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Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg III. AUTRES ANOMALIES DE LA II. SYNDROME MYASTHÉNIFORME DE TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE Objectifs pédagogiques Diagnostiquer une myasthénie. CEN
Connaissances requises Connaître les principaux éléments physiopathologiques de la myasthénie. Citer les symptômes révélateurs les plus fréquents et les plus évocateurs. Citer les principaux arguments (cliniques et paracliniques) du diagnostic. Citer les complications graves. Connaître les principes du traitement (traitement symptomatique, traitement de fond, médicaments prohibés). Savoir que certains médicaments sont prohibés. Objectifs pratiques Chez un patient réel ou simulé atteint de myasthénie : – conduire l'interrogatoire et l'examen clinique ; – confirmer le diagnostic. Évoquer le diagnostic de myasthénie sur un ou des cas vidéoscopés. La myasthénie ou Myasthenia gravis est une maladie immunologique liée à un blocage des récepteurs de la plaque motrice par des anticorps antirécepteurs d'acétylcholine, traduite par une fatigabilité excessive de la musculature striée, améliorée par le repos ou sous l'effet des drogues anticholinestérasiques. A._Épidémiologie La prévalence de la myasthénie se situe entre 43 et 64 par million d'habitants. Son incidence varie entre 2 et 5 par année et par million d'habitants. Elle atteint surtout des adultes. Elle est plus fréquente chez la femme que chez l'homme, dans une proportion de 3 pour 2 surtout entre 20 et 30 ans, alors qu'au-dessus de 60 ans les cas masculins Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg sont les plus fréquents. La plupart des cas sont sporadiques. Certains antigènes HLA sont plus fréquents chez les myasthéniques. L'antigène HLA-B8 et aussi DR3 sont associés de façon significative aux cas féminins débutant avant 35 ans et comportant une hyperplasie thymique. Ce typage HLA n'a pas de valeur pronostique particulière. B._Sémiologie clinique Le diagnostic quelquefois évident, est souvent difficile, restant longtemps méconnu. 1._Phénomène myasthénique Le phénomène myasthénique est un déficit de la force musculaire dont le caractère essentiel est de s'accroître à l'occasion d'un effort (fatigabilité musculaire). La faiblesse musculaire ainsi provoquée tantôt se limite aux muscles directement mis en action au cours de l'effort, tantôt se manifeste à distance d'eux. La fatigabilité s'accroît au cours de la journée. Cette fatigue se corrige au repos. Un caractère essentiel de ce phénomène est sa correction sous l'effet des drogues anticholinestérasiques. Le froid l'améliore. 2._Atteinte de la musculature oculopalpébrale L'atteinte de la musculature oculopalpébrale est la plus fréquente et la plus évocatrice. Le ptosis est unilatéral au début et peut se bilatéraliser par la suite, restant habituellement asymétrique. Parfois présent dès le réveil, il a tendance à augmenter en fin de journée. Il s'accompagne ou non d'une diplopie, le plus souvent intermittente. Ptosis et diplopie sont augmentés par la fatigue, la lumière, la fixation d'un objet. La musculature pupillaire est indemne. 3._Atteinte des muscles d'innervation bulbaire L'atteinte des muscles d'innervation bulbaire retentit sur la phonation, la mastication et la déglutition. La voix s'éteint progressivement, devient nasonnée puis inintelligible. Bien que très caractéristique, ce trouble est parfois considéré comme hystérique. Les troubles de la mastication apparaissent au cours des repas, le sujet se trouvant parfois dans l'obligation de soutenir sa mâchoire inférieure avec sa main. Les troubles de la déglutition donnent parfois lieu au rejet des liquides par le nez et peuvent sérieusement entraver l'alimentation. La dysphagie, à l'image du phénomène myasthénique, est améliorée par le froid et aggravée par la chaleur. Une parésie faciale donnant un faciès atone est souvent associée aux troubles bulbaires. Dans de rares cas, la fatigabilité des muscles cervicaux est à l'origine d'une chute de la tête en avant ou de douleurs cervicales liées à un phénomène de contracture. 4._Atteinte des muscles des membres L'atteinte des muscles des membres prédomine sur les muscles proximaux, plutôt de la ceinture scapulaire. On a décrit des formes limitées aux membres, dites pseudo-myopathiques. Des myalgies orientent parfois à tort vers une maladie rhumatismale ou myositique. Les muscles extenseurs du tronc sont parfois concernés, de même que, moins souvent, les muscles abdominaux. 5._Atteinte des muscles respiratoires L'atteinte des muscles respiratoires peut conduire à une décompensation ventilatoire rapide, quelquefois inaugurale, qui fait toute la gravité de la maladie. 6._Examen clinique Il fait apparaître le phénomène myasthénique en utilisant des tests de répétition des mouvements comme celui de l'abduction répétée des bras, de l'accroupissement, de l'occlusion des paupières ou de la fixation latérale prolongée du regard. L'examen peut être normal si les symptômes sont intermittents et s'il est réalisé en période intercritique. Ceci contribue à la difficulté du diagnostic de cette maladie. 7._Évolution L'évolution, à la fois chronique et capricieuse, faite le plus souvent d'une succession irrégulière de poussées et de rémissions, est difficile à schématiser et à prévoir. L'effet de la grossesse est variable, avec un risque d'exacerbation Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg dans 30 à 40 % des cas au cours de la grossesse et un risque d'aggravation de 30 % en post-partum. Les risques vitaux sont possibles, du fait des crises myasthéniques se manifestant par des troubles respiratoires, avec dyspnée et encombrement. L'évolution fatale se produit dans plus de deux tiers des cas malgré la réanimation. Ces crises myasthéniques ne doivent pas être confondues avec les rares crises cholinergiques secondaires à un excès de drogues anticholinestérasiques nécessitant un sevrage. Ces dernières sont souvent précédées de signes de surdosage : fasciculations abondantes, déficit musculaire accru, nausées, vomissements, diarrhée, coliques, hypersalivation, sudation, larmoiement, pâleur, myosis, bradycardie. Les formes oculaires de myasthénie représentent 15 à 20 % des cas. L'atteinte reste limitée aux muscles
oculomoteurs tout au long de l'évolution. Il faut les distinguer d'une forme oculaire au début qui se généralise
ensuite. Ces formes posent essentiellement un problème fonctionnel. Les tests électrophysiologiques sont moins
sensibles pour le diagnostic et elles sont séronégatives dans 50 % des cas.
Cas particulier: la myasthénie néonatale. Transitoire, elle représente 1 % des myasthénies et survient chez 10 à 25 %
des enfants de mère myasthénique. Aucune corrélation n'existe avec la gravité de la myasthénie chez la mère. Les
symptômes se manifestent très précocement, durant les 24 premières heures de la vie et se prolongent 2 à 3 semaines,
rarement jusqu'à 15 semaines, puis régressent spontanément. Il s'agit essentiellement d'une hypotonie associée à des
troubles de la succion, de la déglutition et de la respiration, réagissant bien aux anticholines térasiques.
1._ Thymus et myasthénie Une hyperplasie thymique, (thymus macroscopiquement normal mais caractérisé par la prolifération de follicules germinatifs à centre clair), existe dans 65 % des cas et un thymome (tumeur thymique) dans 15 % des cas. Cette constatation conduisit à proposer les premières thymectomies dont l'effet bénéfique est manifeste en cas d'hyperplasie thymique simple du sujet jeune (moins de 40 ans). Les thymomes peuvent être bénins ou malins et doivent être opérés. 2._ Myasthénies et maladies auto-immunes Des associations sont fréquentes dans environ 4 % des cas avec une polyarthrite rhumatoïde, une anémie de Biermer, un lupus érythémateux disséminé, une sarcoïdose, un syndrome de Gougerot-Sjögren, une polymyosite, une rectocolite hémorragique, un pemphigus, une maladie de Kaposi, un purpura thrombopénique, une anémie hémolytique auto-immune. Par ailleurs une affection thyroïdienne se retrouve dans 13 % des cas, aussi souvent hyperthyroïdie (qui aggrave en général la myasthénie) qu'hypothyroïdie. D._Examens complémentaires 1._ Tests pharmacologiques Ils sont essentiellement les tests à l'édrophonium (Reversol®) et à la néostigmine (Prostigmine®). Seules doivent être prises en compte les améliorations franches d'un signe objectif (ptosis par exemple), à comparer à une injection placebo. Le test est à réaliser en milieu hospitalier (risque de crise cholinergique). 2._ Explorations électrophysiologiques a._Stimulodétection répétitive La réponse musculaire évoquée par une stimulation supramaximale unique du nerf est normale, la survenue d'un décrément (diminution de l'amplitude des potentiels évoqués musculaires > 10 %) apparaît pour des fréquences basses de stimulation, le plus souvent à 3 c/sec (fig. 15.1). La stimulation du nerf spinal avec enregistrement du trapèze permet l'accès à un muscle proximal dans de bonnes conditions techniques et avec une bonne sensibilité. Dans les formes limitées aux muscles oculopalpébraux et/ou aux muscles d'innervation bulbaire, il peut être intéressant de stimuler le nerf facial. L'augmentation de la température musculaire s'accompagne d'un accroissement du phénomène décrémentiel. On peut utiliser dans un but de sensibilisation, la tétanisation représentée par une contraction volontaire Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg maximale de 20 à 30 secondes du muscle étudié, ou encore l'ischémie qui favorise elle aussi la réponse décrémentielle. La sensibilité diagnostique ne dépasse pas 50 à 75 %. L'électromyographie de fibre unique est une technique très sensible de détection d'une transmission neuromusculaire défectueuse (anormale dans 90 % des cas) mais dont la réalisation est réservée à des centres très spécialisés. Fig. 15.1. Chute de 30 % d'amplitude du potentiel musculaire sur le trapèze entre la 1
re et la 4e stimulation à 3
b._Électromyographie de fibre unique C'est une technique très sensible de détection d'une transmission neuromusculaire défectueuse (anormale dans 90 % des cas) mais dont la réalisation est réservée à des centres très spécialisés. 3._ Recherche des anticorps antirécepteurs d'acétylcholine Ils sont présents chez 85 à 90 % des malades avec myasthénie généralisée et chez 50 % de ceux avec myasthénie oculaire. Les taux sont variables et il n'existe pas de corrélation avec la gravité de la maladie d'un patient à l'autre. Cependant, chez un même sujet, le taux peut fluctuer en fonction de l'évolutivité de la maladie. Dans les thymomes, en particulier malins, le taux est très élevé. Les formes sans anticorps détectés (dites « séronégatives ») pourraient être liées à d'autres types d'anticorps (anti-MusK, protéine tyrosine kinase du récepteur). 4._Scanner thoracique Il explore la loge thymique à la recherche d'un thymome, bénin ou malin, ou d'un thymus hyperplasique résiduel. Le phénomène myasthénique d'origine auto-immune est causé par un bloc de la transmission neuromusculaire de type post-synaptique. L'origine de la réaction auto-immune reste inconnue. Il est toutefois vraisemblable que l'immunogène soit proche des récepteurs d'acétylcholine humains. Il pourrait s'agir d'un récepteur légèrement modifié (par infection virale par exemple) ou d'un antigène étranger, viral ou bactérien, ayant une réactivité croisée avec le récepteur d'acétylcholine. La responsabilité du thymus est importante. Les récepteurs d'acétylcholine des cellules myoïdes du thymus entraîneraient la stimulation d'anticorps contre les récepteurs d'acétylcholine de la jonction neuromusculaire. Le thymus serait une source de lymphocytes T « helper » stimulant la production de ces anticorps par les lymphocytes B. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg 1._ Traitements symptomatiques Ils sont représentés par les substances anticholinestérasiques (prolongent l'action de l'acétylcholine au niveau de la membrane post-synaptique par blocage réversible de l'acétylcholinestérase) : pyridostigmine (Mestinon®), ambenonium (Mytelase®), à augmenter progressivement jusqu'à la dose optimale (efficacité versus effets secondaires). Ces médicaments ont une durée d'action brève, de 4 à 5 heures, nécessitant des prises répétées dans la journée. Le risque d'une crise cholinergique doit faire surveiller le surdosage : effets muscariniques (hypersécrétion bronchique, intestinale, salivaire et sudorale) et nicotiniques (fasciculations, crampes musculaires). Les spironolactones ont parfois un effet symptomatique. 2._ Traitements de fond Un traitement immunosuppresseur est institué si nécessaire : corticothérapie et/ou immunosuppresseurs cytolytiques (azathioprine surtout, chlorambucil ou cyclophosphamide parfois). La ciclosporine a été efficace dans des cas résistants aux autres traitements mais sa toxicité en limite l'emploi. La thymectomie a un effet bénéfique sur l'évolutivité de la maladie, en particulier chez le sujet jeune de moins de 40 ans porteur d'une hyperplasie thymique. Elle est également indiquée en cas de thymome. Les échanges plasmatiques sont utilisés surtout en période aiguë ou pour passer un cap difficile. Dans les mêmes circonstances, les immunoglobulines polyvalentes par voie veineuse sont aussi efficaces que les échanges plasmatiques avec une meilleure tolérance. On doit enfin rappeler que tous les médicaments susceptibles d'altérer la transmission neuromusculaire sont contre-indiqués au cours de la myasthénie. 3._ Précautions On doit rappeler que tous les médicaments susceptibles d'altérer la transmission neuromusculaire sont contre-indiqués au cours de la myasthénie. Ces drogues sont classées selon leur mode d'action. – présynaptique : corticoïdes, benzodiazépines ; – post-synaptique : tétracyclines, phénothiazines, morphine, triméthaphan, triméthadone ; – effet à la fois pré et post-synaptique : hydantoïnes, polymyxine et ses dérivés, aminosides (surtout néomycine), lincomycine, lidocaïne, procaïnamide, quinidine, bêta-bloquants, sels de lithium, chloroquine, lactate de sodium, antagonistes calciques, carnitine. En pratique on peut distinguer des médicaments considérés comme des contre-indications absolues : D-pénicillamine ; curarisants ; antibiotiques du groupe des aminosides ; colimycine, bacitracine, polymyxine et cycline injectable ; bêta-bloquants même locaux ; phénytoïne, diphényl-hydantoïne ; triméthadione ; quinine, quinidine, chloroquine ; procaïnamide. D'autres médicaments représentent des contre-indications relatives et peuvent être utilisés avec prudence si nécessaire : phénotiazines ; carbamazépine ; benzodiazépines ; neuroleptiques ; vérapamil ; lithium ; progestérone. En cas de doute chez un patient ayant besoin d'autres médicaments, il ne faut pas hésiter à consulter le Vidal pour chercher d'éventuelles contre-indications. 4._ Autres Tout patient doit porter sur lui une carte de myasthénie et la liste des principaux médicaments interdits. Prise en charge à 100 % (ALD30). La grossesse est possible sous anticholinestérasiques, des poussées de la maladie sont possibles dans le post-partum. II._SYNDROME MYASTHENIFORME DE LAMBERT-EATON Il est dû à une insuffisance de libération présynaptique de l'acétylcholine. Il survient habituellement chez un sujet de sexe masculin, âgé de plus de 40 ans. Une association à des cancers intrathoraciques se trouve dans 60 % des cas et, dans 50 % des cas, il s'agit de cancers bronchiques à petites cellules. Dans 10 % des cas, le cancer est différent (rein, vessie…). Dans environ 15 % des cas, le syndrome myasthéniforme s'associe à une maladie générale auto-immune (Biermer, Sjögren…). Enfin, dans 15 % Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg des cas malgré un recul de plusieurs années, ou même après vérification anatomique, le syndrome reste isolé. La manifestation initiale la plus fréquente est un déficit moteur des membres inférieurs accompagné d'une fatigabilité excessive, déficit sans amyotrophie que confirme l'examen. Une faiblesse des membres supérieurs est beaucoup plus rare. Les réflexes sont faibles ou absents, surtout aux membres inférieurs, mais ils sont facilités et apparaissent si on les recherche immédiatement après un effort musculaire. Des signes d'atteinte céphalique évoquant une myasthénie sont parfois présents (ptosis, diplopie, troubles de la phonation et de la déglutition…). Dans près de la moitié des cas, une dysautonomie cholinergique est présente (troubles de la motricité pupillaire, de la sudation, des sécrétions salivaire et lacrymale, impuissance…). L'étude électrophysiologique montre de manière caractéristique un potentiel d'action musculaire au repos d'amplitude très diminuée par rapport à la normale et dont l'amplitude augmente de plus de 100 % immédiatement après tétanisation. À la stimulation nerveuse répétitive à fréquence rapide (10 à 50 Hz), un incrément anormal de l'amplitude du potentiel (toujours supérieur à 100 %) est noté. Ce syndrome est causé par les anticorps dirigés contre les canaux calcium présynaptiques voltage-dépendants. Des médicaments agissant en présynaptique pour augmenter le nombre de quanta d'acétylcholine libérés ont été proposés (3-4 diaminopyridine). Dans les formes paranéoplasiques, l'évolution dépend du traitement du cancer. Dans les autres formes, un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur peut être proposé comme dans la myasthénie. L'examen confirme un déficit, surtout net sur les muscles de la ceinture pelvienne et des cuisses. Aucune amyotrophie n'est retrouvée si ce n'est une atrophie modérée des cuisses. Les réflexes sont faibles ou absents, surtout aux membres inférieurs, mais ils sont facilités et apparaissent si on les recherche immédiatement après un effort musculaire. III._AUTRES ANOMALIES DE LA TRANSMISSION Dû à clostridium botulinum, il survient après ingestion de conserve avariée. Plusieurs formes cliniques sont à séparer. Dans la forme classique, 12 à 35 heures après l'ingestion, apparaissent des nausées et des vomissements, des troubles de la vision, une diplopie, une sécheresse des muqueuses buccale et trachéale, un déficit moteur généralisé à prédominance proximale. L'examen révèle une mydriase aréactive, des troubles de la motricité oculaire intrinsèque et extrinsèque, de la motricité faciale et pharyngée, une faiblesse musculaire descendant aux ceintures. La musculature lisse est parfois atteinte avec dysphagie, iléus et rétention d'urines. L'évolution peut être grave par la survenue de complications respiratoires. La progression descendante oppose ces formes à l'évolution ascendante du syndrome de Guillain-Barré. Les examens électrophysiologiques montrent des anomalies similaires à celles du syndrome de Lambert-Eaton, témoignant d'un trouble présynaptique de la libération d'acétylcholine. Le traitement comporte au stade de début le lavage gastrique et l'évacuation intestinale avec administration d'antitoxine. Le traitement symptomatique par 3-4 diaminopyridine est efficace. B._Autres anomalies acquises de la transmission neuromusulaire – les venins de serpents (cobras, mambas, serpents de mer) : ils comportent des neurotoxines responsables de syndromes myasthéniformes aigus et graves. Le bloc neuromusculaire est post-synaptique dû à la fixation des neurotoxines sur les récepteurs d'acétylcholine. Certains venins diminuent également la libération d'acétylcholine ; – l'intoxication par le magnésium (chez l'insuffisant rénal notamment) ; – le traitement par D-pénicillamine. C._Syndromes myasthéniques congénitaux Ce sont des anomalies génétiques exceptionnelles, d'hérédité le plus souvent autosomique récessive, dont certaines sont améliorées par les médicaments actifs sur la jonction neuromusculaire. Elles correspondent aux « myasthénies congénitales », ne sont pas d'ordre immunologique et ne comportent donc pas d'anticorps antirécepteur de Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg l'acétylcholine. Il s'agit le plus souvent d'une anomalie héréditaire des protéines constitutives du récepteur de l'acétylcholine, plus rarement de l'acétylcholinéstérase ou de la libération de l'acétylcholine. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg Parmi les syndromes myasthéniques : ∞ La myasthénie auto-immune est de loin la plus fréquente : déficits moteurs liés à l'effort et fluctuants (ptosis, diplopie, voix nasonnée, troubles de la déglutition, muscles de la nuque, ceinture scapulaire) ; diagnostic confirmé par : .le test thérapeutique aux anticholinestérasiques (Reversol®, Prostigmine®) ; .la présence d'un bloc neuromusculaire à l'électromyogramme ; .la présence d'anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine ; intérêt de la recherche : .d'une hyperplasie thymique ou d'un thymome (scanner thoracique) ; .d'une autre maladie auto-immune associée ; .anticholinestérasiques (Mestinon® ou Mytélase®) ; .thymectomie (sujet jeune et thymome) ; .immunodépresseurs (corticoïdes ou immunosuppresseurs cytolytiques) ; .échanges plasmatiques ou immunoglobulines polyvalentes (pour passer un cap difficile: crise myasthénique) ; .remettre une liste des médicaments formellement contre-indiqués au malade (+++) ; gravité de l'atteinte de la musculature respiratoire (détresse aiguë: crise myasthénique)+++. ∞Les autres syndromes myasthéniques sont beaucoup plus rares : syndrome de Lambert-Eaton (souvent paranéoplasique) ; myasthénies congénitales ; botulisme, venins de serpents. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg Myopathies (hors programme officiel) I. MALADIES MUSCULAIRES IV. DYSTROPHINOPATHIES II. DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE EN V. MYOPATHIES INFLAMMATOIRES PATHOLOGIE MUSCULAIRE III. DYSTROPHIES MYOTONIQUES VI. MYOPATHIES MÉDICAMENTEUSES VII. MYOPATHIES ENDOCRINIENNES Objectifs pédagogiques Connaissances requises Énoncer les principaux éléments diagnostiques et pronostiques : – de la maladie de Steinert ; – des dystrophinopathies. Énoncer les examens complémentaires permettant de conforter le diagnostic de myopathie. Arguments du diagnostic et principes thérapeutiques des dermatomyosites et des polymyosites. Citer les causes des myopathies médicamenteuses et endocriniennes. Obejctifs pratiques Chez un patient réel ou simulé atteint de myopathie : – conduire l'interrogatoire et faire un arbre généalogique (le cas échéant) ; – réaliser l'examen clinique. w Évoquer le diagnostic de myopathie sur un ou des cas vidéoscopés. I._ MALADIES MUSCULAIRES Elles se répartissent en deux grands groupes. A._Myopathies d'origine génétique Elles comprennent : – les dystrophies musculaires où, du fait d'une altération primaire des fibres musculaires, celles-ci se détruisent progressivement ; – les myopathies congénitales dues à une anomalie du développement et de la maturation des fibres pendant la période fœtale ; – les myopathies métaboliques secondaires à un dysfonctionnement de la voie de dégradation des sucres (glycogénoses), du métabolisme des graisses (lipidoses) ou de la chaîne respiratoire (maladies mitochondriales). B._Myopathies acquises Elles surviennent sur un muscle antérieurement sain et regroupent : – les myopathies toxiques et médicamenteuses ; Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg – les myopathies inflammatoires ; – les myopathies endocriniennes. II._DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE EN PATHOLOGIE Elle doit être rigoureuse et comporte deux grandes étapes. A._Repérer les symptômes évocateurs d'une affection musculaire Certaines situations sont d'emblée très suggestives : – déficit moteur bilatéral, progressif, de la racine des membres supérieurs et/ou inférieurs ; – tableau de rhabdomyolyse aiguë (nécrose musculaire) caractérisé par des douleurs musculaires intenses de début brutal, une faiblesse généralisée, parfois un œdème musculaire considérable et l'émission d'urines brun foncé (myoglobinurie) ; – ophtalmoplégie externe progressive (ptosis et/ou limitation des mouvements oculomoteurs). Il faut aussi savoir penser à une maladie musculaire dans d'autres circonstances : – hypotonie néonatale (myopathies congénitales) ; – lorsque l'examen est normal et que les symptômes sont intermittents, à type d'intolérance à l'exercice musculaire (myopathies métaboliques) ou d'accès parétiques aigus (paralysies dyskaliémiques) ; – devant une anomalie de la relaxation musculaire (myotonie). B._Réunir les éléments cliniques et paracliniques pour parvenir au diagnostic étiologique Les éléments anamnestiques suivants sont essentiels : – la qualité des symptômes en faisant préciser la nature des premières manifestations ; – l'âge d'apparition et le profil évolutif ; l'ancienneté des symptômes n'est pas toujours facile à déterminer, d'où l'intérêt de s'aider de repères biographiques (période néonatale, âge des acquisitions motrices, gymnastique scolaire, aptitude au service national…) pour dater les difficultés motrices ; ainsi, un déficit progressif des membres inférieurs débute d'abord par une difficulté à courir, monter les escaliers, puis se relever de l'accroupissement ; le lever d'une chaise nécessite ensuite l'aide des mains (signe du tabouret) et le périmètre de marche se réduit progressivement ; à un stade plus avancé, surviennent les chutes et l'usage d'une canne devient nécessaire ; – l'existence éventuelle d'antécédents familiaux et le mode de transmission ; l'expression clinique de certaines maladies musculaires étant parfois variable au sein d'une même famille (pénétrance incomplète), il est indispensable de ne pas se contenter d'un interrogatoire rapide à la recherche de symptômes similaires chez les apparentés ; il faut toujours tracer un arbre généalogique (sans oublier de rechercher une consanguinité), ne pas négliger d'autres pathologies qui pourraient avoir un rapport avec une affection musculaire (mort fœtale, cardiopathie, cataracte), et ne pas hésiter à demander d'examiner les apparentés ; sans ces précautions, on risque de conclure à tort qu'une affection est sporadique ; – dès ce stade, on peut habituellement savoir à quel groupe de maladies musculaires on est confronté ; ainsi, l'installation d'un déficit musculaire rapidement évolutif chez un sujet n'ayant auparavant aucune limitation physique et pas d'antécédents familiaux évoque prioritairement une affection musculaire acquise ; l'âge de début n'est pas le meilleur indicateur, car certaines myopathies héréditaires ont une expression clinique tardive et, à l'inverse, certaines myopathies acquises (dermatomyosite) s'observent chez l'enfant. C._Examen clinique L'examen clinique doit être simple et avoir les objectifs suivants. Rechercher un déficit et s'assurer d'emblée qu'il répond aux critères du syndrome myogène par : Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg – sa prédominance proximale (elle est très habituelle, mais certaines myopathies, telle la maladie de Steinert, se manifestent par une faiblesse distale des membres) ; – l'absence de fasciculations ; – l'absence de troubles sensitifs ; – le respect prolongé des réflexes ostéotendineux. Préciser la topographie du déficit au niveau des membres (proximal, distal ou global ; symétrique ou non ; sélectif ou non) et ne pas omettre d'examiner la musculature faciale, oculaire et vélo-pharyngolaryngée. Rechercher en association au déficit : – une atrophie ou une hypertrophie (langue, mollets) ; – des douleurs (siège, qualité, circonstances de survenue) ; – une myotonie (cf. maladie de Steinert, p. 165) ; – une limitation des amplitudes articulaires secondaires aux rétractions musculotendineuses. Rechercher d'autres signes que l'atteinte musculaire squelettique (altération de l'état général, signes cutanés ou articulaires, signes cardiaques ou respiratoires, signes neurologiques centraux). D._Examens paracliniques Les examens paracliniques sont demandés et interprétés en fonction du contexte clinique. 1._Taux sérique de la créatine kinase (CK) Il est le reflet de la nécrose des fibres musculaires, mais elle n'a aucune spécificité. Elle peut manquer dans d'authentiques myopathies. À l'inverse, une élévation modérée (2 à 3 fois la normale) chez un sujet totalement asymptomatique est rarement le reflet d'une maladie musculaire. 2._Examen électrophysiologique L'électromyogramme (EMG) : un tracé myogène est caractérisé par son aspect bas volté et anormalement riche par rapport à l'effort fourni, dû à un recrutement précoce de toutes les unités motrices (sommation spatiale). Les fibres musculaires constituant ces unités motrices étant altérées, les potentiels d'unité motrice sont polyphasiques, de brève durée et de petite amplitude. Cependant, les tracés ne sont pas toujours aussi caractéristiques et peuvent intriquer des aspects trompeurs « pseudo-neuropathiques ». La détection EMG d'une myotonie méconnue à l'examen clinique est par contre d'un intérêt diagnostique majeur. Les vitesses de conduction nerveuse sont normales. 3._Imagerie musculaire (scanner ou IRM) Elle offre l'intérêt d'une analyse plus précise de la répartition des muscles atteints qui apparaissent hypodenses et hétérogènes sur le scanner. L'IRM aide à la détection des lésions inflammatoires. 4._Test d'effort Le test d'effort sous ischémie ou l'épreuve d'effort sur bicyclette ergométrique sont utiles devant un tableau d'intolérance à l'effort dont ils peuvent préciser le mécanisme. L'absence d'élévation de l'acide lactique est en faveur d'une glycogénose, tandis qu'une hyperlactacidémie évoque un dysfonctionnement mitochondrial. 5._Biopsie musculaire Effectué sous anesthésie locale, c'est un examen déterminant, mais elle a ses limites et ne permet pas de conclure au diagnostic dans tous les cas. Elle ne devra jamais porter sur un muscle trop atteint (le tissu musculaire est remplacé par du tissu conjonctif et adipeux), ni sur un muscle récemment exploré par un EMG, car l'aiguille peut induire une nécrose focale des fibres musculaires avec infiltrat inflammatoire. Surtout, son interprétation n'est fiable qu'en fonction du contexte clinique. 6._Autres examens complémentaires Les autres examens complémentaires visent soit à apprécier le retentissement de la maladie (échocardiographie, Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg épreuves fonctionnelles respiratoires), soit à rechercher une atteinte plurisystémique, un contexte inflammatoire, endocrinien. 7._Prélèvement sanguin Le prélèvement sanguin en vue d'une étude moléculaire de l'ADN est bien sûr capital dans les affections musculaires d'origine génétique dont le gène est connu et les mutations identifiées. III._DYSTROPHIES MYOTONIQUES A._ Dystrophie myotonique de type 1 (maladie de Steinert) C'est la plus fréquente des myopathies héréditaires de l'adulte (prévalence 5/100 000). Il s'agit d'une affection multisystémique de transmission autosomique dominante. Sa sévérité est très variable, allant des formes asymptomatiques aux formes congénitales de pronostic très sévère. Les symptômes observés dans une famille sont plus précoces et la maladie plus sévère au fil des générations (phénomène d'anticipation). 1._ Forme commune Elle est habituellement reconnue dans la 3e ou 4e décennie. Son diagnostic est facile, reposant sur l'association d'une faiblesse musculaire avec myotonie et d'une atteinte plurisystémique. Le syndrome musculaire comporte : – un déficit et une amyotrophie des muscles distaux des membres supérieurs et inférieurs, de la face et du cou ; la musculature pharyngolaryngée est parfois touchée, entraînant une dysphonie et des troubles de la déglutition ; – une myotonie qui prédomine au niveau des mains et se manifeste par une lenteur à la relaxation musculaire ; c'est un phénomène indolore dont les patients se plaignent exceptionnellement ; il faut donc savoir la rechercher : la myotonie spontanée est responsable d'une lenteur et d'une difficulté à l'extension des doigts lorsque le patient déserre les doigts de l'examinateur ; elle est moins évidente si la faiblesse des doigts est sévère et peut alors être provoquée par une percussion franche de l'éminence thénar avec le marteau à réflexes (le pouce se met en adduction et ne revient que lentement à sa position initiale) ; en cas de doute, elle est détectable par l'EMG où, dès l'insertion de l'aiguille électrode dans le muscle au repos, sont enregistrées des rafales myotoniques donnant un bruit très caractéristique comparé à celui « d'un avion en piqué ». Les autres manifestations sont : – la calvitie précoce, constante chez l'homme ; – la cataracte bilatérale et précoce, détectée par l'examen oculaire à la lampe à fente ; – les troubles cardiaques inconstants, mais qu'il faut systématiquement dépister (ECG et holter rythmique annuels), d'autant qu'ils ne sont pas corrélés à l'atteinte musculaire squelettique ; il s'agit soit de troubles de la conduction parfois à l'origine de syncopes, soit de troubles du rythme auriculaire ou ventriculaire ; – les troubles endocriniens (hypogonadisme, diabète de type 2) ; – l'atteinte du système nerveux central (hypersomnie diurne, troubles de la personnalité). Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg 2._ Forme congénitale Elle est uniquement observée en cas de transmission maternelle, et ceci indépendamment du degré de gravité de l'atteinte chez la mère. Son début anténatal rend compte de la réduction des mouvements actifs fœtaux et d'un hydramnios. Il faut savoir évoquer ce diagnostic devant un nouveau-né très hypotonique, ayant des troubles de la succion et de la déglutition, et parfois une détresse respiratoire. Le pronostic est très sévère : décès dans près d'un quart des cas et, en cas de survie, un retard mental affecte au moins deux tiers de ces enfants. La myotonie n'étant pas détectable à la naissance, le diagnostic clinique repose sur l'examen de la mère à la recherche d'une myotonie. Il est confirmé par l'étude génétique moléculaire. Le risque de récurrence d'une forme congénitale est très élevé chez une femme ayant déjà eu un enfant atteint de cette forme particulière. Il justifie donc le recours à un diagnostic génétique prénatal. 3._ Analyse génétique moléculaire directe Le diagnostic est confirmé par l'analyse génétique moléculaire directe. L'anomalie génétique correspond à l'amplification d'une répétition instable de triplets CTG dans une zone non traduite du gène DMPK localisé sur le chromosome 19. Chez les individus sains, ce triplet est répété moins de 37 fois. En revanche, chez les sujets atteints, la taille de la répétition est supérieure à 50 et augmente au fil des générations (le phénomène d'anticipation est dû à cette instabilité intergénérationnelle). Elle peut atteindre plus de 2 000 CTG dans les formes néonatales. La majorité des symptômes est due à un dysfonctionnement du métabolisme des ARN par séquestration intranucléaire des ARNm mutés. 4._ Prise en charge Il n'y a pas de traitement spécifique de cette affection. La cataracte peut être opérée, des attelles antiéquin prescrites pour corriger le steppage. Dans les rares cas où la myotonie est invalidante, on peut l'atténuer par le Dihydan® ou le Mexitil®, sous réserve de l'accord du cardiologue (drogues cardiotoxiques). Rappelons surtout l'intérêt de dépister les troubles cardiaques qui peuvent conduire à l'implantation d'un stimulateur ou à la prescription d'antiarythmiques. B._ Dystrophie myotonique de type 2 (PROMM) Identifiée en 1994, cette affection est aussi de transmission autosomique dominante. Elle est due à l'expansion de répétitions d'un quadruplet CCTG dans le gène ZFN9 localisé sur le chromosome 3q. Elle partage trois signes cardinaux avec la maladie de Steinert : la faiblesse musculaire, la myotonie et la cataracte précoce. Elle s'en distingue par l'absence de forme congénitale et de retard mental, la fréquence des myalgies (parfois inaugurales), le siège de la faiblesse (proximal et axial) qui apparaît en moyenne autour de 40 ans, enfin le caractère inconstant et fluctuant de la myotonie (y compris à l'EMG). Le diagnostic clinique est moins facile à établir que celui de la maladie de Steinert. Il faut s'aider de la biopsie musculaire qui montre des fibres de type 2 très atrophiques, réduites à des sacs nucléaires. Le diagnostic moléculaire n'est effectué que dans quelques laboratoires spécialisés. Il est rendu difficile par la très grande taille de l'expansion (médiane de 5 000 répétitions). IV._DYSTROPHINOPATHIES On désigne sous ce terme les dystrophies musculaires d'hérédité récessive liée à l'X en rapport avec une mutation dans le gène codant pour la dystrophine. Il s'agit du plus grand des gènes humains connus (> 2 mégabases). Un défaut quantitatif ou qualitatif de la dystrophine, localisée à la face interne du sarcolemme, provoque une fragilisation de la membrane musculaire par rupture de la liaison entre le cytosquelette et la matrice extra-cellulaire. Les anomalies géniques correspondent à des délétions ou duplications dans 70 % des cas, des mutations ponctuelles pour le tiers restant. Dans un tiers des cas, il s'agit d'une néomutation. La sévérité de l'atteinte musculaire n'est pas corrélée à la taille ou au siège de la mutation, mais à la conservation ou non du cadre de lecture. Dans le cas de la maladie de Duchenne, un décalage du cadre de lecture produit un arrêt prématuré de la traduction, la protéine n'est pas fonctionnelle et rapidement dégradée. En revanche, un respect du cadre de lecture permet la production d'une dystrophine diminuée ou tronquée dans la myopathie de Becker. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg A._ Dystrophie musculaire de Duchenne C'est la plus fréquente des myopathies chez l'enfant (1/3 500 nouveau-nés masculins). Elle débute entre 3 et 5 ans par des troubles de la marche, des chutes et des difficultés à la montée des escaliers. Le déficit musculaire prédomine à la racine des membres inférieurs, le petit garçon se relève du sol en prenant appui sur ses cuisses pour redresser le tronc (signe de Gowers). L'hypertrophie musculaire (mollets, langue) est caractéristique, mais inconstante. Un retard mental est observé dans 40 % des cas. L'autonomie de la marche est perdue vers l'âge de 10 ans et des complications orthopédiques s'installent (rétractions, déformation du rachis), tandis que progresse la faiblesse des membres supérieurs qui compromet tous les gestes de la vie quotidienne. Le pronostic vital est engagé du fait de l'atteinte constante des muscles respiratoires et cardiaques (cardiomyopathie dilatée). L'élévation de la créatine kinase est constante et majeure (> 1 000 UI/L), présente dès les premiers jours de vie. La biopsie musculaire montre des lésions de type dystrophique et permet surtout d'objectiver l'absence de dystrophine par une étude immunocytochimique et en Western blot. Le traitement est actuellement purement symptomatique (kinésithérapie, correction des déformations orthopédiques, prise en charge respiratoire et traitement de l'insuffisance cardiaque) et a permis un allongement de l'espérance de vie. Le conseil génétique est fondamental et doit être précoce. Le diagnostic prénatal ne pose pas de problème si la mutation a été préalablement identifiée chez le propositus. Il consiste à rechercher la mutation dans l'ADN du fœtus XY (diagnostic de sexe préalable) extrait du trophoblaste à la 9e semaine ou des amniocytes à la 12e semaine. Dans les autres cas, il fait appel à un diagnostic indirect par analyse de liaison au moyen de marqueurs polymorphes intragéniques, impliquant une informativité de ces marqueurs dans la famille et un résultat exprimé en pourcentage de risque. Le diagnostic des femmes transmettrices (les CK ne sont élevés que chez un tiers d'entre elles) fait aussi appel à des techniques moléculaires différentes selon que la mutation a été identifiée ou pas. B._Dystrophie musculaire de Becker Son incidence est dix fois moindre que celle de la myopathie de Duchenne. Son début est plus tardif et le déficit est moins sévère, conservant la prédominance pelvienne et l'association à une hypertrophie des mollets, avec une possibilité de marche conservée au-delà de 20 ans et parfois beaucoup plus. L'atteinte cardiaque est moins constante, mais peut être aussi sévère que dans la dystrophie de Duchenne. La biopsie musculaire avec étude de la dystrophine en immunofluorescence et Western blot, permet de confirmer le diagnostic en démontrant la présence de dystrophine en quantité réduite et avec une taille variable selon l'anomalie moléculaire en cause. Les fils des patients atteints de myopathie de Becker seront indemnes, mais toutes les filles seront conductrices obligatoires. Le diagnostic prénatal est possible selon les mêmes modalités que pour la myopathie de Duchenne. C._Autres présentations cliniques des dystrophinopathies Formes de gravité intermédiaire entre les deux phénotypes « Duchenne » et « Becker ». Crampes musculaires liées à l'effort (forme pseudo-métabolique). Cardiomyopathie dilatée isolée liée à l'X. V._MYOPATHIES INFLAMMATOIRES PRIMITIVES Elles regroupent trois entités qui ont en commun une atteinte inflammatoire dysimmunitaire du muscle strié. A._ Dermatomyosite (DM) La DM est due à une atteinte primitive des capillaires musculaires, médiée par un mécanisme humoral et une attaque du complément. La nécrose ischémique des fibres musculaires est secondaire à cette atteinte vasculaire. C'est une affection commune à l'enfant (DM juvénile) et à l'adulte. Elle se manifeste par l'association, parfois décalée de plusieurs mois, de : – manifestations cutanées : érythro-œdème (visage, cou et décolleté, épaules) avec œdème lilacé des paupières supérieures qui est très caractéristique, papules de Gottron (plaques érythémateuses siégeant en bandes à la face Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg d'extension des mains et des doigts, parfois coudes et genoux), érythème hyperhémique périunguéal douloureux (signe de la manucure) ; dans certains cas, l'œdème est prédominant et peut faire errer le diagnostic ; – manifestations musculaires : installation subaiguë sur quelques semaines ou quelques mois d'un déficit proximal des membres et assez souvent des fléchisseurs de la nuque ; une dysphagie s'observe dans la moitié des cas ; le déficit s'accompagne une fois sur deux de myalgies spontanées ou déclenchées par la palpation ; l'amyotrophie est absente ou modérée par rapport au déficit ; des douleurs articulaires sont parfois observées de même qu'un phénomène de Raynaud. Le syndrome inflammatoire biologique est modéré, voire absent (1 cas sur 2). L'élévation des enzymes musculaires est inconstante (environ 80 % des cas), corrélée à l'intensité des lésions nécrosantes ; des anticorps non spécifiques (facteurs rhumatoïdes, facteurs antinucléaires) et des anticorps antisynthétases (JO1) sont recherchés ; la biopsie musculaire objective des infiltrats inflammatoires de siège périvasculaire, une atrophie et des vacuoles ischémiques des fibres périfasciculaires. La radiographie pulmonaire doit être systématique et peut montrer un syndrome interstitiel. L'ECG peut mettre en évidence une atteinte cardiaque infraclinique. L'association à un cancer doit être recherchée de principe chez l'adulte, surtout après 40 ans. Cette association existe dans environ 20 % des cas et conditionne le pronostic (le cancer est la première cause de mortalité des DM de l'adulte). La DM précède le cancer dans 70 % des cas. Le délai moyen entre la survenue des deux affections est le plus souvent inférieur à 1 an. Tous les types de cancers peuvent être observés (pulmonaire, digestif, gynécologique). Sa recherche impose donc un examen clinique complet et rigoureux, et des investigations orientées en fonction de points d'appel éventuels. B._ Polymyosite (PM) Elle se différencie de la DM par : – un mécanisme physiopathologique différent : atteinte primitive des fibres musculaires médiée par un mécanisme cellulaire cytotoxique (la biopsie montre des lésions inflammatoires endomysiales avec invasion partielle des fibres musculaires) ; – sa survenue exclusive chez l'adulte ; – l'absence de manifestations cutanées ; – son association plus fréquente avec une maladie auto-immune (sclérodermie, lupus) et, plus rare, à un cancer. Le traitement des DM et PM repose en première intention sur la corticothérapie débutée à la posologie d'1 mg/kg/j et maintenue pendant 4 à 6 semaines. La réponse au traitement est jugée sur les paramètres cliniques et biologiques. En cas de corticorésistance ou dépendance, différents traitements immunosuppresseurs peuvent être proposés. C._ Myosite à inclusions C'est la plus fréquente des myopathies inflammatoires après 50 ans. Elle s'observe avec prédilection chez l'homme. Son installation est beaucoup plus insidieuse que dans les DM et PM. Il n'y a jamais de myalgies. Le déficit amyotrophiant est bilatéral, à la fois proximal et distal, intéressant préférentiellement les quadriceps et les fléchisseurs des doigts. Une aréflexie ostéotendineuse n'est pas rare. Le taux de CK est modérément élevé. Le diagnostic repose sur la biopsie musculaire qui met en évidence des fibres contenant des vacuoles bordées et des lésions inflammatoires en quantité variable. Les fibres vacuolisées contiennent des inclusions visibles en microscopie électronique. Contrairement aux autres myopathies inflammatoires, elle ne répond pas à la corticothérapie. VI._MYOPATHIES MÉDICAMENTEUSES Parmi les médicaments myotoxiques, nous citerons : – les hypocholestérolémiants (statines et fibrates) responsables d'une élévation des CK, de myalgies et parfois d'un tableau de rhabdomyolyse aiguë ; – la chloroquine et la colchicine (myopathie déficitaire indolore avec lésions vacuolaires des fibres – les antirétroviraux (myopathie mitochondriale) ; – les corticoïdes au long cours (faiblesse avec amyotrophie, CK normale). Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg VII._MYOPATHIES ENDOCRINIENNES Elles sont importantes à dépister devant un syndrome myogène acquis, car le traitement de l'endocrinopathie peut faire disparaître les symptômes musculaires. – Hyperthyroïdie (déficit proximal indolore des membres inférieurs avec CK normale ; myopathie oculaire basedowienne ; paralysie périodique hypokaliémique). – Hypothyroïdie (faiblesse et enraidissement musculaire douloureux, élévation des CK). – Affections surrénaliennes (hypercorticisme, insuffisance surrénalienne). – Anomalies du métabolisme calcique et de la vitamine D (hyperparathyroïdie, ostéomalacie). ∞ Savoir évoquer une maladie musculaire devant une faiblesse bilatérale et progressive des membres supérieurs et/ou inférieurs, le plus souvent proximale, sans fasciculations ni troubles sensitifs. ∞ Ne pas oublier d'examiner la musculature faciale, oculaire et bulbaire. ∞ Examens complémentaires les plus utiles: dosage de la créatine kinase (CK) et biopsie musculaire. ∞ Toujours rechercher une cause curable (inflammatoire, toxique ou médicamenteuse, endocrinienne) devant un déficit musculaire acquis, rapidement évolutif. ∞ Savoir identifier les manifestations cutanées de la dermatomyosite et penser à rechercher un cancer associé devant une dermatomyosite de l'adulte. ∞ Toujours tracer un arbre généalogique devant une suspicion de myopathie héréditaire. ∞ Maladie de Steinert: la plus fréquente des myopathies héréditaires de l'adulte. Transmission autosomique dominante (expansion d'un triplet). Diagnostic clinique facile (faiblesse faciale et distale, myotonie des mains à savoir rechercher, calvitie chez l'homme) à confirmer par l'étude génétique moléculaire. Maladie multisystémique (cataracte, diabète, atteinte cardiaque à dépister régulièrement). Risque de forme congénitale grave (hypotonie néonatale, retard mental si survie) en cas de transmission maternelle. ∞ Maladie de Duchenne: la plus fréquente des myopathies héréditaires de l'enfant. Mutation du gène de la dystrophine (protéine sous sarcolemmique) sur le chromosomeX. Faiblesse proximale des membres inférieurs et hypertrophie des mollets chez le jeune garçon. Taux de CK toujours très élevé. Absence d'immunomarquage avec l'anticorps antidystrophine sur la biopsie musculaire. Intérêt du conseil génétique et du diagnostic prénatal. Déficit partiel en dystrophine responsable d'un phénotype moins sévère (myopathie de Becker) chez l'adulte. Atteinte de la musculature cardiaque commune aux deux formes. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg Sclérose latérale amyotrophique (hors programme officiel) IV. FORMES DE DÉBUT DE LA SLA II. ÉPIDÉMIOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE V. PRINCIPES DE PRISE EN CHARGE GLOBALE III. ARGUMENTS DU DIAGNOSTIC CLINIQUE ET VI. CONCLUSION Objectifs pédagogiques Connaissances requises Citer les arguments du diagnostic clinique et paraclinique. Citer les formes de début les plus fréquentes (membre supérieur, bulbaire, membre inférieur) et les principaux diagnostics différentiels. Citer les principes de prise en charge globale. Objectif pratique Évoquer le diagnostic de SLA sur un cas vidéoscopé (typique). La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative affectant essentiellement les neurones moteurs centraux et périphériques. La SLA est, de loin, la plus fréquente des maladies du MN, groupe de maladies très variées dans leur pronostic. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg I._ DÉFINITIONS La SLA est une maladie dans laquelle coexistent une dégénérescence des MN corticospinaux ou MN centraux (MNC) et des MN spinaux dans la corne antérieure ou MN périphériques (MNP). La constatation anatomopathologique classique est celle d'une sclérose des cordons latéraux de la moelle épinière, des cordons pyramidaux et d'une raréfaction des MN dans la corne antérieure. C'est une maladie primitive du neurone, autrement appelée « neuronopathie ». L'affection ne s'accompagne pas de signes inflammatoires, ni de signes de nécrose et il n'y a pas d'atteinte primitive de l'axone. Ces éléments la distinguent donc d'une pathologie démyélinisante, d'une maladie inflammatoire et d'une neuropathie. II._ÉPIDÉMIOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE La SLA a une incidence proche de 2 à 3/100 000 habitants chaque année. Il y a, toutes formes confondues, une très légère prédominance masculine. L'âge de début moyen est de 56 ans et la médiane de survie est de 36 mois sans traitement. Cette médiane tend à se modifier actuellement sous l'influence d'une prise en charge adaptée. III._ARGUMENTS DU DIAGNOSTIC CLINIQUE A._Diagnostic clinique Si la maladie peut débuter par des symptômes où prédomine l'atteinte soit du MNP, soit du MNC, à la phase d'état, ces deux syndromes vont coexister. 1._ Présentation initiale La plupart du temps, le patient se plaint d'un trouble localisé : difficulté à tenir les objets ou à serrer, problèmes pour marcher sur un terrain irrégulier ou trouble de la parole. Quel que soit le segment de membre initialement atteint, le début est le plus souvent distal. Il est généralement insidieux, focal, prenant volontiers l'aspect d'une autre affection. Ainsi, une faiblesse de la main sera aisément confondue avec une compression nerveuse localisée, le déficit des muscles jambiers et péroniers latéraux pourra passer au second plan devant des entorses à répétition, un trouble de la parole pourra en imposer pour une pathologie ORL. L'examen clinique devra être minutieux à la recherche de signes d'atteinte motrice permettant d'évoquer un syndrome soit du MN périphérique, soit du MN central, soit, et c'est une des clés du diagnostic, l'association des deux. Le déficit n'est pas systématisé, c'est-à-dire qu'il ne touche pas un seul secteur nerveux ou un métamère précis, et certains signes doivent être absents : troubles de la sensibilité, syndrome parkinsonien, syndrome cérébelleux, trouble sphinctérien, trouble dysautonomique, démence, troubles oculomoteurs. Le tableau est moteur pur. 2._ Syndrome d'atteinte du MNP C'est celui qui amène le plus souvent à consulter et qui est constaté par le patient ou son entourage. Le syndrome du MNP associe soit simultanément, soit successivement les signes suivants : – déficit moteur progressif ; – amyotrophie, localisée au début ; – fasciculations ; – crampes. Il est classique que des crampes fréquentes et intenses précèdent la survenue du déficit moteur, quelquefois de plusieurs mois ou années. Les fasciculations sont fréquentes, peuvent également précéder le déficit moteur. Elles s'examinent à jour frisant et ne doivent pas être confondues avec les myokimies, petit battement régulier d'une partie de chef musculaire, à l'œil, la main ou la cuisse, symptôme banal. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg 3._ Syndrome d'atteinte du MNC Il retrace l'atteinte de la voie pyramidale et associe simultanément ou successivement les signes suivants : – réflexes ostéotendineux (ROT) vifs, diffusés, parfois polycinétiques ; – signe de Babinski ; – spasticité. 4._ Arguments évolutifs Les symptômes vont survenir de façon asymétrique, à la fois au plan topographique, un seul membre étant touché au début de la maladie, et ceci parfois durant plusieurs mois. L'atteinte du MN central et du MN périphérique sera également non proportionnelle, certains patients présentant un tableau surtout périphérique et d'autres présentant un tableau surtout central. B._Arguments paracliniques du diagnostic 1._ Arguments du diagnostic positif C'est l'électroneuromyographie (ENMG) qui est l'examen essentiel pour confirmer l'existence d'une dénervation. L'étude neurographique éliminera une neuropathie et une atteinte sensitive. L'étude myographique montrera une dénervation dont une des caractéristiques est d'être diffuse, c'est-à-dire toucher des territoires cliniquement indemnes. 2._Arguments du diagnostic différentiel Il est de règle que l'ensemble des explorations morphologiques et biologiques pratiquées au patient atteint de SLA soit normale. Ces éléments vont permettre d'éliminer ce que l'on appelle usuellement les « syndromes pouvant mimer la SLA ». Ces syndromes sont multiples, mais ne doivent pas justifier de bilans systématiquement très approfondis ou répétés à leur recherche, car ils sont rares. Ce sont : – les neuropathies et, en particulier, les neuropathies motrices telles que la neuropathie motrice multifocale ; – les lésions médullaires, compressions (myélopathie cervicarthrosique), tumeurs ou syringomyélie, mais aussi les lésions postradiques ; – les dysendocrinopathies que sont le diabète, l'hyperthyroïdie ainsi que l'hyperparathyroïdie ; – les dysglobulinémies malignes ainsi que les autres hémopathies malignes ; – les cancers solides et les syndromes paranéoplasiques ; – les maladies inflammatoires systémiques, en particulier la maladie de Gougerot. En association à ces syndromes parfois complexes qui peuvent simuler une SLA, il faudra garder à l'esprit le caractère moteur pur de la maladie et son évolution progressive pour ne pas méconnaître des lésions focalisées du système nerveux, comme un syndrome canalaire ou une atteinte du plexus brachial par exemple, ou une maladie neurologique autre telle qu'une sclérose en plaques, un tableau multilacunaire ou une lésion cérébrale expansive. Les explorations justifiées devant une suspicion de SLA sont donc : – l'ENMG pour des raisons de diagnostic positif et différentiel ; un bilan biologique adapté aux étiologies précitées ; – une imagerie de l'encéphale adaptée au niveau de l'atteinte, comprenant donc soit une IRM médullaire basse, haute, ou de l'encéphale. La ponction lombaire ne semble pas justifiée de façon systématique. C._Généalogie et antécédents Ils devront être étudiés systématiquement, tant dans un but de diagnostic positif que différentiel. En effet, 10 à 20 % des cas de SLA sont familiaux, selon un mode autosomique récessif, mais aussi et surtout autosomique dominant. 10 à 20 % des formes familiales de SLA sont liées à des mutations du gène de la superoxyde dysmutase de type 1 sur le chromosome 21. Ces éléments de généalogie et d'antécédents doivent aussi être évoqués pour le diagnostic différentiel, recherchant en particulier le caractère récessif de certaines amyotrophies spinales (maladie du MN périphérique, lentement évolutive), en recherchant le caractère lié à l'X de la maladie de Kennedy (amyotrophie spinobulbaire due à une mutation du Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg récepteur aux androgènes), maladie qui associe une atteinte du MN périphérique, une gynécomastie, des CK élevées et des anomalies des potentiels sensitifs en neurographie, ou, enfin, un syndrome post-polio, maladie du MN périphérique d'évolution progressive et autonome développée 20 à 40 ans après une polio dont les séquelles étaient jusqu'alors stables. IV._FORMES DE DÉBUT DE LA SLA Ces formes sont très variées et variables, mais en fonction des localisations de début, le tableau clinique peut être facilement trompeur. A._ Début au membre supérieur C'est le plus fréquent, représentant un peu plus de 40 % des cas. Le début est en règle très focal en distalité à la main touchant soit la première loge interosseuse, soit l'éminence thénar. L'examen de la sensibilité devra être attentif, ainsi que la recherche d'une amyotrophie diffuse avec un déficit moteur touchant aussi bien le versant cubital que médian. B._Début au membre inférieur Ce début de la SLA diffère du précédent selon deux points essentiels : d'une part un début plus volontiers purement périphérique (forme décrite par Patrikios) et une évolution habituellement un peu plus longue, de 1 à 2 ans. C'est la troisième forme de SLA par ordre de fréquence, elle représente 20 à 25 % des cas. Le début au pied peut induire des entorses répétées « guérissant mal », si bien que l'étiologie neurologique peut ne pas être authentifiée pendant plusieurs mois. C._Forme bulbaire de SLA C'est la deuxième forme par ordre de fréquence, représentant 30 % des cas. Le début de la maladie est plus tardif, après 65 ans, la prédominance féminine est nette, puisque cette forme touche deux à trois femmes pour un homme. L'évolution de cette forme de SLA est également plus rapide, la médiane de survie des patients atteints de forme bulbaire étant en règle inférieure à 30 mois. L'atteinte du MN va avoir à ce niveau des manifestations particulières. Les noyaux moteurs du tronc cérébral seront touchés dans leur grande majorité, à l'exception des noyaux oculomoteurs. L'atteinte des noyaux moteurs des nerfs crâniens est diffuse : – atteinte du nerf trijumeau donnant une faiblesse de la mastication ; – atteinte du nerf facial donnant une faiblesse des commissures labiales, avec une impossibilité précoce de faire la moue, de siffler ; – atteinte du glossopharyngien et du pneumogastrique donnant une paralysie progressive du voile avec une dysphonie nasonnée, une paralysie de la déglutition, la dysphagie, qui génère une stase salivaire très handicapante pour le patient du fait d'un bavement qui devient continuel ; – atteinte du nerf spinal majorant les troubles phonatoires et engendrant une faiblesse de la musculature cervicale ; – atteinte du nerf grand hypoglosse empêchant à terme complètement toute protraction linguale ; l'amyotrophie linguale est parfois tardive, mais les fasciculations sont précoces. À ces signes d'atteinte du MN périphérique vont s'associer des signes d'atteinte centrale et, en particulier, une vivacité anormale du réflexe massétérin qui peut être également compliquée d'une spasticité avec un clonus de la mâchoire, inconstant, mais très handicapant pour le patient. Enfin, le rire et pleurer spasmodique devra être précocement recherché, qui se manifeste initialement par une simple hypersensibilité émotionnelle, puis, à terme, donnant des crises de rire ou de pleurs immotivés et parfois très difficiles à arrêter. Quand la spasticité est marquée, la dysarthrie vient s'ajouter à la dysphonie. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg Il existe d'autres présentations plus rares de la SLA. Citons en particulier le début : par une insuffisance respiratoire, par une paralysie de la ceinture scapulaire, par une atteinte de la musculature dorsale et de la musculature pelvienne. V._PRINCIPES DE PRISE EN CHARGE GLOBALE A._ Histoire naturelle de la SLA Progressivement, le patient perdra l'usage de ses deux membres supérieurs, de ses deux membres inférieurs, de sa parole, de sa déglutition, puis, à un dernier stade, de sa respiration. Il n'est toutefois pas initialement possible de distinguer le patient qui évoluera sur 3 ans de celui qui aura une évolution de plus de 10 ans. B._ Traitement étiologique Un seul médicament est reconnu efficace dans la SLA, c'est le riluzole (Rilutek®). C'est une benzothiazole fluorée qui module l'influx calcique secondaire à l'activation des récepteurs au glutamate de type NMDA, mais qui également module le canal sodium dépendant de ce récepteur et va augmenter la synthèse de facteurs de croissance fabriqués par les astrocytes. Le Rilutek® améliore le pronostic des patients d'environ 30 %. La posologie est de 100 mg par jour, 50 matin et soir. La thérapeutique est globalement bien tolérée, générant dans 10 à 20 % des cas des nausées qui vont disparaître assez rapidement. Une surveillance biologique hépatique (TGO et TGP) est nécessaire tous les mois pendant les trois premiers mois, puis peut être espacée. Les études ont montré que les patients bénéficiaient plus du traitement si celui-ci était débuté précocement, d'où la nécessité d'identifier la maladie dès que possible. Le riluzole prolonge surtout la phase de la maladie durant laquelle le patient est autonome. C._ Prise en charge globale 1._Rééducation kinésithérapique Elle aura pour premier but d'éviter l'aggravation du patient en évitant la pratique d'une activité inadaptée. Ainsi, le patient doit-il diminuer son activité de façon à limiter le plus possible la sensation de fatigue. D'autres buts sont de prévenir l'algodystrophie et la thrombose veineuse. Le travail de kinésithérapie consistera donc en une prise en charge musculaire de relaxation et de massages et une mobilisation passive des articulations, sans travail actif et sans électrothérapie. Ce travail de kinésithérapie sera appliqué sur l'ensemble des secteurs déficitaires et au niveau respiratoire avec un drainage systématique pour éviter l'encombrement bronchique. 2._Orthophonie Cette rééducation spécifique de la parole, de la déglutition et de la coordination pneumophonique devra être proposée à tout patient ayant une atteinte bulbaire, qu'il s'agisse d'une atteinte initialement bulbaire ou survenant à ce niveau durant le cours de l'évolution. Elle permettra de conserver plus durablement une phonation efficace ainsi qu'une déglutition satisfaisante, tout en permettant une relaxation. 3._Nutrition La prise en charge nutritionnelle est indispensable chez ces patients pour traiter ou prévenir tout amaigrissement. Cela justifie dans un premier temps une prise en charge nutritionnelle pour adapter les apports. Quand les processus paralytiques seront évolués, la déglutition deviendra trop altérée, faisant courir un risque de fausse route également trop important. Devra alors être proposée la gastrostomie qui doit impérativement être réalisée avant tout amaigrissement important et avant une atteinte respiratoire marquée. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg 4._Soutien psychologique Les patients ainsi que leurs familles ont besoin d'un soutien psychologique, étant donnée l'évolutivité de la maladie qui oblige l'ensemble du tissu familial à s'adapter continuellement au handicap du patient. 5._Traitement symptomatique Il est destiné à traiter les conséquences ou les complications de la maladie. Il sera important d'être réactif pour ne pas laisser s'installer des troubles trop sévères. Nous citerons : – la stase salivaire, traitée à l'aide d'antidépresseurs tricycliques, ou de patches de scopolamine ; – la constipation, à prévenir surtout, par une diététique adaptée ; – les douleurs, parfois très invalidantes, car insomniantes, justifiant alors l'usage rapide d'antalgiques – la spasticité, traitée par Baclofène® ou Dantrolène® ; – les crampes sont bien calmées par l'Hexaquine® ou, au besoin, par la Cordarone® ; – le rire et pleurer spasmodique réagit bien en règle aux antidépresseurs soit tricycliques, soit inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. 6._Prise en charge respiratoire Le handicap respiratoire va être une des causes essentielles de l'engagement du pronostic vital. Cette atteinte respiratoire justifiera une surveillance régulière ainsi qu'une kinésithérapie respiratoire bien réalisée. Lorsque le handicap respiratoire va devenir significatif, on pourra proposer : – ventilation non invasive : les critères pour proposer au patient une ventilation non invasive, en particulier ventilation au masque nasal, sont en cours d'établissement ; si la règle est d'appareiller un patient ayant perdu 40 à 50 % de capacité vitale ou ayant déjà une désaturation importante ou une modification de la gazométrie, il est actuellement reconnu que ces critères font appareiller des patients beaucoup trop évolués et des études sont en cours pour déterminer le moment adéquat pour la réalisation de cette ventilation ; néanmoins, plusieurs études ont montré le bénéfice, en particulier en termes de confort de vie, qu'apportait ce type de ventilation ; – ventilation artificielle avec trachéotomie : il ne s'agit plus là d'une prise en charge de la maladie stricto sensu, mais d'un maintien artificiel en vie d'un patient qui aura été ventilé-intubé au préalable dans un contexte fréquent d'urgence ; ce patient vivra ensuite soit en unité de soins intensifs-réanimation, soit à domicile, nécessitant une prise en charge extrêmement lourde, d'où les indications réduites de ce type d'intervention. La sclérose latérale amyotrophique est une des maladies neurologiques les plus graves et, si sa prévalence est faible, son incidence en fait une maladie neurodégénérative particulièrement fréquente. Les pièges diagnostiques sont importants et fréquents et justifient une exploration électroneuromyographique de qualité. Les opinions convergent aujourd'hui pour dire que sa reconnaissance très précoce est nécessaire pour l'application du traitement médicamenteux et la prise en charge, multidisciplinaire. ∞Dégénérescence progressive des motoneurones. ∞Tableau initial distal, non systématisé, moteur pur. ∞Médiane de survie 36 mois hors traitement. ∞Diagnostic clinique : association de signes d'atteinte du motoneurone périphérique et central. ∞Diagnostic paraclinique : électroneuromyographie complète. ∞Diagnostics différentiels : multiples, éliminer les lésions autres du système nerveux (ENMG, IRM) et les maladies mimant la SLA (ENMG, biologie). ∞Prise en charge globale : précoce, un seul traitement médicamenteux étiologique, un suivi multidisciplinaire, des moyens de soulager. Polycopié de Neurologie-Neuroradiologie et Neurochirurgie 2005-2006 – Faculté de Médecine de Strasbourg

Source: ftp://ftp2.aaems.org/aaems1/polys_nationaux/neuro_CUEN/263.pdf