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04 16-22 Supl 6 24/11/04 11:16 Página 16 "HOT TOPICS" 2004 EN NEUMOLOGÍA Nuevas estrategias terapéuticas en la fibrosis
pulmonar idiopática

J. Ancochea, E. Antón y A. Casanova Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
Clásicamente, la teoría fisiopatológica aceptada para la FPI sostenía que un agente causal desconocido pro- Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas duciría una inflamación crónica del tejido pulmonar que (EPID) constituyen un grupo heterogéneo de procesos conduciría con el tiempo al desarrollo de fibrosis. Sin que presentan manifestaciones clínicas, radiológicas y embargo, el uso de fármacos antiinflamatorios e inmu- funcionales respiratorias comunes, y que afectan a las nodepresores no ha demostrado ser eficaz en el trata- estructuras alveolointersticiales del pulmón y, a menu- miento de la enfermedad. Actualmente se considera que do, a las pequeñas vías aéreas y la vasculatura pulmo- el acontecimiento principal en el desarrollo de la FPI es la lesión celular del epitelio alveolar, que estimula el Su clasificación se ha modificado recientemente, tras desarrollo de fibrosis, y que la inflamación representa el documento de consenso elaborado por la American un proceso secundario6.
Thoracic Society y la European Respiratory Society, Una característica esencial de la FPI es la prolifera- para distinguir 3 grupos de EPID: las neumonías inters- ción de fibroblastos y la acumulación anormal de mo- ticiales idiopáticas (cuya caracterización y definición léculas de la matriz extracelular, especialmente fibras histológica ha suscitado gran interés en los últimos colágenas. Los focos de fibroblastos, distribuidos am- años), las EPID de causa conocida o asociadas a entida- pliamente en el parénquima pulmonar, se comportan des bien definidas (p. ej., enfermedades del colágeno), y como pequeñas áreas de lesiones pulmonares agudas, un tercer grupo que incluye enfermedades granulomato- adonde migran los fibroblastos, proliferan y contribu- sas y otros procesos que, aunque idiopáticos, presentan yen a la acumulación de moléculas de la matriz extrace- una clínica e histología bien definidas1-3.
lular que dañan los alveolos. Así, como consecuencia de La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más fre- los depósitos intersticiales e intraluminales de tejido co- cuente de las EPID4, con una prevalencia estimada de nectivo, se produce un "remodelado" de la arquitectura 20/100.000 habitantes en varones y de 13/100.000 en del pulmón.
mujeres. Su etiología es desconocida y, dentro de las Por otra parte, los fibroblastos no son una población neumonías intersticiales idiopáticas, es la de peor pro- homogénea. En la última década ha surgido el concepto nóstico. Histopatológicamente, la FPI se caracteriza por de "diversidad fenotípica" al observarse, por ejemplo, la presencia de neumonía intersticial usual en la biopsia que los fibroblastos en la FPI muestran un fenotipo secre- pulmonar de un paciente en el que se han excluido otras torio profibrótico, con menor tasa de crecimiento. Los causas conocidas de EPID, y que presenta alteraciones miofibroblastos son la única población de fibroblastos clinicofuncionales compatibles y hallazgos característi- que expresan características de diferenciación de múscu- cos en la tomografía computarizada de alta resolución.
lo liso. Los fibroblastos positivos para la α-actina de El patrón anatomopatológico de la neumonía intersticial músculo liso aumentan en el tejido pulmonar de los pa- usual es heterogéneo, con áreas de fibrosis pulmonar cientes con FPI y constituyen el principal componente de que coexisten con focos de proliferación fibroblástica.
los focos fibroblásticos. Además, estas células adquieren Los focos de fibroblastos se localizan en el intersticio un fenotipo "agresivo" y parece que son las principales pulmonar, habitualmente en la frontera entre el tejido responsables de la acumulación de colágeno. Asimismo, sano y el tejido pulmonar fibroso, y se caracterizan por el remodelado que se observa en la matriz extracelular la proliferación de fibroblastos y miofibroblastos, dis- anormal de los pulmones de pacientes con FPI es, al me- minución de la apoptosis e hiperrespuesta a citocinas fi- nos en parte, debido a un desequilibrio entre algunos brogénicas. El componente inflamatorio de la neumonía componentes de la familia de las metaloproteinasas de la intersticial usual es poco relevante5,6.
matriz, como la colagenasa 1 (metaloproteinasa 1) o lasgelatinasas A y B (metaloproteinasas 2 y 9, respectiva- Correspondencia: Dr. J. Ancochea.
mente), e inhibidores tisulares de metaloproteinasas. Los Jefe del Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa.
fibroblastos parecen, pues, desempeñar un papel esencial Diego de León, 62. 28006 Madrid. España.
Correo electrónico: juli119@separ.es en este proceso de remodelado aberrante, ya que son res- Arch Bronconeumol 2004;40(Supl 6):16-22 Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 02/01/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
04 16-22 Supl 6 24/11/04 11:16 Página 17 ANCOCHEA J, ET AL. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA Fibrosis y reepitelización Fig. 1. Esquema patogénico se-
cuencial de la fibrosis pulmonar
idiopática, una enfermedad multi-
componente (hipótesis de Selman
modificada). AT-II: angiotensina
II; FGF-2: factor 2 de crecimiento
fibroblástico; iATP-1 e iATP-2:
inhibidores 1 y 2 del activador ti-
sular del plasminógeno; PDGF:

factor de crecimiento derivado de
plaquetas; MMP: metaloproteina-
sas; TGF-β: factor β transforma-
dor de crecimiento; Th: linfocitos
T helper; TIMP: inhibidores tisu-
lares de metaloproteinasas; TNF-
α: factor de necrosis tumoral alfa;
VEGF: factor de crecimiento del
endotelio vascular.

ponsables de la producción exagerada de diversos com- y la ruptura del equilibrio oxidantes/antioxidantes pue- ponentes de la matriz extracelular6-8.
den desempeñar en el desarrollo la de fibrosis pulmonar.
En el desarrollo de la fibrosis pulmonar están impli- Nos faltan piezas por encajar dentro de este complejo cadas muchas citocinas, como la interleucina 1, el fac- escenario, pero estas y otras investigaciones abren la tor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor puerta a nuevas posibilidades terapéuticas11,12.
de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y, muy especialmente, En la figura 1 se esquematizan los componentes esen- el factor beta de transformación del crecimiento (TGF- ciales implicados en la patogenia de la FPI.
β), considerado, quizá, el mediador fibrogénico más im- portante9 (tabla I). El TGF-β es producido por células Tratamiento clásico de la fibrosis pulmonar
inflamatorias y células epiteliales dañadas. Entre sus ac- ciones destacan el estímulo de la síntesis de colágeno yde otros componentes de la matriz extracelular, así Durante décadas el tratamiento de la FPI ha ido enca- como la activación de inhibidores de proteasas, que de- minado a combatir la inflamación mediante el uso de gradan la matriz extracelular, y del inhibidor de la acti- glucocorticoides, asociados o no a inmunodepresores vación del plasminógeno. El TGF-β se secreta de forma como la azatioprina y ciclofosfamida. Por desgracia, nin- inactiva, unido en su extremo aminoterminal al péptido guno de estos fármacos ha demostrado ser realmente útil asociado a la latencia. Posteriormente, la integrina a la hora de mejorar el pronóstico infausto de la mayoría αVβ6 se une a este péptido y activa el TGF-β10. Se han de los pacientes.
llevado a cabo experimentos en los que se ha demostra- La mayor parte de los estudios que han valorado la do que los inhibidores del TGF-β disminuyen la fibrosis eficacia de estos fármacos son controvertidos. Han in- pulmonar inducida por bleomicina.
cluido, con toda probabilidad, a pacientes con otros ti- Por último, en los últimos años se ha destacado el pa- pos de neumopatías intersticiales menos radicales (neu- pel relevante que el estrés oxidativo, los radicales libres monía intersticial no específica, neumonía intersticialdescamativa y neumopatía intersticial asociada a enfer-medades del colágeno).
De las estrategias terapéuticas, la única que ha de- Propiedades profibróticas del factor β de transformación
mostrado ser útil para mejorar ligeramente la supervi- vencia es la asociación de glucocorticoides y azatiopri- Quimiotaxis de fibroblastos na. De los escasos trabajos publicados, el más Proliferación de fibroblastos y miofibroblastos consistente es el de Raghu et al13, quienes realizaron un Inhibición de la apoptosis de miofibroblastos estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego y controlado Síntesis de componentes de la matriz extracelularIncremento del factor de crecimiento del tejido conectivo para comparar la asociación de azatioprina y prednisona Inhibición de metaloproteinasas de la matriz extracelular frente al tratamiento con prednisona. Reclutaron a pa- Incremento de la expresión de los inhibidores tisulares de cientes con neumonía intersticial usual diagnosticada por biopsia pulmonar abierta, excluyendo a aquellos Inhibición de la angiogenia con otras formas de EPID. Aunque la muestra fue pe- Arch Bronconeumol 2004;40(Supl 6):16-22 Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 02/01/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
04 16-22 Supl 6 24/11/04 11:16 Página 18 ANCOCHEA J, ET AL. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA Aproximaciones teóricas agencias del (positivo) Antagonistas de la endotelina Fig. 2. Evidencias en las que se sus-
tenta el uso de los diferentes agentes
terapéuticos en la fibrosis pulmonar
idiopática. FDA: Food and Drug

NAC: N-acetilcisteína; IFN interferón; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
Administration; NAC: N-acetilciste-
*La combinación de azatioprina y prednisona (frente a prednisona sólo) se asocia a un discreto aumento de la supervivencia ína; IFN: interferón; IECA: inhibi-
(estudio controlado).
dores de la enzima de conversión de
la angiotensina.

queña, se logró demostrar un aumento moderado de la En el momento actual, constituye un auténtico reto supervivencia en el grupo con azatioprina, particular- intelectual y científico la necesidad de encontrar alter- mente cuando se controlaba por edad.
nativas terapéuticas más selectivas y eficaces (fig. 2).
La normativa de la Sociedad Española de Neumología En este contexto, resultan especialmente atractivas deter- y Cirugía Torácica y los paneles de expertos de la Ame- minadas líneas de trabajo que tratan de definir el papel rican Thoracic Society y la European Respiratory So- real de los antioxidantes, el interferón gamma (IFN-γ), ciety recomiendan la administración de glucocorticoides los fármacos anti-TNF-α y, particularmente, el bloqueo asociados a ciclofosfamida o azatioprina (tabla II)1-3; de TGF-β en el tratamiento de la FPI.
esta última se utiliza más debido a que produce menosefectos secundarios. La duración del tratamiento es va- riable, pero se aconseja mantener la pauta inicial al me-nos durante 6 meses. La colchicina, fármaco con propie- Existen evidencias que constatan la presencia de un dades antifibróticas, puede representar una alternativa en desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes como par- los pacientes con mala tolerancia a glucocorticoides e te de la patogenia de la FPI. En efecto, la FPI se carac- inmunodepresores. El estudio más destacado en este teriza por un estrés oxidativo excesivo en el tracto respi- campo fue el que llevaron a cabo Douglas et al14 en ratorio inferior. Las concentraciones de glutatión (el 1998. Reclutaron a 26 pacientes diagnosticados de FPI; mayor componente del sistema de defensa antioxidante a 12 de ellos les administraron prednisona a dosis altas del pulmón humano, que, en condiciones normales, pro- (60 mg/día como mínimo) y, al resto, colchicina (0,6-1,2 tege al tracto respiratorio inferior del estrés oxidativo) mg/día). No se observaron diferencias estadísticamente se encuentran reducidas de forma importante en la su- significativas en cuanto a supervivencia y función pul- perficie epitelial alveolar de los pacientes con FPI.
monar en ambos grupos de pacientes. Sin embargo, la En las últimas 2 décadas, la NAC se ha utilizado am- colchicina resultó ser más segura y mejor tolerada.
pliamente en el campo de la medicina respiratoria como Otros fármacos como la ribavirina, la d-penicilamina, agente mucolítico. Más recientemente se ha establecido el clorambucil y el metotrexato sólo se han utilizado en su poder antioxidante. En vivo, la NAC ejerce su fun- casos aislados, y su verdadera eficacia se desconoce.
ción antioxidante a través de su principal metabolito, lacisteína, el mayor precursor en la biosíntesis del gluta-tión. Diversos estudios a corto plazo han planteado que la NAC, por vía oral o intravenosa, es capaz de aumen- Tratamiento "clásico" de la fibrosis pulmonar idiopática
tar las concentraciones reducidas de glutatión en el flui- Glucocorticoides (prednisona o equivalente) do epitelial pulmonar de los pacientes con fibrosis pul- 0,5 mg/kg de peso/día, vía oral, 4 semanas monar15,16. Así, por ejemplo, en el estudio de Behr et 0,25 mg/kg de peso/día, 8 semanas al17 se administró NAC a dosis altas (600 mg 3 veces al Disminuir la dosis hasta 0,125 mg/kg de peso/día o día) durante 6 semanas a 18 pacientes con FPI que esta- 0,25 mg/kg de peso/días alternos ban recibiendo tratamiento inmunodepresor. Se realiza- Asociar azatioprina o ciclofosfamida ron pruebas de función respiratoria y lavado broncoal- Azatioprina (2-3 mg/kg de peso/día) Dosis inicial: 25-50 mg/día veolar antes y después de la administración del Incrementar la dosis 25-50 mg cada 1-2 semanas tratamiento. Demostraron un aumento significativo de Dosis máxima: 150 mg/día los valores de glutatión y una reducción, también signi- Ciclofosfamida (2 mg/kg de peso/día) ficativa, de las concentraciones de sulfóxido de metioni- Dosis inicial: 25-50 mg/día na (indicador del estrés oxidativo) en el lavado bronco- Incrementar la dosis 25-50 mg cada 1-2 semanas alveolar. Estos cambios bioquímicos se acompañaron de Dosis máxima: 150 mg/día una mejoría significativa de la función pulmonar en pa- Arch Bronconeumol 2004;40(Supl 6):16-22 Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 02/01/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
04 16-22 Supl 6 24/11/04 11:16 Página 19 ANCOCHEA J, ET AL. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA cientes con FPI que habían recibido tratamiento inmu- nodepresor durante al menos 6 meses. Se concluyó, por El IFN-γ es una citocina endógena que tiene efectos tanto, que la NAC debería añadirse al tratamiento clási- antifibróticos, antiinfecciosos, antiproliferativos e inmu- co en pacientes con FPI.
nomoduladores. En la FPI existe un desequilibrio entre Dada su elevada seguridad y tolerancia, además de las citocinas producidas por los linfocitos T helper tipo las teóricas ventajas basadas en su implicación patogé- 2 y las producidas por los linfocitos T helper 1 a favor nica, la NAC ha despertado un interés creciente en el de las primeras. El IFN-γ altera este cociente a favor de tratamiento combinado de la FPI. De hecho, distintos los linfocitos T helper 122.
grupos de Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Países Ba- En estudios in vitro y con modelos animales se ha de- jos, Reino Unido y España han llevado a cabo el estudio mostrado que el IFN-γ inhibe la proliferación de los fi- IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International broblastos, el depósito de matriz extracelular y la sínte- Group Exploring NAC I Annual), sobre los efectos de la sis de colágeno, además de disminuir la expresión de NAC a dosis altas en la FPI. Se trata de un estudio mul- TGF-β. Se han llevado a cabo varios estudios para ana- ticéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con pla- lizar la eficacia del IFN-γ en pacientes con FPI. Ziesche cebo cuyo objetivo principal es conocer si el tratamien- et al23 realizaron un ensayo clínico en fase II con 18 pa- to de la FPI con NAC más prednisona en asociación con cientes que no respondían al tratamiento convencional y azatioprina tiene un mejor efecto en la función pulmo- obtuvieron resultados muy alentadores. Los pacientes nar (variables principales: capacidad vital y capacidad tratados con IFN-γ más prednisolona mejoraban su fun- de difusión de monóxido de carbono), en la radiología y ción pulmonar respecto a los tratados exclusivamente en la situación clínica que el uso de placebo más pred- con prednisolona. No obstante, se trataba de una cohor- nisona y azatioprina después de 6 y 12 meses. Se cum- te muy pequeña y, al revisar el estudio, no todos los pa- plieron las expectativas. En el congreso de la European cientes cumplían realmente los criterios diagnósticos de Respiratory Society celebrado recientemente en Glas- FPI. Posteriormente, Prasse et al24 realizaron un ensayo gow (septiembre de 2004), se presentaron los resultados similar con 5 pacientes y no pudieron demostrar los re- del estudio IFIGENIA, que ponen de manifiesto que la sultados del estudio anterior. Ambos trabajos apunta- adición de NAC oral a una dosis alta (600 mg 3 veces al ban, en todo caso, a que probablemente el IFN-γ es más día) al tratamiento clásico tiene un efecto beneficioso a eficaz en las primeras fases de la enfermedad que en es- medio plazo sobre la función pulmonar de pacientes tadios más avanzados.
con FPI, con un excelente perfil de cumplimentación y No obstante, las expectativas generadas por el IFN-γ no se han visto todavía satisfechas. Recientemente Rag-hu et al25 han llevado a cabo un ensayo clínico multicén- Fármacos antifactor de necrosis
trico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en tumoral alfa
el que han incluido a 330 pacientes diagnosticados deFPI, sin respuesta al tratamiento con antiinflamatorios e Parece esencial el papel que cumplen determinadas inmunodepresores. Durante un año los pacientes han re- citocinas profibróticas, como el TGF-β y el TNF-α, en cibido tratamiento con IFN-γ subcutáneo o placebo. Los el proceso que conduce a la formación de focos fibro- autores no encontraron diferencias significativas en blásticos y la subsiguiente fibrosis pulmonar. La libera- cuanto a la progresión de la enfermedad o la superviven- ción de citocinas proinflamatorias con capacidad fibro- cia, y tampoco en la función pulmonar, el intercambio genética en las fases inciales de la FPI hace que un de gases en reposo o la calidad de vida. No obstante, ob- objetivo lógico del tratamiento sea una actuación direc- servaron una tendencia a mejorar la supervivencia en los ta en este nivel.
pacientes tratados con IFN-γ en relación con el grupo El TNF-α es liberado por los macrófagos alveolares control, y ésta era mayor en aquellos que presentaban y los linfocitos T. Actúa reclutando y liberando células buena adherencia al tratamiento. Son, pues, necesarios inflamatorias, promueve la inflamación crónica e indu- estudios más amplios y de mayor duración para saber si ce la proliferación de los fibroblastos. Varios grupos han el IFN-γ aumenta la supervivencia en los pacientes con demostrado que el TNF-α se sintetiza y secreta en exce- FPI. En este sentido, se ha iniciado recientemente el es- so en la FPI, tanto en modelos animales como en huma- tudio INSPIRE. Se trata de un ensayo en fase III, aleato- nos. Trabajos como los de Piquet et al19,20 recalcan la rio (2:1), doble ciego y controlado con placebo que ana- importancia de los fármacos anti-TNF-α como agentes liza la eficacia y seguridad del IFN-γ-1b recombinante bloqueadores de la fibrogenia. Estos autores demuestran subcutáneo durante 2 años en una muestra amplia de pa- que la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ra- cientes con FPI.
tones puede detenerse con la administración de anti-TNF-α o su receptor.
No obstante, la mayoría de los estudios que refuerzan la importancia de estos fármacos proviene del campo de El efecto antifibrótico de la pirfenidona ha quedado la reumatología21. De hecho, se están utilizando fárma- demostrado en diversos estudios tanto in vitro como en cos anti-TNF-α en la fibrosis pulmonar asociada a artri- modelos animales. In vitro, la pirfenidona inhibe la sín- tis reumatoide. Hasta la fecha, no existen datos contro- tesis de colágeno estimulada por el TGF-β, disminuye la lados en la FPI, si bien van a iniciarse ensayos clínicos formación de matriz extracelular y reduce la producción en fase III en esta enfermedad.
de citocinas fibrogénicas como el TNF-α, el TGF-β y Arch Bronconeumol 2004;40(Supl 6):16-22 Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 02/01/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
04 16-22 Supl 6 24/11/04 11:16 Página 20 ANCOCHEA J, ET AL. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. En Más recientemente, nuevos estudios se han centrado en animales con fibrosis pulmonar inducida por bleomici- el tratamiento o prevención de la enfermedad hepática y na se ha visto que la pirfenidona disminuye el desarro- llo de ésta. En 1999 Raghu et al26 realizaron un ensayo Marshall et al31 observaron que la angiotensina II tiene clínico en fase II en el que incluyeron a 54 pacientes en un efecto mitogénico sobre los fibroblastos pulmonares.
estadio avanzado de FPI que presentaban deterioro a pe- Vieron que dicho efecto estaba mediado por el receptor sar del tratamiento convencional, o bien intolerancia a tipo 1 de la angiotensina II, de manera que bloqueando éste. En la mayoría de los pacientes, tras el tratamiento dicho receptor con fármacos específicos como el losartán con pirfenidona se observó una estabilización de la en- o el irbesartán no se producía el proceso de fibrosis esti- fermedad y, en algunos, una mejoría de la oxigenación.
mulado por la angiotensina II, mientras que el proceso El fármaco se toleró relativamente bien y permitió dis- continuaba su curso si lo que se bloqueaba era el receptor minuir la dosis de corticoides e inmunodepresores en la mayoría de los pacientes sin que esto supusiera un dete- Otros investigadores han encontrado una clara rela- rioro de la función pulmonar. Los resultados de este es- ción entre la angiotensina II y el TGF-β . Así, la estimu- tudio, si bien alentadores, no son concluyentes, por lo lación con angiotensina II o la inhibición de sus recep- que son necesarios nuevos ensayos aleatorios que de- tores produce un aumento o descenso, respectivamente, terminen el efecto real de la pirfenidona en la supervi- de las concentraciones de TGF-β, y estas concentracio- nes parecen relacionarse directamente con un aumento Más recientemente, un estudio japonés realizado por de la fibrosis o con una protección frente a ella.
Nagai et al27 analiza el efecto de la pirfenidona en pa- Al menos en teoría, podemos considerar, como posi- cientes con FPI y enfermedad intersticial asociada a es- ble tratamiento futuro, el empleo de antagonistas espe- clerosis sistémica. El tratamiento con pirfenidona no cíficos de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (lo- demostró un efecto terapéutico sobre la supervivencia, sartán e irbesartán), con el fin de romper la cadena de pero durante el año que duró el estudio no se observó interacciones moleculares y detener o dificultar el desa- un deterioro significativo radiológico ni en la presión rrollo de la fibrosis pulmonar32.
parcial de oxígeno en sangre arterial.
Hipertensión pulmonar y enfermedades pulmonares
Algunos autores han planteado como hipótesis la in- Las EPID se asocian frecuentemente al desarrollo de ducción de apoptosis en las células fibroblásticas para hipertensión pulmonar. Su patogenia se ha visto relacio- frenar la progresión hacia la fibrosis.
nada no sólo con la alteración del lecho vascular sino La lovastatina es un fármaco muy utilizado en el tra- con la presencia de un potente vasoconstrictor pulmonar tamiento de la hipercolesterolemia, ya que inhibe la en- endógeno, la endotelina 1 (ET-1). Los pacientes con hi- zima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa.
pertensión pulmonar, tanto primaria como secundaria, Además, es conocida su función en el mantenimiento presentan valores arteriales elevados de ET-1, y estos de la homeostasis, así como en la proliferación y super- valores son aún mayores en pacientes con hipertensión vivencia celulares. Tan et al28 han demostrado que de- pulmonar asociada a otras enfermedades. Recientes es- terminadas concentraciones de lovastatina son capaces tudios in vitro demuestran que la ET-1, además de su de inducir apoptosis de fibroblastos pulmonares huma- efecto vasoconstrictor, estimula la proliferación de fi- nos in vitro. En vivo, trabajando con modelos de fibro- broblastos y miofibroblastos y la síntesis de proteínas proliferación en cerdos se observó una reducción en la de la matriz extracelular por éstos. Por tanto, en teoría formación de tejido de granulación y la inducción de el bloqueo de la ET-1 disminuiría la presión en los va- sos pulmonares y reduciría los procesos inflamatorios yproliferativos asociados en las EPID33,34.
El bosentán es un antagonista oral de ambos recepto- Inhibidores de la enzima de conversión
res de la ET-1: ET y ET . Rubin et al35 estudiaron el de la angiotensina
efecto del bosentán en 213 pacientes con hipertensión Es un hecho demostrado la presencia de componen- pulmonar primaria o asociada a conectivopatías. Obser- tes del sistema renina-angiotensina y la elevación de la varon que la administración de 125 mg de bosentán 2 enzima de conversión de la angiotensina (ECA), en el veces al día mejoraba significativamente la capacidad lavado broncoalveolar o en el suero, en numerosas en- de ejercicio y retrasaba el empeoramiento clínico en los fermedades fibrosantes pulmonares, tales como asbesto- pacientes con hipertensión pulmonar grave. Los pacien- sis, silicosis, sarcoidosis y FPI29.
tes presentaban una mejoría de su disnea y de su clase La elevación de la ECA en el lavado broncoalveolar funcional. El ensayo, sin embargo, no tenía en cuenta la puede inducir la elevación de angiotensina II, lo que hipertensión pulmonar asociada a otros procesos ni el hace pensar que ambas moléculas puedan tener algún efecto del bosentán en la supervivencia, por lo que no papel en el desarrollo de la fibrosis pulmonar30. El trata- obvia la necesidad de estudios complementarios. Para miento con inhibidores de la ECA ha sido muy estudia- definir el papel del bosentán en pacientes con EPID se do en enfermedades del corazón y riñón, en relación están llevando a cabo 2 ensayos clínicos internacionales con hipertrofia, hiperplasia y fibrosis de estos tejidos.
que está previsto finalicen a mediados de 2005: el estu- Arch Bronconeumol 2004;40(Supl 6):16-22 Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 02/01/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
04 16-22 Supl 6 24/11/04 11:16 Página 21 ANCOCHEA J, ET AL. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA dio BUILD-1 (en sujetos con FPI) y el estudio BUILD-2 (en enfermos con EPID asociada a esclerosis sistémi-ca progresiva).
Tratamiento clásico Corticoides + azatioprina El sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa que se administra oralmente, prolonga el efecto vasodi-latador del óxido nítrico y mejora el intercambio de ga- Tratamiento antioxidante ses en pacientes con hipertensión pulmonar. Se ha com-parado su efecto con el del epoprostenol en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a fibrosis pulmo- Posibles tratamientos nar y se ha visto que ambos tratamientos disminuyen las resistencias vasculares pulmonares. En este ensayo,el sildenafilo se asociaba con un descenso en la fracción del shunt y, por tanto, con una mejoría en la saturaciónarterial de oxígeno, mientras que el epoprostenol au- Dirigidos contra TGF-β1 mentaba el shunt intrapulmonar y disminuía la oxigena- ción arterial. Aunque estos resultados son prometedo- Receptores solubles de TGF-β res, son necesarios ensayos clínicos en fase III en Anticuerpos humanos anti-TGF-β1 pacientes con FPI36.
Trasplante pulmonar en la fibrosis pulmonar
Anticuerpos humanos antifactor de crecimiento El trasplante pulmonar es la última opción terapéutica del tejido conectivo para pacientes seleccionados en la fase final de la enfer- medad. El trasplante pulmonar puede mejorar la calidad Dirigidos contra la inducción y la supervivencia de vida y aumentar la supervivencia. De acuerdo con los del miofibroblasto recientes datos internacionales, la FPI representa el 2,9% de los trasplantes de corazón-pulmón, el 19,5% de los Antagonistas del receptor de la endotelina 1 trasplantes unipulmonares y el 7,1% de los trasplantes bipulmonares llevados a cabo en población adulta37.
Proteína de fusión TNF-α soluble De los diferentes procedimientos disponibles para el Anticuerpo monoclonal quimérico trasplante pulmonar (trasplante unipulmonar, trasplante bipulmonar, trasplante corazón-pulmón y trasplante lo- bar), el trasplante unipulmonar es el procedimiento de Dirigidos contra la síntesis de colágeno elección en los pacientes afectados de FPI. Los candi- datos a trasplante deben cumplir los requisitos genera- Inhibidores de las enzimas de síntesis del colágeno les de cualquier trasplante pulmonar y no presentar con- Análogos de la prolina Otras vías de investigación
Dada la complejidad de la patogenia de la FPI, es po- Fig. 3. Fibrosis pulmonar idiopática: nuevos esquemas terapéuticos en
sible desarrollar distintos fármacos que controlen su pro- una "enfermedad multicomponente". IECA: inhibidores de la enzima de
gresión y que actúen por vías moleculares distintas. Por conversión de la angiotensina; IFN: interferón; TGF: factor transforma-
ejemplo, el tratamiento combinado de taurina y niacina dor de crecimiento; TNF: factor de necrosis tumoral.
en modelos animales de fibrosis pulmonar inducida porbleomicina tiene efectos antifibróticos al bloquear la so-breexpresión de TGF-β a nivel transcripcional. En otros integrina αVβ6, por lo que sería lógico pensar que el ensayos experimentales se ha observado que los anti- bloqueo de esta activación disminuiría la fibrosis. Por úl- cuerpos anti-TGF-β reducen de manera significativa la timo, futuras estrategias incluyen el bloqueo de elemen- fibrosis renal y pulmonar. Las metaloproteinasas son co- tos de transducción de señalización celular y estrategias lagenasas que presentan valores reducidos en pacientes específicas de bloqueo de transfección genética38-40.
con FPI. Los anticuerpos anti-TGF-β antagonizan los Mientras tanto, en el momento actual, y desde un efectos de los inhibidores tisulares de las metaloprota- punto de vista conceptual, probablemente el tratamiento sas, por lo que aumentan la actividad colagenolítica.
más adecuado de la FPI (enfermedad multicomponente) Otra molécula con efecto antifibrótico es la decorina, sea un "tratamiento combinado", que incluya un fárma- una molécula humana que podría administrarse en forma co antifibrótico, un inmunodepresor y un antioxidante de aerosol y no produciría reacciones adversas inmuno- (fig. 3). Es preciso seguir investigando y que clínicos y lógicas como los anticuerpos anti-TGF-β. Como ya se básicos aunemos esfuerzos con un objetivo común. Qui- ha expuesto anteriormente, el TGF-β tiene un papel pre- zá así consigamos que la FPI sea realmente una "enfer- dominante en el desarrollo de la FPI y es activado por la medad tratable".
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Capítulo 23 La Era de la Reconstrucción Para el fin de la Guerra Civil, los americanos ya deseaban la paz. ¿Qué hace este hombre? Pero, ¿qué clase de paz? ¿Una que castigara al Sur por su rebelión? ¿Cómo son diferentes ya ¿Una que ayudara a reconstruir la región devastada? ¿Una que ayu- las vidas de estos ex dara a los cuatro mil ones de afro-americanos liberados de la esclavi-

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Job Creation and This Report has been prepared by the Competitiveness Working Group of the European Round Table, inspired by the findings of an ERT Colloquium on "Job Creation through Innovation and Competitiveness" hosted in Brussels on 19 May 1998 by Baron Daniel Janssen on behalf of the ERT. The Colloquium addressed a distinguished audience of senior decision-makers drawn from governments,