches de SARM appartiennent aux mêmes clones que des souches de SAMS PVL+ (clones ST1 et ST5). - les SARM-HA possèdent la cassette mec-IV. Il reste surprenant que l'émergence de SARM-PVL+ n'ait pas encore eu lieue en Nouvelle- Calédonie puisque même dans des pays où la prévalence de souches de SARM hospitalières est faible comme le Danemark, des souches de SARM-PVL+ communautaires ont émergé ; et cela est d'autant plus surprenant que la prévalence de la toxine de Panton et Valentine semble très élevée en Nouvelle-Calédonie. Il parait donc important que les souches de SAMS-PVL+ ne cohabitent pas avec les souches de SARM afin d'éviter le plus possible l'émergence de clones de SARM-PVL+. Le tableau 20 résume la répartition des clones en Nouvelle-Calédonie et mondialement entre les souches de SAMS-PVL+, les souches de SARM-PVL+ et les souches de SARM-PVL-. Tableau 20.
Fréquence des clones de SAMS PVL+ isolés en Nouvelle-Calédonie comparés aux clones mondiaux connus. Description de ces clones chez des souches de SARM-PVL+. Existence de ces clones chez des souches de SARM-PVL-. Nouvelle-Calédonie Etude SARM PVL+ SARM PVL- Calédonie F) DIVERSITE DES CLONES DE SAMS-PVL+
On trouve une diversité importante de souches de SAMS-PVL+ en Nouvelle- Calédonie (11 clones représentant 47 souches), plus que ce qui est décrit pour les clones de SARM PVL+. En effet, en France par exemple, les clones de SARM PVL+ sont aux nombres de 5 et représentés par les clones ST80, ST30, ST8, ST1 et ST5. Cette donnée est connue et suggérerait que seulement quelques souches de SAMS PVL+ seraient capables d'acquérir la cassette SCC-mec. G) DIVERSITE DES CLONES DE SAMS-PVL-
Les souches de SAMS PVL- dont cette étude sont représentées par les clones ST20, ST8, ST188, ST6, ST45, ST15, ST5, ST573/772, ST1 et ST121. On retrouve donc en commun avec les souches de SAMS-PVL+ les clones ST188, ST5, ST1 En 2005, l'étude réalisée par Issartel et al. sur la prévalence du SA PVL+ dans les abcès cutanés drainés chirurgicalement en Nouvelle-Calédonie retrouvait une plus grande diversité des clones de SAMS-PVL- par rapport aux clones de SAMS PVL+ suggérant un avantage épidémique suite à l'acquisition du phage PVL. Cette même observation est faite dans cette étude où 28 souches de SAMS-PVL- sont représentées par 10 clones (soit 1 clone pour 2,8 souches) et 47 souches de SAMS-PVL+ par 11 clones (soit 1 clone pour 4,2 souches). D'autre part, des souches de SAMS-PVL+ diffèrent au niveau de nos recherches génétiques que sur la présence du gène codant pour la PVL, ce qui suggèrerait l'acquisition et la délétion du phage PVL ; comme le soulignait Issartel (38). H) RELATION ENTRE LES CLONES ET LES ATTEINTES
CLINIQUES

On ne trouve pas dans cette étude de corrélation entre un clone et une pathologie en Par exemple, les pneumopathies sont dues à la fois au clone ST121, ST25, ST30, ST5 et ST88, les ostéomyélites sont dues aux clones ST121, ST188, ST88 et ST946. De même, les décès sont dus à des clones différents : ST121, ST25, ST30 et ST5. I) PHENOTYPES DE RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES
SELON L'APPARTENANCE CLONANLE

Les phénotypes de résistance aux antibiotiques des différents clones de SA PVL+ ne sont pas caractéristiques d'un clone. L'antibiogramme des souches de SA ne pourra pas permettre au clinicien de s'orienter quand à la présence de la PVL à la différence du clone On notera toutefois une résistance fréquente aux tétracyclines (19% des souches de SAMS- PVL+ et 29,6% de l'ensemble des souches) dont l'origine est inconnue. En effet il n'y a pas de paludisme en Nouvelle-Calédonie donc la résistance aux cyclines sélectionnée par l'utilisation d'une prophylaxie antipalustre ne peut pas être mise en cause à la différence de ce qui est observé chez des militaires français (88). La résistance fréquente retrouvée à l'acide fusidique (12% des souches de SA) peut s'expliquer par son utilisation fréquente en topique pour le traitement des infections cutanées Concernant la résistance à l'erythromycine, 1 seule souche sur les 75 SAMS présentait un phénotype de résistance à l'erythromycine de type MLSb constitutif. Tableau 21. Phénotype de résistances aux antibiotiques des souches de SAMS en fonction de
leur appartenance à un des clones prédominants et de la présence du gène luk-PV. Nombre de cas
PENICILLINE S
CYCLINES I/R n (%)
FUCIDINE I/R n (%)
J) PRESENCE DE TOXINES :
Tous les clones de SA PVL+ étaient porteurs d'au moins un autre gène codant pour une autre toxine que la PVL excepté le clone ST188 comme ce qui est retrouvé dans la littérature. L'opéron egc codant pour les entérotoxines SEG, SEI, SELM, SELN et SELO est le plus prévalent retrouvé dans 61,1% des souches de SAMS PVL+ (46) et est spécifique de certains clones comme le ST30, ST121, ST5, ST25 et ST22. Dans notre étude, les clones ST5 et ST121 portaient l'opéron egc mais pas de manière Le clone ST88 était porteur du gène tst pour une souche. Cette souche était responsable d'une ostéomyélite tibiale sans localisation secondaire d'évolution favorable après prise en charge chirurgicale et antibiothérapie par voie intraveineuse ; mais il n'y a pas eu d'état de choc. Les souches responsables de tableaux sévères avaient un profil toxinique différent. VIII) DECES ET PVL Parmi les patients ayant une infection à SA PVL+, 5 sont décédés suite à une atteinte On retrouve ainsi les formes sévères d'infections liées à la toxine de Panton et Valentine secondaires aux atteintes pulmonaires. Pourquoi certains tableaux d'infections à SA PVL+ se compliquent et quels facteurs peuvent être à l'origine d'une atteinte pulmonaire secondaire parmi tous les patients atteints de furoncles ou d'ostéomyélites ? Etienne J. émettait l'hypothèse que la sévérité des infections à SA PVL+ pouvait être due à des facteurs spécifiques de l'hôte (82). En effet, au Texas par exemple, l'incidence élevée de SARM-CA contraste avec une faible incidence de pneumopathies nécrosantes suggérant une susceptibilité de l'hôte au développement d'une forme sévère. Le profil toxinique, l'appartenance à un clone ne ressortent pas comme étant des éléments déterminants dans l'évolution plus ou moins sévère des infections à SA PVL+. Une étude de plus grand effectif serait nécessaire afin d'essayer de prédire les facteurs de risque d'évolution péjorative. IX) PROPOSITIONS DE PRISE EN CHARGE EN NOUVELLE-CALEDONIE A) TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE
A l'heure actuelle, la prise en charge hospitalière en Nouvelle-Calédonie des infections à SA est standardisée avec un protocole antibiotique mis à disposition des différents services à partir du réseau intranet. - Les furoncles, abcès cutanés sont traités par pristinamycine et la prise en charge chirurgicale rapidement envisagée. - Les ostéomyélites sont traitées par C1G IV (céfazoline), C3G ou pénicilline M et ajout d'aminosides pendant 48H avec une prise en charge chirurgicale en urgence (sauf devant l'absence de décollement périosté). - Les cellulites sévères sont traitées par bétalactamines et clindamycine. - Les pneumopathies nécrosantes communautaires à SA sont traitées par C3G ou pénicilline M, clindamycine, aminosides et Immunoglobulines polyvalentes en cas de forme La clindamycine n'est pas prescrite en Calédonie pour le traitement des ostéomyélites (ou que très rarement). Le groupe de pathologies infectieuses pédiatrique recommande la prescription de clindamycine dès lors qu'une infection ostéo-articulaire à SA est supposée PVL+. En Calédonie, la très grande majorité des ostéomyélites sont PVL+ (100% dans notre étude) et la résistance à la clindamycine semble faible. Son action directe supposée et démontrée expérimentalement sur la toxine de Panton et Valentine est séduisante. L'ajout de clindamycine (à la dose de 40mg/kg/j) aux bétalactamines habituellement prescrites pour les ostéomyélites serait donc intéressant; d'autant plus que cette molécule a une bonne pénétration osseuse. Cette molécule pourrait aussi être proposée en alternative à la pristinamycine pour le traitement des furoncles et abcès cutanés.
B) MESURES D'ISOLEMENT A L'HOPITAL

Certains auteurs préconisent un isolement de contact à l'hôpital devant toute souche de SA PVL+ afin de limiter la diffusion et la transmission aux soignants et aux autres patients de ces Il serait donc intéressant de pouvoir détecter la toxine de Panton et Valentine à l'institut Pasteur de Nouméa. C) INTERET DE LA DETECTION DE LA TOXINE SUR LE
TERRITOIRE

Devant cette haute prévalence de la toxine de Panton et Valentine dans les infections à SA en Nouvelle-Calédonie, sa détection rapide à partir de colonies de SA pourrait permettre de : - mettre en place des mesures d'isolement à l'hôpital pour limiter la diffusion de ces souches et lutter ainsi contre l'émergence de souches de SARM-CA. - rechercher un portage dans l'entourage afin de réaliser une décontamination s'il s'agit d'une infection sévère, ou d'une récidive d'infection cutanée (comme le préconisent les recommandations françaises). - justifier l'emploi des immunoglobulines polyvalentes lors de pneumopathies nécrosantes à SA - poursuivre des études sur les cas PVL+. D) MESURES COLLECTIVES
Une prise en charge optimale des infections cutanées avec éradication du portage du SA au sein des tribus lors de cas groupés ou de cas récidivants parait être la solution pour essayer de diminuer l'incidence des infections sévères à SA et en particulier les ostéomyélites, pyomyosites et pneumopathies. Les recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique de décembre 2009 sur la prise en charge des infections cutanées à SARM-CA nécessiteraient d'être appliquées en Nouvelle-Calédonie, notamment les mesures d'hygiène lors d'un cas ou lors de cas groupés. La DASS de Nouvelle-Calédonie, les acteurs sociaux et les dispensaires répartis sur tout le territoire pourraient être le relais pour aider à la mise en place de ces règles d'hygiène lors de la découverte de cas groupés. De même des campagnes d'informations dans les écoles et des campagnes de santé publique pourraient être instaurées afin d'alerter la population sur les risques évolutifs de ces infections apparemment bénignes et des règles d'hygiène à respecter pour les prévenir (douche quotidienne, éviter le partage des affaires de toilette, garder les ongles propres et courts, mettre des pansements sur les plaies…). Des solutions hydro-alcooliques pourraient être distribuées en renfort pour le lavage des mains. Si la décontamination des porteurs est recommandée en France, son application en Nouvelle-Calédonie est à discuter. En effet, l'apparition rapide de résistance à la mupirocine utilisée en intranasale risque d'être un facteur limitant chez une population où l'observance est parfois difficile. De plus, son efficacité dans la prise en charge communautaire du portage de SAMS PVL+ reste à démontrer. Une étude réalisée sur des militaires aux Etats-Unis avec un effectif important retrouvait une diminution de la colonisation de 3,8% à 1,9% avec la mupirocine par rapport au placebo où la colonisation diminuait de 4,3 à 3,2%. Mais il n'y avait pas de différence en terme de survenue d'infection ni en terme de survenue de nouvelles colonisations (89). L'efficacité immédiate de la mupirocine est estimée à 80% mais le nombre de récidive est important, entre 20 et 40%. En France, la décontamination est recommandée pour les porteurs de SARM-CA après échec d'un premier traitement antibiotique et/ou chirurgical, et en cas de rechute ou récidive. Elle doit systématiquement associer la décontamination des membres du foyer, qu'ils soient ou non porteurs de SARM CA. Pour des cas groupés en milieu scolaire, sportif, carcéral ou autre collectivité, la décontamination doit être proposée aux sujets contacts porteurs de SARM CA. S'il y a lieu de décontaminer, il faudra aussi procéder à des bains de bouche à la chlorhexidine et à des douches quotidiennes à la chlorhexidine. Il serait donc important de s'assurer de la possibilité d'observance des mesures associées avant de prescrire de la mupirocine pour éviter la sélection de mutants résistants. E) INFORMATION AUX MEDECINS ET PERSONNELS DES
DISPENSAIRES

Compte tenu de l'incidence élevée des ces infections à SA PVL+, il convient d'avertir en particulier les centres de soins secondaires de la possible évolution vers des formes sévères Même si notre étude ne trouve pas de facteurs de risque d'évolution vers des formes sévères ; il convient notamment pour les ostéomyélites et pyomyosites : - d'assurer une prise en charge chirurgicale précoce - de ne pas prescrire d'AINS - de surveiller attentivement l'évolution des formes cutanées. D'autre part, ils sont les acteurs principaux de la prise en charge au sein des tribus afin d'essayer d'endiguer les épidémies de furoncles avec éventuellement recherche et éradication d'un portage chronique. CONCLUSION

La toxine de Panton et Valentine est fréquemment retrouvée dans les infections sévères à SA en Nouvelle-Calédonie avec une prévalence de 58% dans notre étude. Elle n'est portée que par des SAMS et atteint surtout une population mélanésienne, jeune, sans comorbidité. On la retrouve principalement dans les ostéomyélites, les pyomyosites et les pneumopathies comme ce qui est décrit dans la littérature. La morbi-mortalité est importante avec la nécessité d'une prise en charge majoritairement chirurgicale associée au traitement médical, et avec des formes très sévères chez des enfants, adolescents et jeunes adultes suite à une atteinte pulmonaire hématogène. Les souches de SAMS PVL+ sont représentées par plusieurs clones dont un prédomine le clone agr4 ST121 (53,2% des souches), clone considéré comme pandémique. Plusieurs arguments génétiques mènent à penser que l'émergence de clones de SARM-PVL+ est très probable malgré l'incidence faible des SARM hospitaliers. Des mesures de prévention s'imposent donc au territoire afin de limiter la dissémination à la fois dans la communauté et à l'hôpital de ces souches et peut-être ainsi prévenir l'émergence des SARM-communautaires, avec toutes les difficultés que cela implique dans une société où environ 40% de la population vit en tribu. Enfin, une étude incluant un plus grand effectif de patients ayant une infection à SA PVL+ permettrait peut-être de trouver des facteurs de risque d'évolution vers les formes sévères et notamment la dissémination pulmonaire secondaire et ainsi pouvoir peut-être éviter le décès brutal chaque année de patients jeunes et sans comorbidité. QUESTIONNAIRE DU PATIENT
3 premières lettres du nom : Date de l'hospitalisation : Date de naissance : Lieu de résidence : Comorbidités :
Diabète : oui-non Insuffisance rénale sévère (clairance inférieure à 30ml/mn); dialyse: oui-non Corticothérapie au long cours : oui-non Immunodépression innée/acquise: oui-non Néoplasie évolutive : oui-non Alcoolisme chronique : oui-non Description clinique :
Type de pathologie : Communautaire ou liée aux soins : Délai entre le début des signes cliniques et l'hospitalisation : Délai entre l'admission et le diagnostic d'infection liée aux soins : Constantes et examen clinique à l'admission : Température (°C) : Fréquence cardiaque (bpm): Tension artérielle en mmHg: Porte d'entrée cutanée : Présence de furoncle : Si pneumopathie : Syndrome grippal de moins d'un mois : oui-non Hémoptysies : oui-non - Si ostéomyélite : Douleur : oui-non Signes inflammatoires locaux : oui-non Impotence fonctionnelle : oui-non - Si endocardite : Localisation de l'atteinte valvulaire : Prothèse valvulaire, pace-maker ou défibrillateur : oui/non Résultats biologiques à l'admission :
Biochimie
Créatininémie : Cytolyse hépatique (chiffres supérieurs à la norme du laboratoire) : Hemostase
Taux de prothrombine : Résultats bactériologiques :
Antibiogramme du SA : Hémocultures positives ou non : Résultats radiologiques :
- si pneumopathie : Existence d'anomalies sur la radiographie thoracique initiale : oui-non Apparition au cours de l'hospitalisation : d'infiltrats alvéolaires : oui-non d'une pleurésie : oui-non d'abcès pulmonaires : oui-non de bulles excavées : oui-non de pyopneumothorax : oui-non - si ostéomyélite : Existence d'anomalies sur les radiographies osseuses initiales : oui- non Présence d'un décollement périosté sur l'échographie de membre : oui-non Signes d'ostéomyélites au TDM ou IRM osseuse : oui/non - si endocardite : Existence de végétations à l'echographie cardiaque transthoracique ou transoesophagienne : Résultats biologiques au cours des 48 premières heures :
Apparition d'une thrombopénie (=plaquettes inf à 120000/mm3) : Apparition d'une leucopénie (=plaquettes inf à 1500/mm 3) : Apparition d'une lymphopénie (=lymphocytes inf à 1500/mm 3) : Description de la prise en charge :
Acte chirurgical : Délai avant prise en charge chirurgical : Nombre d'interventions : Prise en charge en réanimation : Nécessité ventilation invasive : Nécessité de drogues inotropes positives : d'immunoglubulines Antibiothérapie initiale : Antibiotique actif sur le SA : Antibiothérapie par voie orale : Durée du traitement par voie orale : Evolution :
Apparition de localisations secondaires : Durée fièvre : Nombre de jours pour CRP <30mg/l : Durée hospitalisation : REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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Introduction: La leucocidine de Panton et Valentine (PVL) est incriminée comme facteur de
virulence majeur du Staphylococcus aureus (SA). Depuis 1999, des souches de SA résistantes à la méticilline d'acquisition communautaire (SARM-CA) sécrétant cette toxine émergent mondialement et sont responsables d'infections cutanées, de pyomyosites, d'ostéomyélites et de pneumopathies nécrosantes sévères. En Nouvelle-Calédonie, le SARM-CA n'a pas encore émergé mais l'incidence des infections à SA est élevée. Objectifs: Les objectifs de cette étude sont l'estimation de la prévalence de la PVL dans les
infections sévères à SA, la description de ces infections et l'étude de clonalité des souches de SA PVL+ et PVL- en Nouvelle-Calédonie. L'objectif final est de dégager des recommandations de prise en charge médicale. Méthode: Les souches de SA responsables d'infections sévères ont été envoyées sur deux
périodes différentes au CNR des staphylocoques à Lyon pour analyse. Résultats: La PVL est sécrétée par 47 (58%) des 81 souches incluses et est associée
majoritairement à des ostéomyélites, des pneumopathies, des pyomyosites et des abcès profonds. Les infections à SA PVL+ atteignent significativement une population plus jeune, mélanésienne, avec moins de comorbidités, l'acquisition est d'avantage communautaire, le recours à la chirurgie plus souvent nécessaire par rapport aux infections à SA PVL-. Ces souches, toutes méticillino-sensibles sont représentées par 11 clones dont un prédomine: le clone agr4 ST121 pandémique (53% des souches). Discussion: La prévalence de la PVL dans les infections à SA en Nouvelle-Calédonie est
élevée et l'émergence de clones de SARM-PVL+ est probable malgré l'incidence faible des SARM hospitaliers. Des mesures de prévention s'imposent pour limiter la dissémination dans la communauté et à l'hôpital de ces souches et prévenir l'émergence de SARM-CA avec toutes les difficultés que cela implique dans une société où environ 40% de la population vit RESUME EN ANGLAIS

Introduction: Panton-Valentine leukocidin (PVL) is a major virulence factor of
Staphylococcus aureus (SA). Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) strains secreting this exotoxin have been described since 1999. They cause serious skin infections, osteomyelitis, pyomyositis and necrotizing pneumonia. In New Caledonia, CA-MRSA has not yet been described whereas there is a high incidence of SA Objectives: This study examines serious SA infections in New Caledonia, the prevalence of
PVL and clonality of PVL+ and PVL- SA strains. The final goal is to make new recommendations for clinical management of these patients. Methods: 81 SA strains were sent at two different times to the Reference National Center
Staphylococcus at Lyon for analysis. Results: PVL is secreted by 47 (58%) of the 81 strains and is mainly associated with
osteomyelitis, pneumonia, pyomyositis and profound abscesses. PVL+ SA infections occur in younger patients, melanesian, with less comorbidity. These are more often community- acquired infections with more surgical treatment needed than in PVL- SA infections. All the strains were methicillin-sensitive and represent 11 different clones with one predominant lineage : the agr4ST121 (53%). Discussion: there is a high prevalence of PVL+ in serious SA infections in New Caledonia
and the emergence of PVL+MRSA is likely despite the low incidence of hospital-acquired MRSA. Preventative measures would limit the scattering of these lineages and prevent the emergence of CA-MRSA with all the involved difficulties in a society where 40% of the population lives in tribes. SERMENT D'HIPPOCRATE

Au moment d'être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admise dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçue à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément. Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés. J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonorée et méprisée si j'y manque.

Source: http://www.cht.nc/data/theses/version%20fac%20%E0%20imprimer.pdf

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Copyright © 2002 The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics Mol Pharmacol 62:366–378, 2002 Printed in U.S.A. Modulation of Mouse and Human Phenobarbital-ResponsiveEnhancer Module by Nuclear Receptors JANNE M ¨AKINEN, CHRISTIAN FRANK, JOHANNA JYRKK ¨ARINNE, JUKKA GYNTHER, CARSTEN CARLBERG, andPAAVO HONKAKOSKI Departments of Pharmaceutics (J.K., J.J., P.H.), Biochemistry (C.F., C.C.), and Pharmaceutical Chemistry (J.G.), University of Kuopio,Kuopio, Finland

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Hoodia gordonii, oft auch einfach nur Hoodia bzw. un- seriöse Händler legen Wert auf eine bestandsscho- genannt, ist kein Kaktus, nende Einsammlung. Hoodia gordonii steht in Südafrika sondern eine sukkulente Pflanze, die zur Unterfamilie unter gesetzlichem Naturschutz; die ganze Gattung der Seidenpflanzengewächsen (Asclepiadoideae) inner- Hoodia wurde im Jahr 2004 auch international unter