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DENOMINATION DU MEDICAMENT :
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 150 mg/12,5 mg comprimé pelliculé

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg comprimé pelliculé
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg comprimé pelliculé

FORME PHARMACEUTIQUE ET PRESENTATION
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 150 mg/12,5 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé. Comprimé rose pâle, oblong, biconvexe, de dimensions 14,1 x 8,1 mm. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé. Comprimé rose pâle, oblong, biconvexe, de dimensions 17,5 x 9,4 mm. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé. Comprimé rouge brique, oblong, biconvexe, avec une barre de cassure. La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, el e ne le divise pas en deux demi-doses égales.
COMPOSITION
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 150 mg/12,5 mg comprimé pelliculé

irbésartan 150 mg
hydrochlorothiazide 12,5 mg
Excipients : q.s.p. un comprimé.
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg comprimé pelliculé
irbésartan 300 mg
hydrochlorothiazide 12,5 mg
Excipients : q.s.p. un comprimé.
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg comprimé pelliculé
irbésartan 300 mg
hydrochlorothiazide 25 mg
Excipients : q.s.p. un comprimé.
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
Traitement de l'hypertension artérielle essentiel e.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artériel e est
insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique
PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être pris en une prise par jour,
pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuel ement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si el e est cliniquement appropriée: IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d'irbésartan seul; IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d'irbésartan ou par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 150 mg/12,5 mg. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg peut être administré IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg. Des doses supérieures à 300 mg d'irbésartan/25 mg d'hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées. Si nécessaire, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubrique INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS). d'hydrochlorothiazide, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI). Insuffisance hépatique: IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique CONTRE-INDICATIONS). Sujets âgés: aucune adaptation posologique d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est nécessaire chez le sujet âgé. Population pédiatrique: l'utilisation d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents en raison d'un manque de données d'efficacité et de sécurité Hypersensibilité aux principes actifs, à l'un des excipients (voir rubrique LISTE DES EXCIPIENTS) ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l'hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides) Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI et GROSSESSE ET ALLAITEMENT) Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase
MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI
Hypotension - patients hypovolémiques: IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN
PHARMA a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus
sans autre facteur de risque d'hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les
patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement
diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent
être corrigées avant l'initiation du traitement par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN
PHARMA.
Sténose de l'artère rénale - Hypertension artériel e rénovasculaire: il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, on devrait s'attendre à un effet Insuffisance rénale et transplantation rénale: quand IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé. Aucune d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique CONTRE-INDICATIONS). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d'une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution. Insuffisance hépatique: il convient d'utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n'existe pas de données cliniques disponibles avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez les patients insuffisants hépatiques. Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique: comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Hyperaldostéronisme primaire: les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du rénine-angiotensine. d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est pas recommandée. Effets métaboliques et endocriniens: les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d'un traitement par thiazidique. Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, des effets minimes voire aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Equilibre hydroélectrolytique: pour tout patient sous traitement diurétique, une surveil ance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d'hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d'une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d'électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, en particulier en présence d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA (voir rubrique INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS). Il n'est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie. Lithium: l'association du lithium et de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est déconseil ée (voir rubrique INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS). Test antidopage: ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Général: chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par IEC ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec n'importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents al ergiques ou d'asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques. Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique EFFETS INDESIRABLES). Si de tel es réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d'arrêter celui-ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Grossesse: les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques CONTRE-INDICATIONS et GROSSESSE ET ALLAITEMENT). Lactose: ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseil ée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS

Autres antihypertenseurs: l'effet antihypertenseur d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE
MYLAN PHARMA peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d'autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses al ant jusqu'à 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI). Lithium: des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les IEC. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. Par conséquent, l'association de lithium et d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est déconseil ée (voir rubrique MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Médicaments modifiant la kaliémie: la déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s'attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicil ine G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA avec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveil ance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI). Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie: un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques). Anti-inflammatoires non stéroïdiens: lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les IEC de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveil ance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Autres informations sur les interactions de l'irbésartan: dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan. Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide: les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu'ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques: Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir; Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI); Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anions. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments; Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée; Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI); Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients; Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage; Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide; Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s'avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d'acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'al opurinol; Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats; Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le beperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Grossesse

L'utilisation des ARAII est déconseil ée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique MISES
EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée
aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques CONTRE-INDICATIONS et MISES EN
GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE). En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II doivent être surveil és sur le plan tensionnel (voir rubriques CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI). Hydrochlorothiazide Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulèrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnel e ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible. Allaitement
Irbesartan Aucune d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA au cours de l'al aitement, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est pas recommandé. Il est conseil é d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés. Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait humain. Les thiazidiques à hautes
doses entraînent une diurèse intense et peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation
d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA au cours de l'allaitement n'est pas
recommandée. Si IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est utilisé au cours
de l'allaitement, les doses devront être les plus faibles possibles.

EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'irbésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable
qu'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA affecte cette aptitude. Lors de la
conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de
la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

EFFETS INDESIRABLES
Association Irbésartan/hydrochlorothiazide:
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,
29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
notifications spontanées*
Investigations:
augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase baisses du potassium et du sodium plasmatiques Affections cardiaques: syncope, hypotension, tachycardie, œdème Affections du système nerveux vertiges orthostatiques Affections de l'oreille et du labyrinthe: Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Affections gastrointestinales: nausées/vomissements dyspepsie, dysgeusie Affections du rein et des voies miction anormale urinaires: altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI) Affections musculosquelettiques et œdème des extrémités systémiques: arthralgies, myalgies Affections du métabolisme et de la nutrition: Affections vasculaires: bouffées vasomotrices Troubles généraux et accidents liés au Fréquents: site d'administration: Affections du système immunitaire: cas de réactions d'hypersensibilité, tels qu'angio-œdème, rash, urticaire Affections hépatobiliaires: anomalie de la fonction hépatique Affections des organes de la dysfonctionnement sexuel, modification reproduction et du sein: *fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de l'irbesartan seul.
Troubles généraux et anomalies au site Peu fréquents:
douleur thoracique Tableau 3: Evènements indésirables (quelle que soit leur imputabilité au médicament)
rapportés avec l'utilisation de l'hydrochlorothiazide seul.
Investigations:
déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides Affections cardiaques: Affections hématologiques et du anémie aplasique, insuffisance système lymphatique médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux: vertiges, paresthésie, sensation de tête Affections oculaires: trouble transitoire de la vision, Affections respiratoires, thoraciques et Fréquence détresses respiratoires (y compris médiastinales: pneumopathie et œdème pulmonaire) Affections gastrointestinales: pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit Affections du rein et des voies: néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale Affections de la peau et du tissu sous- Fréquence réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire Affections musculosquelettiques et faiblesse, spasme musculaire systémiques Affections vasculaires: hypotension orthostatique Troubles généraux et anomalies au site Fréquence Affections hépato-biliaires: ictère (ictère cholestatique intra- Affections psychiatriques: dépression, troubles du sommeil
Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d'une augmentation de la dose
d'hydrochlorothiazide.

SURDOSAGE
Symptômes :

Les signes cliniques les plus probables d'un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et
une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Le surdosage d'hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d'un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. L'irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n'a pas été déterminée. Traitement :
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. Le patient doit être placé sous étroite
surveil ance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les
mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes.
Des mesures tel es que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le
charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des
électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient
devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement.

PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, et diurétiques,
code ATC : C09DA04.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est l'association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls. L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de pertubation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d'activation métabolique pour être actif. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d'irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d'hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures. La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide à 300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d'irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d'au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artériel e pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artériel e a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement). Une dose de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artériel e légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d'un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artériel e sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artériel e sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne. Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d'irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d'un an. Quoique non spécifiquement étudié avec irbésartan/hydrochlorothiazide, un phénomène de rebond n'a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide. L'effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n'a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. L'efficacité d'IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d'hydrochlorothiazide (tel es que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs. L'efficacité et la tolérance de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras paral èles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d'évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg. L'étude a recruté 58% d'hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient agés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude. L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artériel e moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001). La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapportés chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n'y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'embal age extérieur
d'origine à l'abri de la lumière.

PRESENTATION ET NUMERO D'IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 150 mg/12,5 mg comprimé pelliculé
AMM (2011)
: 217 821-6 ou 34009 217 821 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes
(PVC/PE/PVDC/Aluminium). 3UL[¼5HPE6pF6RF&ROOHFW
AMM (2011) : 217 824-5 ou 34009 217 824 5 5 : 90 comprimés sous plaquettes
(PVC/PE/PVDC/Aluminium).3UL[¼5HPE6pF6RF&ROOHFW
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/12,5 mg comprimé pel iculé
AMM (2011) : 217 827-4 ou 34009 217 827 4 5 : 30 comprimés sous plaquettes
(PVC/PE/PVDC/Aluminium).3UL[¼5HPE6pF6RF&ROOHFW
AMM (2011) : 217 830-5 ou 34009 217 830 5 6 : 90 comprimés sous plaquettes
(PVC/PE/PVDC/Aluminium).3UL[¼5HPE6pF6RF&ROOHFW
IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 300 mg/25 mg comprimé pel iculé
AMM (2011) : 217 832-8 ou 34009 217 832 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes
(PVC/PE/PVDC/Aluminium).3UL[¼5HPE6pF6RF&ROOHFW
AMM (2011) : 217 835-7 ou 34009 217 835 7 5 : 90 comprimés sous plaquettes
(PVC/PE/PVDC/Aluminium).3UL[¼5HPE6pF6RF&ROOHFW
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN S.A.S.
117, Al ée des parcs
69 800 SAINT-PRIEST
FRANCE
Information médicale : Tél. : 0 810 30 31 32
Date de révision : 0/2012

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Source: http://www.studio1.fr/testmailing/mylan/irbesartan-hctz/ML-Irbesartan-HCTZ.pdf

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