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Derecho y Ciencia Seminario de Derecho y Ciencia Departamento Académico de Derecho Instituto Tecnológico Autónomo de México Cuadernos de Derecho y Ciencia Consejo Editorial Isabel Davara F. de Marcos Christian López Silva Ana Teresa Valdivia Alvarado Instituto Tecnológico Autónomo de México Arturo Fernández Departamento Académico de Derecho Coordinadora General Seminario de Derecho y Ciencia Derecho y Ciencia en México: oportunidades y desafíos Número 2, volumen 1 Segundo trimestre D.R. Instituto Tecnológico Autónomo de México El ITAM autoriza la reproducción parcial de esta obra para fines no lucrativos, siempre y cuando se haga mención a los autores de los textos, conforme a lo dis- puesto por el segundo párrafo del artículo 83 de la Ley Federal de Derechos de Sobre las características tipográficas de la obra: D.R. Tiro Corto Editores Seminario de Derecho y Ciencia Departamento Académico de Derecho Col. Progreso Tizapán México D.F. 01080 52 (55) 5628-4000 ext. 3701, 3708, 3776 [email protected]Cuadernos de Derecho y Ciencia no se hace responsable por originales no solicitados.
Edición y formación: Tiro Corto Editores Col. Lomas de San Ángel Inn México D.F. 01790 Miguel Ángel Porrúa México D.F. 01000 52 (55) 2616-2705, 5616-0071 Impreso en México Medicamentos biotecnológicos en México: oportunidades y desafíos Editorial .7 Medicamentos biotecnológicos en México: oportunidades y desafíos Miguel Angel Toscano.11 Medicamentos biotecnológicos: su naturaleza y regulación Gilberto Castañeda.17 Impacto de la biotecnología en el tratamiento oncológico Abelardo Meneses.35 Impacto de la biotecnología en el tratamiento de la artritis reumatoide Renato Guzmán.43 Biotecnología como instrumento del desarrollo en México Francisco Gonzalo Bolívar Zapata.53 El desarrollo de medicamentos biotecnológicos en México: oportunidades para la generación de empresas Gustavo Cabrera.59 Biotecnológicos innovadores y farmacoeconomía Joaquín Mould.67 Biotecnología médica y su relevancia social en México Mejores prácticas internacionales sobre regulación de medicamentos biotecnológicos y biocomparables Gestión de calidad para los productos biológicos Protección de la salud pública por medio de estándares Gillian Woollett.93 Reglamentación en México Enrique Ignacio Urbina Bado.99 El reglamento: controversias y soluciones Augusto Bondani Guasti.103 Sofía Charvel Coordinadora General Seminario de Derecho y Ciencia Departamento Académico de Derecho Instituto Tecnológico Autónomo de México El 15 de abril de 2010 se llevó a cabo el seminario Medica- mentos Biotecnológicos en México: oportunidades y desafíos. El seminario fue organizado por el Seminario de Derecho y Ciencia del ITAM en colaboración con la Academia de Medicina. Este segundo número de Cuadernos de Derecho y Ciencia recoge las ponencias que, a lo largo del día del seminario, pronunciaron distintos expertos, tanto en el ámbito jurídico como en el ámbito científico, sobre un tema apasionante de profundo interés para el desarrollo de la medicina mexicana.
En la inauguración del seminario, estuvieron presentes el doctor Jorge Cerdio, Jefe del Departamento Académico de Derecho del ITAM, el licenciado Miguel Ángel Tosca- no, comisionado federal de COFEPRIS, y un represen- tante del doctor Manuel Ruiz de Chávez, presidente de la Academia Mexicana de Medicina. En sus discursos, los tres se congratularon de la fecundidad de la relación entre derecho y ciencia, muestra de la cual es este seminario, a Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 lo largo del cual se analizaron puntos relevantes, desde el punto de vista académico, del reglamento sobre biocom- parables que está en proceso de elaboración por parte de la Secretaría de Salud. En palabras del licenciado Tosca- no, de COFEPRIS: "Este tipo de eventos son importantes por su trascendencia como espacio de acercamiento a la solución conjunta de los problemas objeto de reflexión, en este caso, desde una perspectiva interdisciplinaria." El SDC agradece la participación entusiasta de la COFE- PRIS que, con áreas importantes como las encabezadas por el Comisionado doctor Augusto Bondani, y el licen- ciado Enrique Urbina, Coordinador General Jurídico, ha sido receptiva, como lo mostró su participación en el seminario del cual surgió este número de Cuadernos de Derecho y Ciencia.
En palabras de una de los ponentes del seminario, el doctor Lincoln Tsang, socio de la empresa británica Arnold&Porter, "la legislación debe seguir el camino de la ciencia y no a la inversa". Es necesario sentar bien los principios básicos del proceso de aprobación de un me- dicamento biocomparable, para luego hablar de cuáles son los parámetros que tendrán que ser incluidos en un marco regulatorio.
De ahí que el núcleo de cualquier regulación para bio- similares y biotecnológicos deba responder a esta pregun- ta: ¿cuál es la prueba fundamental para aprobar un pro- ducto dado? En consecuencia, el objetivo de este número de Cuadernos es doble: primero, introducir el tema de Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 los biocomparables y sus oportunidades para México; se- gundo, identificar los parámetros para la regulación en el país, presentando mejores prácticas internacionales. Deseamos que las ponencias aquí recopiladas resulten de utilidad para los lectores.
El SDC pertenece al Departamento Académico de Derecho del ITAM. Es un centro interdisciplinario creado para analizar la interrelación entre derecho y ciencia. Su propósito es asesorar a los profesionales del derecho so- bre materias científicas y a los científicos sobre temas ju- El SDC pretende fomentar la colaboración entre los integrantes de diversas disciplinas, para encontrar las me- jores maneras de vincular al derecho con la ciencia y a la ciencia con el derecho. Busca, en colaboración con insti- tuciones gubernamentales, científicas y académicas de México y del extranjero, crear redes entre los cultivadores del derecho y de las diversas ciencias y abrir espacios de reflexión por medio de conferencias, cursos y publica- Los Cuadernos son una revista académica que publica textos originales sobre temas de derecho y ciencia. Nues- tros autores se dedican a la academia, a las políticas públi- cas o a la investigación y desarrollo en el sector privado. Buscamos dar a conocer lo que se produce en las univer- sidades, pero también la experiencia diaria que se recaba en el acontecer exterior, fuera de aulas y cubículos. Cada número de Cuadernos estará dedicado a un tema particular de la interrelación entre derecho y ciencia, y Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 los temas que se cubrirán son: derecho y tecnologías de la información y las comunicaciones, jurisdicción y cien- cia, derecho y biotecnología, derecho y salud, política pública y ciencia, propiedad intelectual y derecho y me- El Seminario de Derecho y Ciencia agradece particular- mente al doctor Christian López Silva y a la maestra Gerda Hitz por el trabajo y esfuerzo que dedicaron a organizar el seminario Medicamentos Biotecnológicos en México: opor- tunidades y desafíos.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Medicamentos biotecnológicos en México: oportunidades y desafíos Miguel Ángel Toscano Hace aproximadamente tres décadas surgieron los medi- camentos biotecnológicos, cuyo contenido proteico de estructuras complejas resultó de gran efectividad para el combate de las enfermedades comunes tradicionalmente conocidas. Por su modo de producción y características particulares, es imperioso desarrollar un marco jurídico integral para los medicamentos biotecnológicos, el cual contemple instrumentos jurídicos y procedimientos ad- ministrativos. Este marco jurídico debe incluir aspectos como el etiquetado, los requisitos que deben cumplir las empresas fabricantes para la obtención del registro sani- tario y el tipo de pruebas que deben presentar ante la au- toridad en la materia, entre otros aspectos que permiten darle certeza jurídica a los particulares.
En este sentido, la pertinencia de una política integral para los medicamentos biotecnológicos radica en la con- gruencia de acciones de la autoridad sanitaria mexicana que privilegien, ante todo, el acceso de la población a los medicamentos, a la vez que buscan el equilibrio entre la innovación de los productos y la libre competencia, todo ello en el marco de la legalidad y el respeto a las garantías Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 y derechos consagrados en la legislación mexicana y con cumplimiento de los tratados internacionales de los que este país forma parte.
La COFEPRIS, como autoridad sanitaria, tiene la obli- gación de responder a los retos que enfrenta el país en el nuevo contexto mundial y, por lo tanto, debe estar a la vanguardia y pendiente de analizar aquellos aspectos que le permitan adecuar las disposiciones aplicables a las nue- vas exigencias. En efecto, el derecho se caracteriza por ser una disciplina que engloba un conjunto de disposiciones de carácter dinámico que el Estado deberá actualizar de manera regular para adecuarlas a las nuevas situaciones jurídicas concretas. Por lo anterior, el marco jurídico que regula los medicamentos ha sufrido diversas modifica- ciones, con objeto tanto de promover la innovación y el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos como de garantizar el acceso de la población mexicana a medica- mentos eficaces de calidad.
Éste es el momento de mencionar que los "medica- mentos biocomparables", aunque en el mundo se cono- cen por el nombre de "biosimilares", en México se de- cidió llamarles así para evitar problema alguno con una conocida marca comercial. Para los medicamentos bio- tecnológicos no se habla de medicamento innovador y medicamento genérico, sino de innovador y biosimilar o Sin duda, se ha dado un gran avance con el decreto de 2009 que adiciona el artículo 222 de la Ley General de Salud (LGS), dado que sentó las bases generales para Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Oportunidades y desafíos reglamentar el control sanitario de los medicamentos bio- tecnológicos. La temática en discusión es: • La definición de un medicamento biotecnológico.
• La clasificación entre medicamentos biotecnológicos innova- dores y biocomparables.
• Las bases para la obtención del registro sanitario y la farma- covigilancia del medicamento.
• Los estudios que deberán ser presentados ante la autoridad sanitaria para obtener un registro.
• El mecanismo para la aprobación de medicamentos biotec- nológicos cuando no se hubieran emitido las disposiciones regla- mentarias (supuesto en el que se encuentra la situación actual, dado que no se han emitido las disposiciones reglamentarias y sólo se tiene el artículo 222 y está en proceso de elaboración una versión preliminar del reglamento de biotecnológicos).
• La creación e integración de un subcomité de evaluación de productos biotecnológicos, con su respectivo etiquetado.
Sin lugar a dudas, con la reforma al artículo 222 México se pone a la vanguardia, pues se convierte en uno de los primeros países en hacer los cambios legales respectivos. Con ello es posible tener medicamentos biotecnológicos en el mercado nacional así como sus versiones biocom- parables. No obstante el camino andado, hay todavía un trecho por recorrer.
En diciembre de 2009, el Congreso de la Unión fijó un plazo de 180 días para publicar el reglamento para medi- camentos biotecnológicos. Sin embargo, la LGS otorgó un mecanismo para evaluar, caso por caso, cada uno de los medicamentos biotecnológicos sometidos ante esta auto- ridad sanitaria para la obtención del registro, en caso de que no se hubieran emitido las disposiciones reglamen- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 tarias para la aplicación del decreto mencionado. Dicho mecanismo abre la posibilidad de evaluar todos y cada uno de los aspectos de suma trascendencia en la materia antes de proceder a emitir los ordenamientos jurídicos En fechas recientes, la COFEPRIS desarrolló un bor- rador que contempla disposiciones susceptibles de in- corporarse en el reglamento de insumos para la salud en materia de medicamentos biotecnológicos. En un hecho sin precedentes para esta institución, también se convocó recientemente a una mesa de trabajo a la industria far- macéutica, tanto a la innovadora como a la de genéri- cos, para la elaboración de este reglamento. Sin embargo, como parte del proceso normal propio de estos casos, existen aspectos que deben ser analizados con mayor de- tenimiento, antes de tomar una decisión al respecto.
Está claro que los laboratorios pueden invertir en in- vestigación y desarrollo, toda vez que la COFEPRIS se ha encargado de establecer un entorno de condiciones fa- vorables para el mercado y procedimientos de trámites eficientes y transparentes. La meta de esta institución es apoyar a los involucrados en este proceso para que se si- gan dando pasos en conjunto hacia un sistema de salud moderno, eficiente, ético, sustentable y de calidad. De este modo, la obligación de los laboratorios es garantizar me- dicamentos con seguridad, calidad y eficacia, en beneficio de la población mexicana.
Se espera que este borrador que está por presentar- se ante a la Comisión Federal de Mejoras Regulatorias (COFEMER) tenga éxito y, con ello, que en breve México Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Oportunidades y desafíos cuente con un reglamento de biotecnológicos que esté a la altura de las demandas internacionales. Asimismo, se tiene la certeza de que el país va a la vanguardia en América Latina y que aventaja a muchas otras naciones en el resto del orbe, por lo que se puede afirmar que estas bases se agregan a otras existentes en el mundo para una regulación actualizada en la materia.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 su naturaleza y regulación La cuestión regulatoria ha acompañado desde siempre al desarrollo de los medicamentos. Esto ha sido así desde el principio, cuando no había farmacología como tal, sino algo a lo cual poco a poco se le empezó a llamar materia Remóntese el lector al inicio de la humanidad, cuando el hombre se volvió un ser pensante y susceptible de re- cordar, abstraer y representar su entorno. Fue entonces cuando comenzó a reír, a desarrollar algún tipo de len- guaje, así como aspectos y actitudes propiamente huma- nas que lo fueron diferenciando del resto de los animales: una de ellas fue la capacidad para curarse de las enferme- dades valiéndose tanto de elementos de su entorno como del aprendizaje por experimentación.
Cabe recordar en este momento una escena clásica de la película de Kubrick 2001: una odisea en el espacio, en la cual un primate se percata de que, con un hueso, puede hacer algo más que romper una osamenta: con él logra apoderarse de un arma para la caza y la defensa. Mediante hallazgos similares, el ser humano logró dar un Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 salto enorme para su desarrollo como especie. Algo simi- lar sucedió con respecto a los medicamentos.
¿Cómo imaginar, por ejemplo, el momento en el que por primera vez un ser humano se comió un ostión? Habría que imaginar la curiosidad de aquel primitivo que, sin información previa, avistó el mar, tomó entre sus manos algo que parecía una piedra, quizá se cortó las ma- nos antes de sacarla, para luego romperla (lo cual no es fá- cil aun hoy en día) y sacar de ella un trozo informe, poco apetitoso a simple vista, que en algún momento decidió comerse. Más o menos así la humanidad fue desarrollan- do un gusto culinario y una dieta específica, directamente relacionada con su entorno: animales y plantas.
De la misma manera, los seres humanos se fueron dan- do cuenta de que había unas plantas que mataban y otras que curaban; con el advenimiento del conocimiento se formó la elite típica que la tradición cinematográfica ha traído hasta nuestros días: el jefe de la tribu, el guerrero y el chamán. El jefe, que es quien tiene el prestigio y el gobierno, en suma, quien controla; el guerrero, el más fuerte, el más valiente, el más aventurero. ¿Pero qué pa- saba? Quizá de pronto ese guerrero comía algo en proceso de descomposición y la fuerza sobrehumana y el espíritu indómito se le iban, literalmente, entre las piernas.
El guerrero decía: "¿Qué fue lo que me pasó? ¡Me cayó encima la maldi- ción de los dioses!" Entonces acudía a escena el chamán (que en realidad era alguien que ya se había percatado de que hay relación causal en el asunto). El chamán le decía al guerrero: Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación "Mira, cómete esta plantita macerada y se te cura esa diarrea que te está llevando a la muerte." No es gratuito que el chamán se haya vuelto alguien con un prestigio inmenso, ya sea en la Antigüedad, la Edad Media e incluso en nuestros días. En el mundo antiguo ya existía la necesidad de regular las actividades del chamán (o curandero, dependiendo de la región del mundo). Así fue que al chamán se le fue dando toda la materia médica acumulada hasta entonces a manera de documentos, por ejemplo, el papiro Ebers del antiguo Egipto, uno de los primeros documentos de materia médica conocidos en el mundo, el cual describe cómo se preparaba toda una serie de medicinas. Una parte de este documento describe, por ejemplo, la manera como la cila (alga originaria del mar Mediterráneo) se puede preparar para curar la insuficiencia cardiaca. Así, desde los orígenes de la humanidad se fue confor- mando el cuerpo de conocimientos del campo médico y el ser humano se comenzó a percatar de que era necesario comunicar sus hallazgos, que debía sistematizar el pro- ceso y que había que regular a los que tienen este saber.
En la Grecia clásica apareció un personaje de célebre memoria, Hipócrates, quien mencionó algo de suma im- portancia que, después, los latinos recuperarían con la frase primum non nocere: "Primero es no dañar." Hipó- crates hizo una advertencia cuya vigencia aún tiene valor: "¡Cuidado! ¡El medicamento cura pero también mata!" Por eso, es necesario regular el uso de los medicamentos.
Desde el principio quedó claro que la materia médi- ca no es nada más tomar las plantitas o los minerales, Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 algunas partes de animales o humanos (lo que se llama opoterapia). Con el tiempo, se descubrió que un veneno bien manejado también es medicamento. Era necesario hacer preparaciones, lo mismo con las tinturas que con los elíxires. Saber preparar estos brebajes era muy impor- tante porque, según como se preparara el contenido, así fuera de origen vegetal, animal o mineral, podía curar o Un ejemplo de la importancia que tiene conocer los procesos de preparación es la cocaína. Hoy día representa uno de los problemas que tiene el presidente boliviano Evo Morales, quien dice que coca no es igual a cocaína. Su apre- ciación, en realidad, es acertada. El consumo de esta planta no ha de circunscribirse al producto obtenido tras procesar la hoja de coca en laboratorios clandestinos. Antes bien, la planta se ingiere por tradición en el altiplano andino (Perú, Ecuador y Bolivia) a manera de té. Incluso es posible mas- ticarla con cal y tomarla como mate de coca. En La Paz o en Cuzco es típica su preparación y, simplemente, ayuda a superar el mal de montaña. No obstante, si se extrae de la planta de coca el principio activo de la cocaína, y se inhala, inyecta o fuma como crack, los efectos, ya se sabe, son totalmente distintos.
De ahí la importancia de saber cómo se preparan las plantas medicinales o minerales como el arsénico o el mercurio, el cual, si no se sabía preparar, tenía como re- sultado la muerte del paciente. Todo este saber se fue acu- mulando en tratados de materia médica. Está, por ejem- plo, el Kruidenboek, un documento que pertenece a la Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación Universidad de Lovaina, en Bélgica. Se trata de un texto del siglo XV sobre cómo preparar sustancias relacionadas con la materia médica, cuya estandarización resulta de gran importancia. En México se cuenta con una materia médica riquísima. Por ejemplo, Juan Badiano, indio lati- nizado de tiempos de Felipe II, recopiló un herbarario indígena. Badiano resalta la importancia que tiene sa- ber preparar las sustancias como, por ejemplo, un té de toloache. Por último, cabe mencionar que Badiano no sólo señaló la regulación de medicamentos, sino que puso especial énfasis en ello.
Ya para el siglo XIX los avances científicos y tecnológi- cos habían dejado su impronta en las sociedades del mun- do y el desarrollo de la medicina dio solución a gran parte de las enfermedades entonces conocidas. Claro ejemplo es la morfina, un derivado del opio, cuyos usos y con- secuencias eran del dominio público. En Roma, Galeno ponía opio en su triaca, para enviar a los pacientes a un estado de éxtasis en el que no percibían el dolor. Después, se descubrió que había un principio activo en el opio, cuya estructura molecular tiene muchos efectos, entre otros el antitusivo que, como su nombre lo indica, sirve para paliar las tos; asimismo, el principio activo del opio posee efectos analgésico, euforizante y constipativo.
Si este principio se obtiene por extracción directa del opio, o bien por síntesis química, se llega a una molécula que tiene los mismos efectos. Por eso, la regulación sani- taria en materia de morfina exige, simplemente, que se obtenga ese principio activo sin impurezas. Este tipo de Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 regulación sanitaria ha permeado para prácticamente to- dos los medicamentos que se tienen en la actualidad.
Ahora bien, de los medicamentos cuyas moléculas son relativamente pequeñas hay que obtener, incluso, la estructura química, con la cual se pueden conocer todas sus propiedades, aunque se llegue a ella por distintas vías: síntesis de laboratorio o extracción de productos natu- rales. De cualquier modo, una vez que se llega a la misma molécula, los efectos para el paciente serán los mismos.
En el caso de los biotecnológicos, esto no sucede así. Por eso, su regulación debe ser especial. ¿De dónde vino el gran cambio? ¿Qué acontecimientos subyacen detrás de la aparición de la ciencia médica y la farmacología modernas? El cambio surgió a partir del descubrimiento de la transmisión humoral, es decir, que la información entre células se realiza a través de molécu- las. El primero en encontrar hallazgos en este sentido fue Santiago Ramón y Cajal en 1892. Ramón y Cajal, al observar al microscopio preparaciones con tinciones (método que, para finales del siglo XIX, resultaba por demás novedoso) pudo constatar que los nervios no son cables continuos, como se pensaba, sino que, más bien, están formados por células que tienen prolongaciones, las cuales hacen un contacto químico (no eléctrico) con la siguiente neurona. Una de las conclusiones de esta obser- vación es que son moléculas las que pasan información al interior de la célula.
Posteriormente, Otto Loewi, en Grass, Austria, hizo en 1914 un experimento en el cual un corazón estimu- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación lado eléctricamente mostraba reacciones distintas depen- diendo la zona del estímulo: al estimular el nervio vago, el corazón comenzaba a latir más lentamente. Más adelante llevó a cabo un experimento (que a la postre sería su gran aportación) en el cual hacía pasar líquido de un corazón a otro. Después de hacer circular el líquido desde el primer corazón hacia el segundo (despojado del nervio vago y sin recibir estimulación eléctrica), se observó que, al estimular el primer corazón, el líquido que bañaba el corazón 1 caía hacia el corazón 2, haciendo que éste comenzara a latir más lentamente. De este experimento se desprende que el corazón tiene una sustancia que, al disolverse en la solu- ción que lo baña, es capaz de transmitir información.
Esto cambió el panorama médico, al quedar claro que las células se comunican entre sí mediante un proceso en el cual una célula del organismo, si necesita algo, emite un mediador químico, que es una molécula capaz de via- jar a través de la sangre y los líquidos corporal y extrace- lular. Esta molécula llega a otra célula, donde se une a otra molécula situada en la superficie, a la cual se le llama receptor. De esta manera, la primera molécula transmite la información y la célula receptora genera una respuesta que satisface la necesidad de la célula emisora. Por lo tan- to, estos mediadores químicos son como las palabras que usan las células. Lo anterior es crucial si se toma en consideración que el cuerpo humano está constituido por millones de célu- las que se comunican entre sí. Habría que considerar la cantidad de información que se transmite cada segundo en el cuerpo humano, algo que resulta impresionante, sin Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 duda. Por ejemplo, en el caso de una persona que está escuchando dentro de un auditorio, a la vez que las célu- las de sus oídos perciben el sonido a manera de impulsos nerviosos, quizá otras células están percibiendo también la presión física que provoca la butaca de al lado, a la vez que otras perciben la temperatura, la presión atmosférica y todas aquellas condicionantes del entorno. La mayor parte del tiempo el individuo está sano y no percibe de manera consciente mucha de esta información. Pero cuan- do se presenta una enfermedad o una alteración celular es cuando entran en juego los farmacólogos. ¿Quiénes son? ¿Qué papel desempeñan en el campo de la medicina? La función de los farmacólogos es identificar la infor- mación que se transmiten las células para así poder inter- venir en beneficio del buen funcionamiento del organismo y mejorar la salud del paciente. Al entender los mensajes, los farmacólogos identifican los mediadores químicos y observan su funcionamiento. Una vez que conocen el estado en que se encuentran los mediadores y han po- dido observar la manera en que producen la enfermedad, proceden a diseñar moléculas especiales que puedan, o bien mimetizar el mensaje del mediador químico, o bien interferir con él.
¿Cómo es que se cura con fármacos? Si es la falta de un mediador lo que está produciendo la enferme- dad al paciente, es posible proporcionarle ese mediador (o una molécula que se le parezca). Si está enfermo de hipotiroidismo porque tiene pocas hormona tiroidea, se le proporciona esa hormona y se obtiene así su recu- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación peración. Si padece diabetes por falta de insulina, se le proporciona esta sustancia. En ocasiones, la enfermedad está relacionada con la presencia excesiva de un tipo de mediador. Por ejemplo, si hay en el organismo demasiada acetilcolina, el paciente contrae diarrea, por lo que el profesional debe proceder a suministrar atropina (que proviene de la belladona, una planta), con lo que se bloquea la acción de la acetilcolina y se posibilita el control de la diarrea.
Ahora bien, es necesario precisar dos disciplinas de estu- dio de central trascendencia en materia de farmacología: la farmacocinética y la fármacodinamia. La primera atiende al principio fisicoquímico por medio del cual el fármaco, que entra al cuerpo en una cierta dosis, alcanza cierta con- centración en plasma, entra en los tejidos y es, finalmente, eliminado. Entre los tejidos a los que l ega el fármaco está el sitio sector que, por ejemplo, en una infección en vías urinarias, es la uretra. Cabe mencionar que la llegada del fármaco al sitio sector es condicionante para que se dé el efecto farmacológico, cuya intensidad dependerá de la cantidad de medicamento suministrado.
Cabe aquí recordar la afirmación de Hipócrates con respecto a los posibles efectos indeseables, cuya presen- cia dependerá de la dosis suministrada. Es clara la necesi- dad de ponderar la eventual aparición de estos efectos. Aunque su erradicación es imposible, se pueden reducir, procurando siempre mantener los efectos deseados.
Algunas moléculas que actúan como mediadores químicos son, en realidad, muy sencillas. Tal es el caso de la serotonina, que se puede encontrar en el ser hu- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 mano, pero también en las almejas. Otro mediador de estructura sencilla es el diclofenaco, un analgésico que se utiliza como medicamento convencional (su nombre co- mercial es Voltaren). Los mamíferos poseen mediadores muy complejos: grandes moléculas proteicas que acarrean información. La insulina fue la primera proteína que se descubrió, en los años 1930. En la actualidad, se sabe que hay gran cantidad de mediadores químicos proteicos. Ahora bien, una molécula pequeña como la serotoni- na puede provocar un error al unirse con un receptor, mandar información equívoca y, por lo tanto, dar efectos indeseables. No obstante, las moléculas grandes, como las proteínas, tienen tantos puntos de contacto con su receptor que es muy poco probable que se equivoquen. Uno de estos posibles equívocos se da con el mensaje de la insulina que, de fallar, produce diabetes en el paciente. En el caso mexicano este padecimiento se ha traducido en un problema de salud pública muy importante. También es posible encontrar la transmisión de men- sajes entre moléculas en la producción de células san- guíneas. En la médula ósea es donde se encuentran las células tallo que, al recibir mensajes por medio de me- diadores químicos, producen plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos. Como parte de este proceso de pro- ducción celular interviene la eritropoyetina, una proteína generada por el riñón, que llega a la médula ósea y facilita la producción de las diferentes células sanguíneas. Cuando una infección es detectada por el sistema in- munológico, los mediadores químicos llegan a la médula ósea y ordenan que se produzcan neutrófilos, glóbulos Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación blancos sumamente eficientes cuya función es controlar las infecciones. Cuando el organismo es sometido a un cambio de altura, necesitará más hemoglobina, por lo tanto, los mediadores químicos transmiten a la médula ósea la necesidad de producir más glóbulos rojos. Lo mis- mo sucede con la producción de plaquetas. Ahora bien, el tipo y la cantidad de células sanguíneas debe darse sin rango de error. De ahí la necesidad e importancia de que la comunicación entre células se dé de manera correcta.
Afortunadamente, el conocimiento de proteínas que funcionan como mediadores químicos, por ejemplo, la eritropoyetina o la insulina,ha permitido en los últimos años que sea posible producirlas de manera comercial. Ilustremos el proceso por medio de un factor estimulante de colonias conocido como Filgrastim. El Filgrastim es una molécula enorme cuyo peso molecular es de 18 mil daltons. Está formado por 175 aminoácidos organizados en cuatro cadenas. Su desarrollo en laboratorio no es sus- tentable desde el punto de vista comercial, dado que un proceso regular tomaría, por lote, un promedio de dos Pero es allí donde el uso de la biotecnología puede re- portar beneficios que, aunque para algunos parezcan de ciencia ficción, hay evidencia científica de que ya es po- sible producirlos. En el caso del Filgrastim, en tanto gen de una proteína, se encuentra situado en el cromosoma 17, en el locus que va de q11.2 a q12. Este gen se corta en laboratorio y se procede a introducirlo, por medio de un virus fabricado artificialmente, en una bacteria (Escheri- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 chia coli, por lo regular). El virus infecta a la bacteria y hace que el gen del Filgrastim humano se una a los genes de la bacteria. Ésta empieza a reproducirse de manera exponencial por bipartición, es decir, una, dos, cuatro, ocho, etcétera. Una vez obtenida una gran cantidad de bacterias, se detiene el proceso, se rompen las bacterias y se procede a cosechar el Filgrastim.
No obstante, el problema es que todas las proteínas de la bacteria están junto al Filgrastim, por lo tanto, hay que realizar una purificación sofisticada y después hacer la formulación inyectable. Si a un paciente se le inyectan pedazos de bacteria a través de la vena puede morir, por lo que el proceso de purificación de la sustancia se vuelve muy importante. Este proceso se hace sumamente com- plejo cuando se producen millones de unidades. La im- purezas han sido bien estudiadas para la eritropoyetina, puesto que hace mucho tiempo ya que caducó su patente y han proliferado sus preparaciones comerciales. Otra complejidad del proceso radica en la naturaleza tridimensional de las proteínas. Lo que los genes van a dar es únicamente la primera cadena (la cadena de aminoáci- dos), que se comenzará a doblar hasta formar estructuras como las globulinas (también pueden doblarse en forma de alfa-hélice o una hoja plegada). Posteriormente, puede haber unión de dos, tres o cuatro unidades como ésta, hasta formar la proteína activa (por ejemplo, la insulina tiene dos cadenas y la hemoglobina, cuatro). Debido a lo anterior, no solamente es el gen lo que va a dar a la proteína activa. Lo que dan los genes es solamente la primera cadena, que después se tiene que arreglar para Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación obtener fibras, cristales o, simplemente, cadenas desor- denadas, dependiendo del tipo de proteína de que se trate. Así, no sólo es muy importante el tipo de célula y que esas células sean leídas por los genes, sino que se ob- tenga de ellas la proteína biológicamente activa.
Es por este altísimo grado de complejidad que se dice que, tratándose de biotecnológicos, el producto es el pro- ceso, porque cualquier cambio en el proceso nos cambia Por otra parte, los anticuerpos monoclonales también han sido el punto de partida para enormes perspectivas, por ejemplo, el linfoma, que es una neoplasia en la cual hay proliferación de un tipo de linfocitos, o glóbulos blancos, que expresan una proteína en su superficie llamada CD20. Por lo tanto, es posible dar anticuerpos contra CD20 y controlar estos linfocitos, matándolos. Una de las maneras como se lleva a cabo este experimento es, por ejemplo, con un roedor, al cual se le inserta la proteína humana aislada, esto es, la célula con CD20. Entonces, como respuesta, el animal producirá linfocitos inmortales, o cancerosos, que producen el hibridoma. Este último es de difícil ob- tención. Los bancos de células de estos hibridomas son secretos comerciales que no son divulgados y cualquier cambio en esta célula da anticuerpos diferentes.
En este punto resulta muy importante saber cuál fue la clona del roedor que aportó el anticuerpo, puesto que hay anticuerpos de baja afinidad, que pueden reconocer un sólo sitio de la proteína CD20, y otros de alta afinidad, que reconocen dos o tres sitios. Esto es muy importante Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 porque, por ejemplo, los anticuerpos que tienen alta afini- dad se necesita darlos en dosis pequeñas y los que tienen una afinidad más baja es necesario darlos en dosis más elevadas. Por lo tanto, es necesario tener mucho cuidado. ¿Por qué creó Dios a los farmacólogos? Su importancia radica en que ellos van a dar una formulación precisa del medicamento. El paciente no se toma un polvito sola- mente, sino que se le administra un inyectable, una pastil a, etcétera: agentes activos en distintos vehículos. El vehículo es lo que permite cambiar las cosas y los farmacólogos son importantes porque diseñan vehículos. El vehículo es muy importante pues, entre otros fac- tores, regular la rapidez de la acción. Si la acción de un medicamento es demasiado lenta, éste podría llegar a volverse tóxico. Por tanto, el vehículo sirve para evitar la degradación de la proteína y la precipitación. El ejemplo clásico es la insulina. Hay insulina de acción rápida e in- sulina de acción lenta. Es la misma proteína y la único que cambia es el vehículo. Si el farmacólogo se equivoca al prescribir insulina rápida a un diabético que necesita insulina lenta, las consecuencias son mortales. Ahora bien, está el caso de la eritropoyetina suminis- trada con albúmina como vehículo, formulación comer- cial que, aunque tiene mucho éxito a fines de los 1990, se presentó el caso Eprex, un verdadero drama para Europa. En 1998 la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) ordenó retirar todos los componentes humanos de me- dicamentos inyectables, para evitar la contaminación con VIH y la l amada "enfermedad de las vacas locas". Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación Entonces, la eritropoyetina cambió de vehículo y se sus- tituyó la albúmina por polisorbato y glicina (excipientes muy utilizados para moléculas pequeñas). Comenzaron a aparecer casos de una anemia de tipo muy raro: "aplasia pura de células rojas". En 1998 hubo solamente un caso en Estados Unidos de esta anemia y cinco en Europa. ¿Cómo es que hubo un disparo en el número de los ca- sos en Europa sin que pasara nada en Estados Unidos? Lo que estaba sucediendo es que se necesitaba la albúmi- na, que como vehículo era muy importante. ¿Cuánta gente murió por este cambio de vehículo? No se sabe.
¿Por qué sucede esto? Porque hay aminoácidos no polares y aminoácidos polares. Polar con no polar forma una micela, de manera muy parecida a lo que sucede en una vinagreta al juntar vinagre con aceite. Cuando se forman estas micelas con una eritropoyetina mal formu- lada, la eritropoyetina que se inyecta no sensibiliza los glóbulos blancos, sino que se van acumulando micelas en gran cantidad. Esto desencadena una reacción inmune y el linfocito comienza a generar anticuerpos contra la eritropoyetina que se inyecta y contra la eritropoyetina del paciente, quedando éste sin eritropoyetina y, por lo tanto, sin glóbulos rojos. De situaciones como la anterior se puede constatar la complejidad de regular adecuadamente la producción de medicamentos biotecnológicos. Afortunadamente, se han dado cambios en la LGS y existen las guías de la OMS, publicadas en octubre de 2009. De acuerdo con estas guías, los biotecnológicos tienen que estar perfecta- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 mente caracterizados: se tiene que saber el tipo de pro- teína que lo compone, si tiene impurezas o no; asimis- mo, es necesario hacer una evaluación clínica, dado que la pura concentración en sangre no sirve, como en el caso de los medicamentos pequeños, dado que la proteína puede estar doblada de manera diferente y, por lo tanto, puede cambiar su actividad; también, es necesario realizar estudios de eficacia y seguridad, así como desarrollar un diseño adecuado para hacer Esta serie de estudios se conjugan alrededor de con- cepto de fármacovigilancia. En México este concepto se ha materializado a partir de un proyecto que llevan a cabo el CINVESTAV y el Instituto de Cancerología.
Para concluir, cabe señalar que los medicamentos con- vencionales, que pueden ser extraídos de fuentes natu- rales o producidos por síntesis química, son evaluados de acuerdo con sus propiedades físicoquímicas, farmacéuti- cas y biofarmacéuticas. Se conoce mucho sobre ellos, por lo tanto, es posible hacer su bioequivalencia de acuerdo con la NOM 177.
No obstante, en los medicamentos biotecnológicos, al ser producidos por células vivas, no es absoluto el cono- cimiento de sus propiedades y, por lo tanto, cualquier cambio en el proceso de producción puede cambiar el producto final, alterando la actividad biológica con afec- tación para la eficacia o seguridad del medicamento. Estos aspectos, que han sido contemplados en la LGS vigente, tienen que ser observados también en los Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Naturaleza y regulación reglamentos que se gestionan sobre el tema. Al hacerlo, México llegará a la vanguardia en materia de regulación Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto de la biotecnología en el tratamiento oncológico Abelardo Meneses Algunos ejemplos de medicamentos biotecnológicos han sido utilizados en el Instituto Nacional de Cancerología para primero, constatar la respuesta clínica y, segundo, analizar sus ventajas económicas. El Instituto Nacional de Cancerología es una insti- tución de concentración donde se reciben pacientes que llegan de diferentes estados de la República. Aun cuando hay un retraso en el registro histopatológico de las neopla- sias, en el Instituto se diagnostican anualmente cerca de 100 mil nuevos casos de cáncer. Las principales neoplasias que se diagnostican en el Instituto son cáncer de mama, cáncer cervicouterino, seguido por cáncer de próstata, linfomas y, actualmente, cáncer de colon por arriba del estómago. En algunas de estas neoplasias se comenzaron a aplicar, con fines experimentales, medicamentos biotec- Los medicamentos biotecnológicos parten de elemen- tos complejos de organismos vivos y, por lo mismo, para su uso se requieren estudios preclínicos y clínicos. Puesto que cualquier alteración en el proceso de manufactura de un biocomparable, con relación a la manufactura del me- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 dicamento de referencia, generaría un producto diferente, una alteración en cualquiera de los pasos de su produc- ción puede traer graves consecuencias al paciente. Una de las neoplasias más frecuentes que se tienen en el Instituto es el cáncer de mama. A partir de los 1990 este cáncer comenzó superar al cáncer cervicouterino. En la República mexicana se diagnosticaron aproximadamente 12 mil casos nuevos. Desafortunadamente, 70% de estas neoplasias se encuentran en etapas invasoras, son total- mente agresivas y el tamaño promedio es de cinco cen- tímetros, en contraste con lo que se registra en Estados Unidos, donde 80% de estas neoplasias están localizadas y miden, habitualmente, menos de un centímetro. Actualmente, se cuenta con una relación de los estados donde se registran mayor número de casos de cáncer de glándula mamaria, tanto en el norte, sur y centro del país, con el Distrito Federal como una entidad con un gran número de casos, por concentrar nosocomios como Hos- pital General de México, el 20 de Noviembre del ISSSTE, el Siglo XXI del Seguro Social y el Instituto Nacional de Por otra parte, en lo que sería una célula maligna cabe mencionar que esta tecnología ha permitido identificar proteínas que se expresan en la superficie. Estas proteínas, al ser estimuladas, hacen que la célula, al transformarse en maligna, emita señales que hacen que la célula prolifere más, se pierda el control para que deje de crecer o se dife- rencie e, incluso, que invada tejidos vecinos o metastatice otros órganos del sitio donde se originó el tumor.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto en tratamiento oncológico Es así como deviene preguntarse cuál puede ser el pa- pel de los medicamentos biotecnológicos y de los nuevos descubrimientos en materia de biología molecular. En un intento por responder este cuestionamiento, cabe decir que se identificó un receptor en la superficie que da lugar a que todos estos mecanismos de traducción de señales se sobreexpresen. Entonces se creó un anticuerpo que per- mite identificar esta proteína, de manera tal que 25% de los carcinomas de la glándula mamaria lo expresan. Cuando se dejan a su evolución natural, los pacientes con este tipo de padecimiento desarrollan neoplasias al- tamente agresivas que los terminan matando en un lapso menor al del resto de aquellos que llegaron en la misma etapa clínica. Con medicamentos químicos, estos paciente se expondrían a recibir un tratamiento cuyo costo anual puede ir de 150 mil hasta 200 mil pesos. Entonces, si desde el diagnóstico hay un error, se condena al paciente a una serie de gastos que medrarán su economía familiar de manera considerable, por no hablar del alto impacto que el diagnóstico representaría para su salud.
Así, el profesional de la farmacología tiene que ser muy cuidadoso al dar un caso como positivo. Si, como en el caso anterior, hubiera duda, tendría que hacer un estudio de inmunofluorescencia para ver la sobreexpresión o, más bien, la amplificación del gen que codifica esta proteína, de tal manera que podría entonces valerse de un medica- mento biotecnológico diseñado para bloquear estas vías de señalización en el receptor de la célula. El Instituto Nacional de Cancerología se enfrenta ya el manejo y la integración de estos medicamentos para el Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 tratamiento de los pacientes. Considérese el estudio que se realizó entre 2007 y 2008, para lo cual se tomó a pacientes del 2004, antes de la introducción del medicamento bio- tecnológico. Para ello se realizó un estudio de diagnóstico y tipificación del paciente, así como los procesos que se llevan a cabo desde que llega el paciente: tratamientos, cirugía, quimioterapia, radioterapia, nutrición, cuidados paliativos, seguimiento y apoyo médico. Se eligió un universo de 633 pacientes y se dividió en sus etapas clínicas de acuerdo con el tamaño del tumor y la presencia de metástasis en órganos cercanos o distantes; 103 pacientes habían sido operados y fueron referidos a la institución. Se eligió una muestra que fuera representa- tiva; del análisis se desprendió que 90% de los pacientes estaban en la clasificación socioeconómica más baja; se trataba de pacientes con un ingreso menor a dos o tres salarios mínimos, por lo que la mayoría de ellos no ten- dría la posibilidad de adquirir el medicamento. Se procedió a dividir el proceso por fases: En el diagnóstico y la fase integración de toda la etapa clínica se erogaron alrededor de 11 mil pesos.
Ya para la fase de tratamiento, que duró aproximada- mente un año, se erogaron cerca de 100 mil pesos.
En la fase de seguimiento, cerca de 10 mil pesos con ser- vicios de apoyo y de hormonoterapia cuyo costo asciende a aproximadamente 5000 pesos.
Si se toma el ejemplo de la neoplasia más frecuente, lo que se eroga por paciente al suministrar los medicamen- tos quimioterápicos convencionales es: Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto en tratamiento oncológico • $24 mil en primera línea • $25 mil en segunda línea (cerca de 90% de estos pacientes la • $32 mil en tercera línea (cerca de 70% de los que pasan a se- gunda línea pasa a una tercera) • $28 mil en cuarta línea (cerca de 11% de los que pasan a ter- cera línea pasa a una cuarta).
Además, la mitad de estos pacientes requieren manejo hor- monal, de tal manera que durante la fase de tratamiento el costo se incrementa aún más. La institución tuvo que erogar, aproximadamente, 70 millones de pesos para el manejo de estos 633 pacientes. Pero había que hacer la comparación. ¿Qué sucedería con el uso de un biotec- Para responder al cuestionamiento anterior se tomó un modelo con el que se buscó medir la progresión de la enfermedad, su recurrencia, proporción y muerte, utilizando para tal fin un simulador de mil pacientes. En aquellos tratados con la quimioterapia convencional hubo una respuesta, a dos años, del 40%, que se elevó a 90%, aproximadamente cuando el tratamiento duró 36 meses. Los pacientes quedaron libres de la enfermedad, con una disminución en recaídas o recurrencias e, igual- mente, en el número de fal ecimientos. Los biotecnológicos son medicamentos que vinieron a cambiar el manejo de los pacientes, pues redujeron el cos- to con relación al uso de la quimioterapia convencional. También significaron un cambio drástico en la efectivi- dad del tratamiento, de manera tal que el número de pro- gresiones también fue mayor y el de muertes fue menor. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 En la utilización como profilaxis de un factor de creci- miento estimulante de colonias en pacientes que reciben quimioterapia, hay una fase en la que se da una inmuno- supresión, se agotan las células de defensa del organismo y, entonces, para evitar infecciones se tiene que exponer a los pacientes a este factor de crecimiento de colonias. Por lo tanto, se procedió a separar en grupos: pacientes a quienes se les aplicó esta terapia innovadora, pacientes a los cuales no se les aplicó y pacientes en quienes se utilizó la terapia biocomparable. En el grupo en el cual no se aplicó, 20% de los pacientes se infectaron; en el que sí se utilizó el medicamento biocomparable, 12% se infectaron; y en quienes se utilizó el medicamento biotecnológico, sólo Como conclusión, cabe decir que el conocimiento de la biotecnología mueve al profesional de la medicina a conocer más de la biología molecular, sobre todo en lo que se refiere al comportamiento de las células. Gracias a esta disciplina, en el campo médico se ha podido diagnos- ticar de manera más precisa y, con ello, clasificar mejor a los pacientes. Asimismo, es oportuno mencionar que hay que diferenciar entre un medicamento biocomparable y un biotecnológico, sobre todo por sus problemas de efi- cacia y seguridad. Finalmente, está la posibilidad de se- leccionar a los pacientes de manera adecuada en relación con tratamientos específicos.
En el Instituto Nacional de Cancerología se ha hecho un esfuerzo para que el programa de gastos catastróficos incorpore a todos los pacientes con cáncer de mama. En Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto en tratamiento oncológico la actualidad, 950 pacientes que fueron tratados en el año 2009 están recibiendo este tratamiento de manera gratu- ita gracias al programa. Se trata de un esfuerzo realizado, a un costo altísi- mo, por la administración del instituto en conjunto con el área médica, juntos en la búsqueda de incorpo- rar pacientes para lograr mayor adherencia terapéutica y, por supuesto, un manejo óptimo de ellos. El cáncer de mama se ha incorporado el cáncer de la matriz, de manera tal que el tratamiento de las dos neoplasias más frecuentes en el Instituto Nacional de Cancerología está contemplado en beneficio de los pacientes.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto de la biotecnología en el tratamiento de la artritis reumatoide Renato Guzmán La presencia de enfermedades autoinmunes es muy fre- cuente, al grado tal que afectan a alrededor de 8% de la población mundial. De manera particular, se destacan las enfermedades reumáticas, principalmente la artritis reumatoide y el lupus. El gran avance que se ha tenido en los últimos años es que hoy se conocen cuáles son los protagonistas del daño en los tejidos, lo que al campo médico le ha permitido avanzar en un concepto conocido como "terapia biológica".
Al hablar de artritis reumatoide, se hace referencia a una enfermedad grave, seria e invalidante, que incapaci- ta al paciente para ciertas actividades. Este mal afecta a aproximadamente 1% de la población mundial, genera complicaciones importantes en materia de salud y afecta la morbimortalidad; se considera que debido a ésta la persona promedio acorta su expectativa de vida unos 15 años, lo que genera grandes costos para la salud pública de cualquier país.
En la inmunopatogenia de la enfermedad participan factores que desempeñan un papel fundamental y han permitido conocer parte de lo que ocurre a nivel articular. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Hoy se sabe que hay ciertas sustancias que contribuyen de manera directa con la génesis de la enfermedad, como es el caso del linfocito B y el linfocito T, así como cier- tos péptidos, citoquinas, proteínas y, más recientemente, células derivadas del hueso, como los osteoblastos. Todas éstas han permitido identificar cuál es el problema real a nivel celular, lo cual ha conllevado, básicamente, al desar- rollo previo de una terapia biológica.
Cuando se habla de terapia biológica, se está haciendo referencia a una serie de elementos que se han sintetizado por medio de la tecnología del DNA recombinante y la biología molecular, lo que ha permitido tratar de manera más racional las enfermedades; así, primero se identifi- can blancos terapéuticos y, de manera posterior, se utiliza un tratamiento dirigido contra estas moléculas, lo que permite controlar la mayoría de las enfermedades auto- inmunes. Con la terapia biológica se está arribando a un concepto central en materia de salud, pues el avance de esta clase de terapia permite un mejor control de las en- fermedades autoinmunes en particular y, en general, de muchas otras enfermedades.
La terapia biotecnológica comprende 13% de todos los costos hospitalarios y, dentro del tratamiento de tera- pia biológica actual, probablemente las eritropoyetinas, los factores de crecimiento, los interferones y el Etaner- cept contribuyen con 4% del costo anual, cifrado en 275 mil millones.
Desde el punto de vista histórico, es muy probable que la primera de estas terapias haya sido la síntesis de insu- lina porcina para el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto en artritis reumatoide Hace 25 años se sintetizó por primera vez la insulina re- combinante para el tratamiento de esta enfermedad.
En los últimos años se ha dado el auge de una nueva tec- nología llamada "biofarmacéutica". Como parte de ésta se acuñan términos relacionados con ciertas sustancias recientemente llamadas "biosimilares", que no son otra cosa que sustancias derivadas de células vivas, con blan- cos específicos que tratan enfermedades en el ser humano. Es indudable que el término "biosimilar" genera un impacto importante, aunque es de cuño relativamente reciente. Este término se refiere de manera específica a sustancias biotecnológicas para el tratamiento de las en- fermedades que no son idénticas a las originales.
Ahora bien, los biosimilares tienen algunas precisiones importantes que hay que hacer desde el punto de vista de su clasificación. La primera es que se trata de moléculas grandes o complejas: son moléculas terciarias. La segunda precisión: tienen una actividad directa en el tejido hu- mano. Tercera: no son copias ni son genéricos. Esto las hace peculiares. En farmacología, cuando se habla de estructuras químicas, se está haciendo referencia a copias o genéricos porque, prácticamente, se trata de sustancias muy pareci- das a las originales que de manera muy probable derivan de procesos similares. Respecto a su presencia en el mun- do es significativo que, en Estados Unidos, 70% de los medicamentos que se utilizan para tratar enfermedades son copias o genéricos. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Ahora bien, resulta de central importancia distinguir estos conceptos: el biosimilar se diferencia de una copia, primero, por el peso molecular; segundo, por los proce- sos que se requieren para su aprobación; tercero, por las pruebas de calidad que necesita; cuarto, por los procesos de producción. De tal manera que todo el proceso biotec- nológico que conlleva a la generación de un biosimilar es completamente diferente al de la copia o el genérico, así que es posible afirmar que, definitivamente, en la terapia biológica el proceso es el producto, concepto central que, prácticamente, resume por qué es tan importante tener en cuenta los procesos a partir de los cuales se generan este tipo de sustancias farmacológicas.
El concepto "biosimilar" implica que el medicamento es completamente diferente a una copia o un genérico. En Estados Unidos se les conoce como "follow-on pro- teins", precisamente porque el contenido está constituido por proteínas que no son idénticas a las del medicamento original y porque no tienen las mismas características. Hoy se sabe que los biosimilares tienen una estructura diferente y, por derivar de células vivas, su connotación en la práctica clínica es diferente. En el proceso de manufactura de los biosimilares van a participar muchos factores, desde el cultivo y la tem- peratura, así como los procesos de purificación, almace- namiento, agregación de proteínas, glicosilación, de- naturación y oligomerización. En resumen, se trata de tecnologías basadas en DNA recombinante que permiten la producción de un medicamento mediante una serie de procesos muy estrictos y delicados que conllevan al pro- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto en artritis reumatoide ducto final, un agente biológico para el tratamiento de las Cuando se habla de biosimilares, cabría destacar desde el punto de vista legal un aspecto: se trata de elementos terapéuticos que sólo se pueden producir después de que ha terminado la patente, esto es, cuando ha vencido la vigencia legal del producto inicial, por lo que en esta ma- teria, como en cualquiera, debe haber respeto a la propie- dad intelectual. El problema que subyace al concepto "biosimilares" es que, desafortunadamente, en la práctica no se cuenta con pruebas preclínicas estándar que, en laboratorio, muestren in vitro si el producto es igual al original o no.
No se cuenta con un buen estándar, dado que no es como con los productos químicos que, sencillamente, con estudios de bioequivalencia con farmacocinetica y con fármacodinamia, se aprueba el producto y, por medio de varios estudios, se prueba cuál es su genérico. Para los biosimilares todavía no hay pruebas que permitan decir que determinado elemento terapéutico es igual o, por lo menos, similar al original de la terapia biológica.
Otro aspecto a considerar es que, para aprobar esta clase de sustancias, se requiere, a largo plazo, de tratamien- tos clínicos diseñados de manera adecuada, así como un seguimiento de farmacovigilancia, dado que existen pro- blemas como el de la inmunogenicidad. Probablemente la EMEA, organismo regulador en Europa, sea la que más ha avanzado en este tema, al producir una serie de docu- mentos que hoy son estándar para la regulación de estos Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 productos. Pero en Colombia, por ejemplo, no se tiene todavía una reglamentación legal vigente para este tipo de productos, de manera tal que no es posible garantizar ni la calidad del producto ni su seguridad o eficacia.
En los últimos años se ha hablado mucho de inter- cambiabilidad: esto se refiere al hecho de que el producto original puede ser sustituido en la práctica cotidiana por otro. Por ejemplo, el agente biológico de marca comercial Enbrel (antiguamente de Wyeth, hoy de Pfizer), que sirve para el tratamiento de diferentes patologías como la ar- tritis reumatoide, puede sustituirse por otro de similares resultados en el paciente. Aunque el concepto de intercambiabilidad ya ha sido plenamente establecido en Europa, la terapia biosimilar no es intercambiable; en España y Francia está regulado el que la intercambiabilidad no aplique para la terapia biológica. Finalmente, es el médico quien decide si el pa- ciente puede o no recibir el producto que se le ofrece.
¿De dónde proviene el aprendizaje del que hoy se goza en la disciplina? Proviene de reumatólogos, nefrólogos y neurólogos. Probablemente se aprendió primero con los hematólogos, cuando hablaron de la famosa eritropoye- tina. Hoy se conocen varios productos para el tratamien- to de las anemias asociadas con la insuficiencia renal crónica y a la anemia asociada con el cáncer. De manera más reciente, se ha aprendido de los neurólogos con el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Ya existen varios biosimilares para el interferón (usado en el tratamiento de la esclerosis múltiple). En México Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto en artritis reumatoide hay más de 400 pacientes que han sido tratados con un biosimilar del interferón para la esclerosis múltiple, aunque no hay estudios serios que avalen este producto en el país, por lo cual los pacientes son expuestos a este tipo de terapia sin cumplir con los estándares de cuidado más esenciales. Por tanto, al suministrar el medicamento a los pacientes se les está poniendo en grave riesgo.
Muy recientemente, en lo que respecta a la esclero- sis múltiple, fueron publicados dos interesantes trabajos con el Fingolimod y con la Cladribrina, moléculas que se suministran por vía oral para esclerosis múltiple y actúan sobre el linfocito T, particularmente, inhibiendo la pro- ducción de interleuquina. Lo anterior se inserta en un contexto en el que ya se cuenta con terapias plenamente establecidas, suministradas por vía oral, para esclerosis múltiple propensas a desarrollar agentes biosimilares que modifiquen el curso de la enfermedad.
Para concluir con este apartado, cabe mencionar que el papel del médico es fundamental, al ser el responsable de tomar decisiones vitales, dado que decide sobre la for- mulación del paciente y su seguimiento. Actualmente, en materia de regulación se está planteando qué es lo que se debe hacer desde el punto de vista legal y cuáles son las regulaciones pertinentes, pues se menciona que, al vencimiento de la patente, que más o menos dura cinco años, podría proliferar la producción de biosimilares. Quizá convenga comentar que en lo que respecta al tratamiento de la artritis reumatoide, la terapia biológica constituye el gran avance de los últimos años. Hoy en día Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 la enfermedad se controla con una mejor calidad de vida para los pacientes. Por ejemplo, hay quienes se encuen- tran en clase funcional 4 y, con esta terapia, son llevados a la clase funcional 1.
El problema con la terapia biológica es que hay que hacer una vigilancia a largo plazo. Asimismo, se dan com- plicaciones que van desde infecciones hasta un concepto muy importante que se llama inmunogenicidad. Esto es tan importante y tan real que el seguimiento de la terapia biológica debe seguirse de manera estricta por el médico Hace un par de años se introdujo en Colombia una sustancia biosimilar para el tratamiento de la artritis reu- matoide, un biosimilar del Enbrel cuyo nombre comer- cial es Etanercept. El biosimilar lo traía desde China un laboratorio con la anuencia de las autoridades regulatorias del país importador, sin mayor revisión de los estudios clínicos. Se comenzaron a observar pacientes tratados con esta molécula y se encontraron dos cosas importantes: primero, falta de eficacia, dado que la respuesta clínica no es la misma; segundo, efectos adversos que ni siquiera se habían descrito con la molécula original. Al comparar el medicamento Etanercept de los chinos con el medicamento original Enbrel, se concluyó que se producen más agregados con la molécula de los chinos. Al observar la potencia farmacológica, se encontró que es entre 25% y 45% inferior, de tal manera que ya hay estudios in vitro que cuestionan seriamente la utilidad de esta molécula, ya presente en Colombia. Esto condujo a tomar medidas drásticas al respecto, a frenar la libre Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Impacto en artritis reumatoide formulación del medicamento y a ordenar estudios de Paralelamente, fue introducida una gammaglobulina humana de origen cubano para el tratamiento de mio- patías inflamatorias, probada en Colombia con enfer- medades graves como la polimiocitis o el síndrome de Guillain-Barré. Los resultados fueron desalentadores y motivaron a las autoridades sanitarias a retirar la molécu- la del mercado.
El antecedente colombiano puede resultar de central importancia y utilidad para México, dado que en ese país ya se vivió la introducción de los fármacos biosimilares para patologías diferentes que no han mostrado inefica- cia o inseguridad, y que fueron aprobados con rapidez y facilidad por los entes reguladores de aquel país. Ahora bien, lo que se plantea para la terapia biosimilar es: • Deben hacerse estudios a largo plazo.
• Es necesario realizar dos estudios paralelos, bien ejecutados y con un gran número de pacientes (por lo menos 300), con un seguimiento no inferior a un año.
• Debe haber vigilancia.
• Cinco años después, en concepto de inmunogenicidad, la terapia demuestra que el producto funciona, es bueno y efi- caz, y que, prácticamente, es atóxico y más barato.
Ésta sería una solución en países subdesarrollados, aunque, habría que planificarla bien, porque se trata de una terapia de células vivas y no de una con estructuras El comentario final iría en el sentido de que se está avan- zando en el manejo de las enfermedades autoinmunes, Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 en gran parte, debido a la terapia biológica, uno de los grandes avances de la ciencia. Así, se tienen mejores re- sultados en el control de enfermedades autoinmunes que anteriormente tenían gran morbimortalidad.
Sin embargo, su advenimiento está trayendo consigo las llamadas "terapias biosimilares" que, si se llevan a cabo de manera adecuada con estricto apego al rigor de la ma- teria clínica y siguiendo los estrictos pasos exigidos por la EMEA, bienvenidas sean. Mientras no sea así los pacientes están ante una amenaza real en la que se pone en riesgo su vida cuando, todo lo contrario, son ellos quienes merecen todo el respeto y sinceridad de parte de los profesionales del campo médico.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Biotecnología como instrumento del desarrollo en México Francisco Gonzalo Bolívar Zapata Entiéndese la biotecnología como una actividad trans- disciplinaria y multidisciplinaria, sustentada en el cono- cimiento de frontera de varias disciplinas como la bio- química, la microbiología y la ingeniería, entre otras. La biotecnología busca utilizar organismos vivos (sus productos o sus partes) para satisfacer demandas sociales en diferentes sectores: salud, industria, etcétera.
En realidad, la biotecnología no tiene nada de nuevo. Se sabe que se han usado organismos vivos para satisfacer necesidades desde tiempos antiguos, por ejemplo, proce- sos como los de la fabricación del pan y bebidas alcohóli- cas datan de fechas muy remotas. Realmente, como tra- bajos biotecnológicos del pasado es posible señalar los de Jenner y Pasteur, que de algún modo son los padres de la biotecnología, en 1780 y 1880, respectivamente, en los cuales utilizaron virus atenuados para la producción de las primeras vacunas. También es importante señalar los trabajos de Fleming, gracias a los cuales se entiende que hay sustancias antibióticas producidas por organismos vi- vos que pueden matar a otros organismos vivos. La peni- cilina fue el primero de los antibióticos que se posicionó en el mercado.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Gracias a medicamentos biotecnológicos como los antibióticos y las vacunas la esperanza de vida de la po- blación mundial se incrementó de manera extraordinaria en el siglo pasado: de entre 40 y 50 años a entre 70 y 80, dependiendo del país. Entonces, fue con el uso de siste- mas vivos, sus partes y productos, que hoy se tiene mejor vida y mejores elementos para contender con diferentes problemáticas en el área de la salud, la alimentación y la A partir de los años cincuenta, con el descubrimiento de la estructura del ADN y gracias al trabajo de Watson y Crick, se entiende que la información genética reside en el ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en in- glés) y que esta información la usa la célula para, a partir de ahí, generar herramientas celulares como las proteí- nas, para llevar a cabo la mayor parte de las funciones celulares. Estas proteínas, junto con las técnicas de ADN recombinante que aparecen en los 1970, representan el conocimiento que se tiene de la célula viva.
En el laboratorio se hace uso de estas herramientas para aislar material genético de diferentes orígenes, gra- cias a lo cual, a partir de los 70, se tiene la posibilidad de una nueva biotecnología, más moderna, que, a diferen- cia de la anterior, en la que se usaban, esencialmente, or- ganismos como plantas, animales y microorganismos, es posible modificar el organismo a voluntad en diversos as- Como bien se sabe, en los 1970 surge gran parte de la tecnología de la que hoy goza el campo de la medicina, Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Instrumento del desarrollo en México con apoyo de la biotecnología moderna para el desarrollo de transgénicos genéticamente modificados que, como primer impacto, se utilizaron en la producción de proteí- nas humanas en bacterias. La insulina fue el primero de estos transgénicos, seguida de la hormona de crecimiento y varios interferones con los que hoy se cuenta en las far- macias. Anteriormente, un número importante de estos productos, usados para paliar ciertas enfermedades, no se podían obtener en grandes cantidades comerciales, dado que se tenían que obtener del cuerpo humano.
Hoy es posible orientar estos genes humanos al in- troducirlos en diferentes organismos; a partir de esto, se pueden producir proteínas humanas y animales no sólo para medicar a los seres humanos, sino también para el tratamiento de enfermedades animales. Y todo ello gra- cias al uso de esta nueva metodología, a la apertura de este nuevo paradigma traído por la ingeniería del DNA recombinante, el cual permite, a diferencia de lo que se tenía antes, diseñar organismos y construirlos de manera específica para que produzcan proteínas y otras molécu- las importantes para diferentes usos en beneficio de la En particular, hay que señalar que México es un país de extraordinaria biodiversidad y una riqueza que, si se usa de manera responsable e inteligente para generar nue- vos productos biológicos, realmente será posible dar un importante valor agregado en muchas áreas. Hoy ya se cuenta con la posibilidad de tener mejores medicamentos y herramientas para contender con diversos problemas en Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 diferentes áreas. Entonces, es claro que la biotecnología es una gran oportunidad para México, en la medida en que se cuenta en el país con esta gran diversidad.
En la Academia Mexicana de Ciencias, asociación in- tegrada por cerca de 2000 académicos en diferentes lu- gares del país, se ha trabajado en el tema desde hace ya varios años. Esta institución cuenta con un Comité de Biotecnología integrado por 20 profesionales de la disci- plina provenientes de diferentes instituciones. Este comi- té ha elaborado documentos de biotecnología, entre ellos uno que se desprendió de importantes investigaciones en la materia, la cual trata sobre los fundamentos y casos exitosos de la biotecnología en México y fue publicada mediante la colaboración de instituciones como la UNAM y el Colegio Nacional, entre otras. Este comité, integrado por profesionales extraordina- rios, ha trabajado en la definición de las áreas de opor- tunidad de la biotecnología en México. El comité ha se- ñalado cuáles pueden ser algunos de los asuntos en los que se debe avanzar para apoyar el desarrollo coordinado de la biotecnología en el país. Indudablemente, se trata de un gran esfuerzo para llevar a cabo acciones de singular Además, el comité ha brindado apoyo al Congreso de la Unión para la creación y elaboración de la Ley de Bio- seguridad para el Manejo de Organismos Genéticamente Modificados, que constituye el marco jurídico para el manejo responsable de esta clase de seres vivos. Este marco jurídico, si bien hace falta perfeccionarlo, tiene las Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Instrumento del desarrollo en México cualidades necesarias que permiten un funcionamiento responsable en la intervención con organismos genética- mente modificados.
El comité también ha colaborado para consolidar es- fuerzos en el país que han conducido a la creación y la consolidación de instituciones como el Instituto de Bio- tecnología o el Centro de Ciencias Genómicas. Del mis- mo modo, está el Langebio del CINVESTAV en Irapuato, donde se realiza un esfuerzo importante para concentrar las capacidades de secuenciación. Asimismo, están el Centro de Biotecnología Pecuaria de Reynosa, Tamauli- pas, y el Instituto Nacional de Medicina Genómica, el IMEGEN. Respecto al manejo de los genes, en México se tiene que desarrollar y consolidar la biotecnología moderna. También es necesario contar con centros de mayor nivel y buenas capacidades, dado que todavía no se cuenta con la infraestructura suficiente y la que hay es muy precaria.
No obstante estas carencias, en el país se cuenta con capital humano altamente capacitado para la formación de estudiantes en el área de biotecnología. En conjunto con algunas empresas se está analizando la posibilidad de formar profesionales en áreas específicas pero, para que esto suceda, se necesita avanzar un marco jurídico apro- piado para el área de biosimilares y productos biotec- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 El desarrollo de medicamentos biotecnológicos en México: oportunidades para la generación Gustavo Cabrera Una de las características de la empresa Global Biothera- peutics es que se trata de una sociedad anónima de capital variable constituida recientemente. GBT es una empresa orgullosamente mexicana que está integrada y constituida en su totalidad por investigadores, académicos, biólogos, biotecnólogos y médicos, lo cual habla de la multidis- ciplinalidad, aspecto tan importante en la biotecnología Nuestra empresa cuenta con registro ante Conacyt y, actualmente, se ubica en el Centro de Desarrollo Tec- nológico del Instituto Tecnológico y de Estudios Superi- ores de Monterrey. Ahí se ubican nuestros laboratorios y oficinas, aunque en un futuro no muy lejano, se instalará en el Parque Tecnológico para las Ciencias de la Vida, donde contaremos con aún más espacio y mejor infrastructura para que los investigadores interactuén con los alumnos de manera fuerte e importante. La empresa busca ejercer una interacción académica y docente muy intensa con la UNAM, el CINVESTAV y la UAM.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 ¿Por qué formar una empresa biotecnológica en México en el contexto de una economía violenta? Porque es nece- sario apostarle al futuro de México. No hay mejor manera de demostrar compromiso con el país que invirtiendo en él para mejorar la calidad de la docencia, la investigación y la educación en general. Entender esto puede resultar difícil para algunos, pero el desarrollo y futuro del país sólo son posibles por medio de compromisos de este tipo. Como parte de un profundo sentido de responsabilidad, los integrantes de Global Biotherapeutics han mostrado siempre este compromiso, sabedores de que la ciencia básica evoluciona, por ley natural, hacia conocimientos que derivan en bienes y servicios con valor agregado que habrán de estimular la economía al generar empleos. Esto es lo que todavía le falta entender a quienes toman las decisiones importantes en este país. Hace falta responsabilizarse, en primera instancia, de los problemas del país, y dejar que otras naciones resuel- van los suyos; hace falta encarar los problemas y aprender a resolver las problemáticas que se suscitan en todas las áreas del conocimiento, en este caso, la biotecnología y la biomedicina. Es claro que con los éxitos en la materia se permea la conciencia colectiva nacional y en un país como éste, al que le urgen proyectos ejemplares que muestren que es posible la calidad en colaboración, sin políticas que interfieran y dañen, se trata, sin duda, de un gran reto, y en la medida en que se logre comunicar a la población que es posible hacer las cosas bien, entonces vendrán los frutos en otros campos del conocimiento, porque éste es Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Oportunidades para empresas un proyecto complejo que pone a los científicos frente a nuevas metas.
En GBT nos queda clara la diferencia entre fracaso y proceso; para el campo científico no existe el concepto de fracaso, existe el concepto de aprender y evolucionar so- bre una fal a metodológica, como parte de un proceso que exige mucha disciplina para ir avanzando. Por lo tanto, es necesario estar en contacto con biólogos, farmacólogos, patólogos, biotecnólogos y médicos a quienes les guste tra- bajar de manera interdisciplinaria, pues el nuestro es un proyecto que requiere del conocimiento de cada quien. Se necesita que cada uno valore, con exactitud, los saberes de cada cual y permita que otros participen desde sus áreas de conocimiento, lo que es difícil de aceptar, porque se trata de un trabajo que implica, también, ejercitar más la relación y colaboración entre básicos y clínicos.
En GBT buscamos la interacción amable entre diversos ámbitos para llegar a resultados que impacten el campo biomédico nacional e internacional. Es necesaria la co- ordinación con Conacyt, IMPI, inversionistas, industria, diversas instituciones académicas e institutos nacionales de salud, porque el nuestro es un experimento social y antropológico. Queremos demostrar que, si cada quien pone lo mejor de sí para sacar adelante un proyecto ex- traordinariamente complejo, este país tiene que funcio- nar de manera adecuada.
Global Biotherapeutics se constituyó para cubrir una robusta cartera de proyectos en el marco de la compe- tencia nacional e internacional. Su modelo de autosus- tentabilidad se ha dado a través del impulso inicial de Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 contratos, aunque también ha sido fundamental el apoyo del Conacyt; sus propósitos son hacer investigación y de- sarrollo a través de licencias de tecnologías, para poner a disposición de diferentes empresas nacionales e interna- cionales sus productos y proyectos. Buscamos un retorno de flujo para seguir haciendo ciencia e investigación y, con ello, impulsar el desarrollo.
En Global Biotherapeutics se cuenta con abordajes novedosos para tratar de alcanzar la manipulación de moléculas importantes, así como para crear otras nuevas. Actualmente estamos trabajando en cómo llevar mejor estas moléculas a los sitios de crecimiento tumoral, lo que por necesidad ha llevado al desarrollo de disposi- tivos médico-quirúrgicos que no existían, enfocados al tratamiento del cáncer. Un ejemplo de lo anterior se da con la carcinomatosis peritoneal, a partir de la cual se ha puesto en operación una nueva técnica de quirófano, con la que se adminis- tra quimioterapia regional en la cavidad abdominal del paciente. Otro ejemplo de nuestra actividad es la técnica de perfusión aislada. Esta técnica somete al paciente a un procedimiento quirúrgico mediante el cual un torniquete es aplicado en la arteria y vena femorales y al paciente se le conecta una bomba de perfusión para proceder a in- yectarle cantidades importantes de quimioterapia.
En ambas terapias se busca potenciar el efecto de los quimioterapéuticos convencionales por medio de adicio- nar adenovirus recombinantes. Ambas técnicas se han puesto a prueba sobre roedores. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Oportunidades para empresas En GBT también estamos tratando de abordar un gran problema que se percibe en todo el planeta: adenovirus para la síntesis de proteínas terapéuticas que tienen una expresión máxima de 30 días. Afortunadamente, los in- vestigadores de GBT cuentan con un nuevo procedimien- to que permite una expresión de ese gen terapéutico hasta por un año.
Los resultados más recientes de nuestro equipo de in- vestigación han arrojado expresión de proteína terapéu- tica sin tener que suprimir al ratón y sin tener que utilizar alternativas moleculares y farmacológicas sofisticadas. Hemos logrado hasta un año de expresión sostenida en los ejemplares que este equipo ha estado tratando. Esta técnica fue llevada a cabo por primera vez en México el 15 marzo de 2010, en el laboratorio de cirugía experi- mental de la UAM Xochimilco. Nuestra empresa se ha enfocado en desarrollar una cartera de 60 moléculas y estamos buscando dos patentes para inhibir la angiogénesis tumoral. Estas patentes se basan en la idea bien conocida de que, para que una masa pequeña pase a convertirse en una masa grande, tiene que haber un estímulo de angiogénesis, el cual es mediado por un grupo de factores proangiogénicos.
En GBT ponemos a experimentación estas moléculas a través de dos plataformas fundamentales: la biotec- nología convencional, en donde el paciente es sindicado con proteínas recombinantes vía subcutánea, intramus- cular o intravascular, o bien a través de la plataforma de la transgénesis terapéutica. Los miembros de GBT buscan estar a la vanguardia de la biotecnología, conscientes de Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 que ésta es una plataforma dinámica en un campo que avanza y seguirá avanzando continuamente. Uno de los aspectos más interesantes de la biotec- nología es, sin duda, la terapia génica, en la cual no se le aplica al paciente la proteína como tal, sino que se le suministra el gen que codifica esa proteína. En GBT tam- bién estamos trabajando en el campo de la terapia génica puesto que puede representar una serie de ventajas farma- cológicas para los pacientes.
En resumen, Global Biotherapeutics cuenta con una im- portante cartera de moléculas para las que ya se está pre- parando la patente de terapia génica. Tenemos también nuevas formulaciones y procedimientos quirúrgicos que no se podrán patentar en México, por lo que ya estamos en pláticas para comenzar a formar GBT Estados Unidos, con lo cual este equipo de científicos mexicanos paten- tará su procedimiento quirúrgico y el nuevo instrumen- tal, para lanzar su plataforma metodológica en el plano ¿Cuáles son los desafíos? Ya tenemos una masa críti- ca lista. Ya tenemos una serie de instituciones, entre las cuales está, por ejemplo, el Conacyt, que ha hecho un gran esfuerzo al transformar sus convocatorias. Global Biotherapeutics no estaría presente si Conacyt no hubiera abierto nuevos modos de fondear y decir a los académi- cos: "No solamente basta con cumplir con su actividad como docentes o autores. En otras culturas ya se ha en- tendido que el científico y el académico tienen también la Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Oportunidades para empresas responsabilidad de resolver problemas sociales. Asuman Por otra parte, la COFEPRIS tiene que buscar mecanis- mos que bloqueen las presiones financieras, para que no se registren medicamentos que no han acabado de ser aprobados, para que no lleguen al cuadro básico protoco- los clínicos sin terminación. El IMPI, por su lado, necesita de un marco legal claro y específico que proteja la propie- dad intelectual; CANIFARMA, que el empresario entienda los tiempos y esfuerzos que se dedican al desarrollo y que comprenda la remuneración adecuada que un académico y un científico necesitan, así como el valor de la propie- dad intelectual. En el campo de la medicina, el médico mexicano necesita actualizarse y aprender sobre biotecnología, para que pueda aplicar estos conceptos en casos complejos. Por su parte, los institutos nacionales de salud tienen que abrir sus esquemas y modernizarse para que, a su vez, sus investigadores amplíen su visión. Los inversionistas tienen que entender la importancia y trascendencia de estos proyectos, para que se animen a invertir dinero que les dé retornos importantes Pero la base de todo esto es académica y científica. La base está en la UNAM, la UAM, el TEC, el ITAM y el CIN-VESTAV. Ése es el semillero de este país de donde habrá de generarse más y más conocimiento, en beneficio de una plataforma nacional de desarrollo biotecnológico.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 y farmacoeconomía Joaquín Mould La farmacoeconomía es relevante para la utilización y la adopción de nuevas tecnologías innovadoras, como es el caso de los biotecnológicos, pues analiza cuán costosos pueden ser los productos biotecnológicos y los biosimi- lares o biocomparables, y si estos son una opción para reducir costos de tratamiento y atención de un padec- imiento específico. Los medicamentos biotecnológicos han revolucionado la manera de combatir las enfermedades y consisten en utilizar procesos biológicos y los productos que derivan de ellos para mejorar la salud de los seres humanos. En la actualidad no sólo es importante contar con una mayor cantidad de medicamentos, sino también mejorar la cali- dad que algunos tienen para que sean innovadores y sean más específicos, precisos y predecibles, para que ofrezcan mayor seguridad con menores efectos secundarios. De ser así, podrían generarse ahorros potenciales para las insti- tuciones y obviamente para los pacientes que puedan ad- quirir este tipo de medicamentos.
¿Cuáles son los costos anuales del tratamiento con biotecnológicos? Sin discutir si son baratos o caros, uno Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 de los rasgos que han tenido los biotecnológicos, por lo menos en estas primeras etapas, es su alto precio. Para el caso de Estados Unidos, un tratamiento biotecnológi- co para enfermedades puede llegar cerca de los 200 mil dólares. Pero esto es parte de la historia y no la historia Generalmente los pacientes y las instituciones de sa- lud sólo observan los precios, sin considerar los benefi- cios clínicos y terapéuticos que tiene un medicamento. Dichos beneficios generan ahorros económicos de forma directa. Si los productos biotecnológicos tienen un nivel superior de respuesta terapéutica, tienden a generar be- neficios económicos que nos benefician a todos. Por ejem- plo, en pacientes con cáncer los biotecnológicos pueden ahorrar en promedio 30 mil dólares en concepto de es- También se observa una tendencia importante que se viene dando a partir de la década de los 1990: el costo de los medicamentos se va acentuando, al pasar de 5.5% a 8.5% del total de la atención médica; en comparción, los gastos de hospital, precisamente porque se están com- prando una gran cantidad de medicamentos que tienen una eficacia superior, se están reduciendo. ¿Esto qué nos dice? Se han reducido las complicaciones por utilizar me- dicamentos que son mucho más eficaces y certeros, lo cual reduce los costos hospitalarios entre 33% y 37%.
Es cierto que se está gastando un poco más en medica- mentos. Pero también hay otras gastos que se vienen re- duciendo: esto se debe a los medicamentos biotecnológi- cos que están comenzando a salir.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Biotecnológicos y farmacoeconomía Rápidamente surge una pregunta: si los biosimilares tam- bién van a poder reducir estos costos. Por principio de cuentas hay que reiterar que los temas de la sustitución y la intercambiabilidad están todavía por verse. Ahora bien, aunque fueran sustitutos de un biotecnológico, los pro- ductos biosimilares o biocomparables requieren costosos estudios de inmunogenicidad para probar su eficacia y seguridad frente las autoridades regulatorias. Es decir, los productos biocomparables o biosimilares son de costo más elevado que cualquier tratamiento genérico. Por ejemplo, en Europa se ha registrado que los biosimilares sólo han logrado reducir en 20% los costos de las intervenciones, frente a una reducción de 80% por parte de los genéricos. Esto implica que los biosimilares no van a ser la panacea. Aunque quizá impliquen ahorros en el precio de los me- dicamentos, estos no van a ser de gran magnitud. Por lo menos eso dice la evidencia europea que actualmente está ¿Qué hacer entonces? ¿Para qué nos ayuda la farmaco- economía? Tenemos medicamentos de alto beneficio con el inconveniente de que sus precios son elevados. Estos medicamentos poseen escasas alternativas en intercam- biables. La farmacoeconomía busca comparar los costos y las consecuencias clínicas de las intervenciones en sa- lud para una determinada enfermedad. Entonces, lo que puede hacer la farmacoeconomía es identificar todos los costos asociados a un medicamento que se den en el cor- to, mediano o largo plazo, para así identificar si contiene ahorros potenciales para las instituciones de salud o los Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 En términos de farmacoeconómía, puede haber medi- camentos que ofrezcan un retorno rápido, es decir una re- ducción de costos en el corto plazo, por ejemplo, los an- ticoagulantes para problemas vasculares cerebrales. Estos medicamentos anualmente cuestan cerca de mil dólares. Pero evitan complicaciones que pueden llegar a costar cerca de 100 mil dólares. Tenemos entonces que el precio del medicamento deja de tener mucha importancia en el costo total, puesto que lo más importante es la preven- ción de complicaciones que en algunos casos podrían ser Hay medicamentos que reducen costos en el largo plazo. Suelen utilizarse para tratar enfermedades crónicas degenerativas, por ejemplo, la osteoporosis, o enferme- dades que afectan a poblaciones relativamente pequeñas, enfermedades raras como la enfermedad de Crohn o la distrofia muscular de Duchenne. Aunque los ahorros para la población en general puedan ser reducidos, estos medicamentos son importantes para la población que pa- dece esta clase de enfermedades, aunque ésta sea poco nu- merosa. Por último, hay medicamentos de retorno mixto, que reducen costos en el corto plazo aunque ocasionan mayores costos en el largo, por ejemplo, en pacientes con esclerosis múltiple o pacientes oncológicos que, a la larga, por la mayor sobrevivencia que puede generar un medi- camento, van a vivir más y van a gastar más en medica- En conclusión, la farmacoeconomía debe ser un ins- trumento para evaluar los medicamentos biotecnológi- cos y biocomparables en México. No sólo es importante Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Biotecnológicos y farmacoeconomía conocer la seguridad y eficacia de estos medicamentos, sino su valor económico en la práctica médica. Esto es muy importante para adoptar otra serie de decisiones. Observar únicamente los precios de los medicamentos biotecnológicos es un error y limita la capacidad para tomar decisiones apropiadas, pues los mayores ahorros se observarán en aquellas intervenciones que sean costo efectivas en el corto, mediano o largo plazo. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Biotecnología médica y su relevancia social en México La biotecnología es todo uso o alteración de organismos, células o moléculas biológicas para alcanzar metas prác- ticas específicas. Hay muchísimos ejemplos a lo largo de la historia, desde civilizaciones como Babilonia y Egipto, de la manipulación de microorganismos. Al llegar el siglo XVII, que fue el siglo de Copérnico, Descartes y Newton, es cuando la ciencia empieza a tener una verdadera con- ciencia social. En los siglos XVIII y XIX entra en juego un elemento extra de la ciencia: el capitalismo.
En 1953, Watson y Crick descifran la estructura del ADN y empiezan a conocer cómo están estructurados los genes. Este descubrimiento permite producir proteínas a mediados del siglo pasado. El hombre ya no sólo sabe utilizar células de organismos: ahora puede modificarlos y manipularlos, pues una de las metas primarias de la bio- tecnología moderna es que una célula actúe de una forma específica, útil, predecible y controlable. El impacto de la biotecnología se ha dado en cuatro áreas clave: diagnóstico molecular y pronóstico de enfer- medades, desarrollo de fármacos, terapia celular y desar- rollo de tejidos y, por supuesto, la terapia génica. Así es Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 que hemos llegado a la producción de insulina humana, interferones, eritropoyetina y a contar con una nueva generación de vacunas, por ejemplo, las vacunas contra algunos tipos de hepatitis.
En cuanto a la terapia génica, el 14 septiembre de 1990 marcó un hito para la investigación científica: por primera vez en el mundo un paciente humano, una niña de cuatro años, recibió el tratamiento para el déficit de la ADA (adenosina diaminasa), una enfermedad básica inmunológica que llega a ser mortal. Se administró a la niña un virus modificado con genes de la ADA y aparen- temente se obtuvieron buenos resultados, pues la niña desarrolló resistencia bacteriana.
Éste fue el primer hito de la historia de la terapia gé- nica, aunque luego vinieron, por ejemplo, tratamientos como la utilización de las proteínas p53 para el control del crecimiento celular en cáncer de pulmón. Estos han sido intentos muy serios para empezar a utilizar este tipo de tecnologías en la medicina moderna.
Ahora bien, la medicina moderna tiene relevancia social en términos generales para la humanidad, pues la fusión de la ciencia y la tecnología crea la biotecnología, que de alguna manera es el centro mismo de la civilización con- temporánea. Esto ha cambiado el mundo en que vivimos. Sin embargo, las situaciones entre los países no son igua- les, pues existen desigualdades de tipo socioeconómico que impiden la equidad en el acceso a la biotecnología. Al respecto me gustaría citar una frase que dijo alguna vez el Che Guevara, en una de sus intervenciones en la Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Relevancia social en México Facultad de Ciencias de La Habana a finales de los 1960: "En nuestros días, las relaciones científico-técnicas están diseñadas como parte del injusto orden económico inter- nacional." ¿Cómo vamos a tratar de remediar este orden Si realmente queremos un desarrollo social adecuado, no queda más remedio que hablar de educación, porque sin educación vamos a seguir importando conocimientos a todos los niveles en nuestros países latinoamericanos. Sin educación, muchos de estos esfuerzos carecerán de sustento sobre una plataforma sólida que sirva para con- tinuar con el trabajo que se está realizando en materia de Además de educación, se necesitará apoyo guberna- mental. Muchas veces los representantes y mandatarios populares no entienden la importancia de la ciencia para el impacto social dentro de un país. Pero son las condi- ciones sociales las que determinan la distribución de la salud y la enfermedad dentro de una población. Por eso es necesario impactar en la opinión que tienen nuestros dirigentes acerca de la biotecnología.
Lo que estamos presenciando es la consolidación de una enorme brecha entre los países que realmente desar- rollan biotecnología de punta y países como el nuestro. Por dar un ejemplo de las consecuencias de esta brecha, podemos hablar del caso de los transgénicos en la agri- cultura. Sin considerar la discusión sobre sus efectos en la salud, se puede ver que hay transgénicos del maíz, del sorgo, del trigo. Pero no los hay para el frijol, que es bási- co para nuestra alimentación, ni para el garbanzo, que es Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 parte sustancial de la dieta en algunos países de África. ¿Quién ha hablado de mejorar semillas del mijo para que puedan resistir mejor las sequías del África? Nos toca a nosotros salir de esta dependencia tan brutal por medio de nuestros propios científicos y con nuestros propios recursos, pues los países que no generen cono- cimiento tampoco tendrán la capacidad de producir este tipo de biotecnologías. Me parece que en México vamos en el camino correcto, pues contamos con los elementos humanos y matetiales necesarios. Lo que falta es voluntad.
Nos corresponde a nosotros como pueblo decidir el rumbo y movilizar la voluntad política de nuestros países, para que lo antes posible podamos cerrar esta brecha tan peligrosa. La necesidad de desarrollar en México un proyecto social estrechamente ligado al avance biotec- nológico está cada vez más ligada con el destino de este Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Mejores prácticas internacionales sobre regulación de medicamentos biotecnológicos y biocomparables Mark Bokelman Las mejores prácticas sobre la regulación de biológicos y biosimilares son un tema muy interesante, porque en la mayor parte del mundo aún no han sido establecidas. Estas mejores prácticas están bosquejadas en la legislación de la Unión Europea y en los lineamientos de la OMS. Muchas personas se preguntan por qué no podemos desarrollar biosimilares. El problema es que el enfoque genérico no puede ser utilizado para los biosimilares pues la seguridad y eficacia de los biológicos dependen de los procesos con los cuales se elaboran. La manufactura de estos productos es muy singular y no pueden ser fabrica- dos por otros fabricantes, pues pueden generar anticuer- pos y provocar cambios en el sistema inmune. La respuesta inmune puede ser benigna. Pero también puede crear problemas biológicos y efectos secundarios que pueden ser sumamente serios. Así pues, el cambiar entre biosimilares puede tener consecuencias de seguri- dad. Aquí es donde entra la cuestión de la nomenclatura. La mayor parte de las farmacéuticas usan dos nombres Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 para sus productos: una marca patentada y un nombre específico que se llama el nombre INN, el cual fue intro- ducido en los 1950, antes del desarrollo de los biológicos, para identificar medicamentos de moléculas pequeñas.
Como los biológicos tienen mucha variabilidad, las diferencias entre isoformas no se encuentran reflejadas en el nombre INN. En consecuencia, al hablar de biológicos y biosimilares, la falta de un nombre único puede llevar a la utilización de sustitutos sin tener una supervisión apro- piada de los fármacos.
El primer objetivo de la regulación es proteger a los pa- cientes en cuestiones de seguridad. Por lo tanto, los bio- lógicos tienen que tener normas muy específicas para ase- gurar ésta. Es muy importante, considerando la comple- jidad de los distintos productos, realizar evaluaciones a largo plazo para tener un adecuado manejo de riesgos. Si vamos a hablar de mejores prácticas para biosimi- lares, es importante hablar de la Unión Europea. Desde 2004, la UE adoptó un marco regulatorio para la evalua- ción, autorización y supervisión de biosimilares. Algunos países han seguido su ejemplo y han adoptado ciertos principios similares. Estos países son Australia, Canadá, Malasia, Singapur, por nombrar algunos. En la actuali- dad, con este marco regulatorio 13 biosimilares y sus apli- caciones han sido aprobadas en la Unión Europea para su venta. Estamos hablando de somatropinas y eritropoyeti- nas que han estado en el mercado durante años. Por su parte, la OMS reconoce que no hay un marco formal para aprobar biosimilares en la mayor parte del Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Mejores prácticas internacionales mundo. Por lo tanto, la Organización decidió crear sus propios lineamientos. Estos lineamientos son similares a los principios definidos por la Unión Europea, lo cual facilitará el armonizar los requisitos en todo el mundo, para asegurar uniformemente la calidad, la seguridad y la eficiencia de estos productos.
Los lineamientos de la OMS contienen principios clave en relación con las patentes de los biosimilares. Primera- mente, los biotecnológicos no tienen un equivalente terapéutico. Por tanto, la sustitución automática de un producto original con un biosimilar no es recomendable. Las decisiones relativas a la sustitución por biosimilares tiene que ser tomada por las autoridades de salud de cada país, tomando en cuenta la fármacovigilancia del sistema. En cuanto a la intercambiabilidad, los lineamientos de la OMS dicen que tiene que ser llevada a cabo por parte de los médicos.
La OMS, al hablar de patentes de biosimilares, pro- pone basarlas sobre productos de referencia en relación con parámetros clínicos y no clínicos. Si hay diferencias importantes en la calidad de los estudios del producto, no va ser considerado un biosimilar y definitivamente no se otorgará la licencia de este producto. Aunado a esto, si los ejercicios de comparabilidad con el producto de referencia no son llevados a cabo a través de un proceso definido de desarrollo comercial, el producto final no va a ser tomado en cuenta como biosimilar.
En cuanto a los requisitos clínicos, la OMS recomienda ensayos clínicos para varios indicadores. Ahora bien, si Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 la eficacia y la seguridad han sido demostradas para estos indicadores, podrán hacerse extrapolaciones si todas las condiciones se cumplen, de acuerdo con un modelo ra- zonable de pruebas clínicas que haya sido utilizado para detectar diferencias potenciales entre el producto de re- ferencia y el biosimilar. Se buscará que los mecanismos de acción y los receptores involucrados sean los mismos, y que la inmunogenicidad también haya sido caracterizada de forma suficiente. En relación con la farmacovigilancia, los lineamien- tos de la OMS dicen que, hablando de bioterapéuticos en general, se requieren sistemas adecuados para dar iden- tificaciones necesarias de los productos medicinales. Las autoridades regulatorias de cada país deben dar un marco regulatorio para identificar cualquier problema terapéu- tico que pueda acarrear reacciones adversas. Esto significa que se debe incluir un informe de reacciones adversas, au- nado al nombre INN y a otros indicadores del fabricante, como número de lote y país de origen.
Dado que se trata de moléculas sumamente complejas, al hablar de biotecnológicos y biosimilares la pregunta que surge es: ¿qué tan similar es similar? Se espera que la comparabilidad se vea en los estudios y se demuestre la similaridad. Para eso, el estudio debe hacerse con base en cada caso, considerando los diversos factores que pueden estar asociados a los riesgos, por ejemplo, la complejidad del producto, etcétera.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Gestión de calidad para los productos biológicos Lincoln Tsang Como resultado de la enmienda de 2004 a la directriz de la Unión Europea, esencialmente se creó una nueva vía regulatoria para la aprobación de productos biosimilares. A pesar de la enmienda, los principios generales estable- cidos en los lineamiento de la OMS siguen reflejando los principios establecidos en el marco regulatorio europeo. La pregunta es: ¿qué tiene que lograr la ciencia antes de producir una legislación? La legislación debe seguir el camino de la ciencia y no a la inversa. Por eso tenemos que primero sentar bien los principios básicos del proceso de aprobación, para luego hablar de cuáles son los parámetros que tendrán que ser incluidos en un marco regulatorio, para asegurarnos de que la ley por sí misma puede implementarse en todas las situaciones. En consecuencia, la ley tiene que ser faculta- tiva para los reguladores y la industria, para que pueda ser aplicable en la práctica normal.
Cuando se habla de un biosimilar en la Unión Eu- ropea no se debe olvidar la discusión de 2000, cuando los reguladores de la EMEA establecieron la primera serie de lineamientos para la demostración de comparabilidad Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 entre productos. Aunque esta política no ha cambiado de manera sustancial durante el transcurso de los años, to- davía se sigue hablando de cómo manejar la demostración de comparabilidad para un biosimilar o biocomparable. Sin importar cuál sea el término que se use, lo importante es definir los principios científicos que aseguren eficacia, seguridad y confiabilidad en un medicamento alternativo al producto de referencia.
A mí me parece que el núcleo de cualquier marco regulatorio para biosimilares debe responder a esta pre- gunta: ¿cuál es la prueba fundamental para aprobar un producto dado? Sin importar si se está probando un pro- ducto biosimilar, un genérico, un producto de referencia o un innovador, el principio básico es que se tiene que evaluar el riesgo-beneficio del producto. El saldo de ese balance tiene que quedar del lado derecho de la ecuación, no del lado izquierdo.
Cuando evaluamos el balance del riesgo-beneficio debemos considerar, por lo general, los aspectos de cali- dad del producto; el aspecto de la seguridad, con base en pruebas preclínicas y clínicas del producto; datos de eficacia, que surgen durante el desarrollo clínico. Clara- mente, al inicio de la etapa de aprobación, la relación riesgo-beneficio va a ser bastante alta, lo cual se debe a que, al investigar los productos en un grupo de pacientes bien caracterizado, se podría no contar con una muestra suficientemente representativa de la población a quien va dirigido el producto que se va a introducir para la práctica clínica. ¿Pero por qué es importante tener una población homogénea, si en la vida real lo que tenemos es una po- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Gestión de calidad blación heterogénea? Porque de otra manera no se podría manejar la verificación y confiabilidad de los datos.
Puesto que estos principios básicos se aplican con fuerza igual a todos los productos biosimilares sin excepción, el mensaje es que, sin importar cuál sea la nomenclatura que se utilice, si biosimilar o biocomparable. Lo fundamental es cuáles son los parámetros indispensables para evaluar el riesgo-beneficio, cómo optimizar este saldo y qué proceso se usará para supervisar la seguridad para el producto.
Lo más crítico en términos de introducir un producto biosimilar como producto genérico es cómo comunicar los riesgos y los beneficios del producto. Esto se hace con un resumen de características, lo que en Estados Unidos llaman "etiqueta".
La etiqueta es fundamental porque los médicos la uti- lizan para tomar decisiones bien informadas de cómo aprovechar el producto en un entorno clínico. Los médi- cos son responsables de la viabilidad del producto con base en una población heterogénea y pacientes en par- ticular. De ahí que la etiqueta sea crítica en términos de comunicación entre el médico y el paciente y sea esencial para que éste no quede en la oscuridad y únicamente un profesional pueda recetar y recomendar el producto.
En Europa, se habla de involucrar al paciente al au- torizar la introducción de un producto. Un ejemplo de involucramiento lo da la comercialización en Estados Unidos de un cierto producto que se usa para esclero- sis múltiple. Cuando se autorizó este producto para su venta, se sabía que es un medicamento riesgoso, porque Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 puede causar efectos colaterales fatales. No obstante, los pacientes pueden decir: "Estoy preparado para asumir el riesgo porque sé que si tomo el medicamento voy a be- neficiarme sustancialmente. Podré llevar una vida nor- mal, cuidar a mis hijos y hacer cosas que no podría hacer de otra manera." Por eso, el involucramiento del paciente y la comunicación con el médico es fundamental: el pa- ciente tiene que estar informado de sus opciones para que pueda decidir si tomar o no un cierto medicamento.
La ley de la Unión Europea está a favor de aprobar pro- ductos biosimilares. Sin embargo, contiene la noción fundamental de que es necesario distinguir entre la forma en que se aprueban estos productos en comparación con una sustancia química. Para los procesos biológicos, la variabilidad es parte inherente del producto. Por su natu- raleza, estos productos son variables. Algunas variaciones pueden ser inocuas pero otras podrían presentar ciertos riesgos discernibles para los pacientes. De ahí que, en la regulación de productos biológicos, haya una serie de li- neamientos que no siguen el mismo tipo de principio que el enfoque genérico para los medicamentos químicos.
En Europa se habla cada vez más de regular productos biológicos con base en el riesgo. Hace unos años en Lon- dres hubo un problema porque una empresa desarrollaba un producto que debía ser muy similar a otros anticuer- pos monoclonales ya probados, los cuales se unen a cierta zona particular, donde un agente particular del cuerpo lo neutraliza y media la respuesta química. Lo que mucha gente no sabía que producto no se conduce como antago- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Gestión de calidad nista, sino que es un superagonista. Este tipo de supera- gonistas puede causar problemas porque ciertos indi- viduos sanos que reciben el fármaco pueden sufrir una reacción bastante adversa (a un voluntario sano se le tu- vieron que mutilar los dedos como resultado del medica- Este ejemplo nos indica por qué tiene uno que ser un poco más vigilante al evaluar los productos biológicos, así como por qué hay que tratar de resolver de antema- no todas las incertidumbres científicas que existen antes de aprobar productos biológicos. Por ejemplo, el TG412 nos enseñó muchísimo, porque la curva de respuesta es completamente distinta si se incrementa la dosis. En una curva de Bell, se ve muy poca respuesta al fármaco si se aumenta la dosis al nivel máximo. Ésa es una especie de anomalía en un sistema biológico que tenemos frente a nosotros. Las anomalías como estás son las incertidum- bres científicas que se deben vigilar al tratar con biosimi- Desde la perspectiva europea, los aspectos del desar- rollo farmacéutico son muy exigentes en cuanto a eficacia y seguridad de los productos biológicos. ¿Por qué? Porque hay que verificar la manera en que el producto se va a comportar después de haber sido adiministrado. En Eu- ropa, para el desarrollo de biotecnológicos la industria farmacéutica sigue lineamientos que son diferentes a los de medicamentos químicos convencionales. Cuando un medicamento no es un químico, se subraya el hecho de que puede haber una interacción potencial entre el ex- cipiente y el ingrediente activo. Hay un potencial de que Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 las proteínas podrían ser absorbidas dentro del vehículo, sin que se pueda dar una explicación posible de por qué sucede así. Lo único que sabemos con certeza es que cam- bios muy simples en el proceso de manufactura de un biotecnológico puede tener una alteración inmensa en el perfil de riesgo-beneficio de un fármaco.
La evolución de la reglamentación de productos bio- lógicos desde el ángulo de la Unión Europea ha tenido cambios desde los 1990, cuando por primera vez se in- trodujeron regulaciones biotecnológicas. Si bien estos cambios no se han dado de forma abrupta, se han ido logrando de manera muy inteligente, con el apoyo de da- tos científicos convincentes y de la experiencia colectiva que han adquirido tanto como las autoridades regulato- rias como la industria, que comparten información antes de alterar las políticas regulatorias.
La condición europea es esencialmente que la autoridad tenga amplias facultades para probar los productos, pues se quiere evitar que los productos sean aprobados para que seis meses después se tengan que retirar del mercado. La autoridad no desea esto porque francamente es una vergüenza. Por eso la regulación quiere ser estricta al prin- cipio para poder ser más laxa después.
Por ejemplo, en los 1990 nos preocupaba enorme- mente el residuo de ADN en los productos biofarmacéu- ticos de ciertas líneas. La regulación europea ordenaba probar cada lote para buscar residuos de ADN y lo mismo mandaban la FDA y la OMS. Sólo después de 10 años de experiencia acumulativa, los reguladores europeos se Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Gestión de calidad pusieron de acuerdo en que estaban siendo demasiado El mensaje es que no podemos decidir cuán seguro o efectivo es un biosimilar hasta no contar con datos su- ficientes. Es mejor apretar al principio para aflojar más adelante. Ahora bien, ningún biosimilar debe ser aproba- do con base en una evaluación de la calidad únicamente. Cada uno de estos medicamentos necesita una evaluación minuciosa mediante pruebas no-clínicas y clínicas para demostrar, si no equivalencia, sí no-inferioridad del bio- similar en comparación con los productos de referencia. No estamos diciendo que cada producto biosimilar vaya a ser aprobado y que nunca habrá rechazos. Sí hay rechazos que han sido dictaminados por las agencias eu- ropeas, como resultado de una falta de datos para poder demostrar, de forma poco ambigua, que el producto bio- similar cumple con las normas de seguridad y eficiencia de forma no-inferior al producto de referencia.
En la legislación de la Unión Europea hay básica- mente dos secciones. La primera sección explica por qué ha sido creado un camino regulatorio especial para los productos biológicos. Esta sección dice que los productos bitecnológicos son similares a los productos químicos de referencia aunque, por lo general, no cumplen con las condiciones que deben ser consideradas para los produc- tos genéricos, debido a los procesos de manufactura y a la materia prima que se utiliza para su producción. Esto esencialmente explica por qué los productos biológicos deben ser regulados de forma distinta: es la razón para crear un nuevo camino regulatorio. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 La segunda básicamente habla de las disposiciones para aprobar un producto biosimilar. De acuerdo a la enmien- da de 2003, se dice que no se pueden aprobar productos biosimilares con base pruebas no-clínicas y clínicas úni- camente. Es necesario demostrar el equilibrio de los ries- gos de este producto. Por eso, cada biosimilar debe estar acompañado por un plan de administración de riesgo.
¿Cuáles son los procedimientos regulatorios para aprobar productos biosimilares? Básicamente se definen en tres niveles. Primeramente están las disposiciones legales que hablan sobre el camino regulatorio para aprobar el pro- ducto. Esta disposición permite a las agencias nacionales europeas desarrollar lineamientos, los cuales, por lo ge- neral, no son obligatorios a nivel legal. Después de estos lineamientos generales, están los lineamientos específicos que manejan peculiaridades especiales dentro de un pro- ducto. Por ejemplo, la forma en que se aprueba un re- combinante no será igual al camino regulatorio que sigue una hormona de crecimiento. Como resultado de las experiencias que se han ob- tenido en la aprobación de los biosimilares, la primera posición declarada es que los biosimilares son similares, y no idénticos, a los productos de referencia. Esta de- claración impacta la forma en la cual las leyes internacio- nales y las políticas nacionales se desarrollan con vistas a la sustitución e la intercambiabilidad de estos productos. En la normatividad de la Unión Europea y de la OMS el principio subyacente es que el producto de referencia Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Gestión de calidad tiene que haberse encontrado en el mercado durante un periodo largo.
Otro punto importante es que cualquier variación del producto de referencia lo invalida para servir como refe- rencia. Por eso, el impacto de la caracterización de los productos y los procesos va a ser una cuestión crítica para determinar cuáles son las pruebas clínicas y no-clínicas que se necesitan para fines de comparación. Esto va ser determinado caso por caso, dependiendo de las distintas características y los métodos de producción. Un elemento crítico común para todos estos productos es que la seguridad tiene que ser observada. Si se percibe una diferencia clara, hablando de la respuesta inmunogé- nica, en los estudios, esto puede estar indicando implíci- tamente que los productos probablemente no se puedan comparar. En relación con las evaluaciones clínicas, existe suficiente flexibilidad en lo que son los puntos finales. En uno de los lineamientos se habla de que el propósito de los estudios debe ser demostrar eficiencia clínica sobre una base de no-inferioridad de un producto con el otro. También existe la posibilidad de extrapolar datos.
En cuanto a las tres posiciones de la Unión Europea y como éstas han influido en la forma en la cual los Es- tados-miembro han podido aprobar productos biosimi- lares para usos clínicos, la primera posición se definió en 2005. Básicamente es la misma declaración en que la EMEA aclaró que no es posible garantizar que un biosimi- lar sea intercambiable con el original.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 En 2007 se reforzaron las primeras dos declaraciones que dicen que los biosimilares son similares a los produc- tos de referencia, pero no idénticos. Si la decisión es tratar a un paciente con un producto de referencia o con me- dicamento un biosimilar, la decisión tiene que tomarse con base en un dictamen profesional. Esto significa que el compromiso del médico es con la transparencia y la comunicación en su relación con el paciente.
Pudiera parecer que se está debatiendo sobre los bio- similares como si fuese la primera vez. Obviamente no es así. Estos temas ya se han tocado con respecto a aquellos fármacos químicos cuyas propiedades de formulación no son intercambiables (por ejemplo, algunos broncodilata- dores para pacientes con asma). Cuando un paciente ha sido estabilizado con una versión específica de un fárma- co, la advertencia es que, al cambiar a otra versión de éste, el médico tendrá que monitorear al paciente para asegurar su seguridad. Al cambiar la formulación, las propiedades subyacentes del medicamento se pueden alterar y pueden tener un desempeño diferente, lo cual puede afectar la eficiencia clínica del fármaco y la seguridad de los pa- Las políticas nacionales de no-sustitución tienen mu- cho sentido, porque estamos hablando de la seguridad de los pacientes. No se puede administrar una versión en es- pecífico de un producto si el paciente ha sido estabilizado con otra versión. No se puede cambiar entre versiones sin cierto tipo de vigilancia y supervisión. En conclusión, hay esencialmente dos cosas que se es- tán viendo por parte de algunos Estados-miembro de la Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Gestión de calidad Unión Europea. Algunos dicen: "Nosotros no vamos a empujar a los médicos a prescribir la utilización de INN genéricos. Cada producto tiene que ser tratado como una opción alternativa y la receta se tiene que hacer de acuerdo con la marca." Estos miembros son Austria, la República Checa, Grecia y el Reino Unido, países que consideran que ésta es la forma correcta de manejar los riesgos.
Otros países, en cambio, dicen que esto es extremo y que puede haber cierto grado de sustitución entre de pro- ductos. Estos países son Finlandia, Dinamarca o Francia. Por último, hay países como Alemania, Hungría o Italia, donde hay sustitución entre productos, pero no se puede sustituir sin el consentimiento del paciente.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Protección de la salud pública por medio de estándares de eficacia y seguridad Gillian Woollett Hasta el día de hoy, mientras que han predominado los productos farmacoquímicos de moléculas pequeñas, ha funcionado el modelo clásico de competencia entre in- novadores y genéricos. En este modelo, al salir a la venta el medicamento innovador sustituye a medicamentos an- teriores, pues introduce ventajas en términos de mejorar un procedemiento terapéutico, por ejemplo, al producir menos efectos secundarios, o abaratarlo aunque sin traer mejoras. Con el paso del tiempo, la patente del innova- dor vence y entonces es reemplazado por un medicamen- to genérico, un producto farmacéutico de alta calidad de precio muy accesible. El efecto que tiene la introducción del genérico es que se liberan recursos en la industria del cuidado de la salud para que otros innovadores puedan ser producidos.
Para el funcionamiento de este modelo es fundamental el acceso al mercado de los medicamentos. Puesto que los pacientes se encuentran en todas partes del mundo, este acceso está en función de dos variables: una es la regu- lación al interior de cada uno de los países, en cuanto a Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 los estándares de eficacia y seguridad que deben cumplir los medicamentos, y en cuanto a la vigencia y requisitos para las patentes. La otra variable es la capacidad de com- pra de los pacientes. En este contexto, se ha producido la globalización de la industria farmacéutica mundial, pues ya no es costeable producir medicamentos para un solo Ahora bien, resulta crucial tratar de comprender hasta dónde es posible extender este modelo globalizado de competencia entre farmacoquímicos y genéricos a los medicamentos biológicos y biocomparables. Tenemos por principio de cuentas que los biológicos son un im- portante factor en términos de costo, pues 10% del gasto mundial en medicamentos se realiza en biológicos. Para ilustrar esta idea, en términos de dólares, el tratamiento diario con moléculas pequeñas cuesta dos dólares por día, mientras que un biológico cuesta 55. Como resultado, el número de biológicos está creciendo dos veces más rápido que el número de farmacoquímicos y se abre un gran potencial de ahorro con la utilización masiva de bio- comparables. Se estima que estos ahorros pueden llegar a las decenas de miles de millones de dólares durante los próximos diez años.
El fenómeno que se está observando es que, al vencer las patentes para los biológicos en los mercados similares, cuando hay vías regulatorias claramente establecidas, es- tán comenzando a surgir biocomparables. La competen- cia de libre mercado acarrea beneficios a los diversos ac- tores, pues los pacientes pueden adquirir medicamentos biocomparables, a la vez que se incentiva el desarrollo de nuevos productos por parte de la industria farmacéutica.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Protección por medio de estándares La pregunta que surge es si hay un mercado global para los biocomparables lo suficientemente fuerte para permitir la competencia entre biotecnológicos y bio- comparables. En los países del Primer Mundo como los de la Unión Europea, Estados Unidos, Japón, Canadá o Australia, las oportunidades de mercado son vigorosas, y están respaldadas por normatividad y medidas guber- namentales más o menos adecuadas. Pero estos países aportan un número muy pequeño de los pacientes que consumen medicamentos biocomparables.
Les siguen los países BRIC, Brasil, Rusia, India y Chi- na, que juntos suman una porción muy considerable de los habitantes del mundo. Estos países se guían en gran medida por los lineamientos de la OMS. Por último, están los países del Tercer Mundo, que no cuentan con una infraestructura de salud lo suficientemente desarrollada como para permitir el uso extendido de biológicos com- plejos, si bien están dispuestos a reconocer los estándares fijados por la OMS.
A pesar de que su uso todavía no está tan ampliamente extendido, la investigación y desarrollo para los medica- mentos biológicos está creciendo de manera vertiginosa. Por ejemplo, en Estados Unidos, la mayoría de los medi- camentos en fase de pruebas clínicas son biotecnológicos, concentrados principalmente en las áreas de vacunas y De los 633 biotecnológicos que actualmente están en fase de pruebas en Estados Unidos, 254 están destinados a combatir el cáncer y 162 a ser aplicados contra enferme- dades infecciosas. Sin embargo, lo que se observa es que Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 los biotecnológicos no están entrando al mercado con la fluidez que exige la demanda por los productos. Consi- dérense estas cifras: de más de 600 medicamentos bio- tecnológicos que esperan aprobación en Estados Unidos, en 2008 solamente fueron aprobados cuatro. A la fecha, únicamente 13 biocomparables han sido aprobados en El hecho de la comparabilidad entre innovadores com- plica todavía más el panorama. Así, quizá fuera posible afirmar que la precaución de las autoridades regulatorias es evidente. Se ha fijado un estándar regulatorio muy alto el cual, al ser muy difícil de alcanzar para los biotecnológi- cos innovadores, podría indicar que los productores de biocomparables se enfrentarán a la misma situación. Esto sucede en un contexto en el cual existe un consenso en que la ciencia ha alcanzado un desarrollo suficiente para sustentar a la mayoría de los biocomparables.
A pesar de esta circunstancia, en la UE los biocom- parables ya son una realidad. Numerosos de estos me- dicamentos ya se están usando de forma segura, con lo cual se proporciona acceso a biocomparables de precio competitivo a miles de pacientes. Los exigentes procesos de revisión y aprobación exigidos por la EMEA garantizan la seguridad y la eficacia, y la aceptación por parte de los pacientes va en aumento. El actual desarrollo de la cien- cia permite el desarrollo de un portafolio cada vez más diversificado de biocomparables y, en el presente, Europa marcha hacia delante con el desarrollo de anticuerpos Por otra parte, en Estados Unidos, a pesar de que los biocomparables se enfrentan a las mismas circunstan- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Protección por medio de estándares cias que el resto de los biotecnológicos, ya hay biocom- parables de facto aprobados bajo la ley sobre Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. Con los nuevos estatutos, se abre la posibilidad de producir biocomparables y la FDA cuenta con atribuiciones suficientes para valorarlos de manera formal y, en los casos apropiados, designarlos Sin embargo, de acuerdo con la vía para biocompa- rables aprobada en 2010, es posible que se impongan re- stricciones a su uso. De aquí que sea fundamental para el desarrollo futuro de los mercados de biocomparables el cómo la FDA va implementando esta regulación recién promulgada. Se espera que esta agencia haga las regula- ciones inmediatemente efectivas para los biocomparables que aguardan aprobación y que, como en Europa, las guías se vayan desarrollado en concurrencia a la revisión y aprobación de biocomparables.
A manera de conclusión, es posible afirmar lo si- • Para poder incrementar el acceso a los biocomparables, es imprescindible que haya congruencia a nivel global en los requisitos regulatorios. El caso de Europa es ilustrativo al • A pesar de que se pueden extraer valiosas lecciones de los medicamentos genéricos, en Estados Unidos ha resultado desafortunado el vínculo con las patentes.
• Todos los actores pueden alcanzar beneficios colectivos del aumento en la competencia y el acceso. Para ello será funda- mental la implementación de la FDA. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Reglamentación en México Enrique Ignacio Urbina Bado La reglamentación biotecnológica en México parte del decreto publicado en el DOF el 9 junio 2009, por medio del cual se adiciona el artículo 222 bis de la LGS. Este decreto sienta las bases para garantizar la seguridad y efi- cacia en los medicamentos biotecnológicos por medio de un reglamento que la Secretaría de Salud (SS) está por emitir. Complementarán al reglamento una serie de Normas Oficiales Mexicanas (NOM). Dentro de las novedades que se incluyen en este decreto está que por primera vez se incluye una definición precisa de medicamento biotecnológico. También se prevé la co- existencia de medicamentos biotecnológicos innovadores y biocomparables. Se marcan las directrices mínimas para obtener el registro de un medicamento biotecnológico, y se determinan los requisitos adicionales que deben in- cluirse en las etiquetas de dichos productos. El decreto también crea el subcomité al cual se le otorgan facultades para participar en el proceso de evaluación de moléculas nuevas y los medicamentos que se deriven de éstas. Si bien el decreto impone a la SS la obligación de l evar a cabo un reglamento, el plazo para publicarlo ya se venció. Aunque somos corresponsables de este incumplimiento, hay que admitir que el tema no es nada sencillo, porque normalmente lo que se hace en estos casos es apoyarse en Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 la experiencia de otros países. Pero con respecto a bio- similares, en la legislación internacional no hay mucho que obtener, lo cual representa el primer obstáculo con que nos hemos encontrado.
El otro tema es tratar de buscar lo que nosotros como autoridad tenemos que hacer para favorecer la salud de la población, sin hacer de lado las necesidades de la in- dustria o, mejor dicho, las industrias, porque en este caso estamos hablando de dos industrias, cada una con su propio interés, que es bastante complicado de conciliar Como cada una de estas industrias tenía su propio proyecto de reglamento, ahí también nos encontramos con otro obstáculo, pues la autoridad debía tratar de ser lo más justa posible con las industrias, pero sin dejar de pensar en la salud de la población mexicana. Ante este escenario, tuvimos que llamar a la industria y escucharla, en busca de un reglamento en el cual ellos participasen directamente. Al final, las industrias no se pusieron de acuerdo y es la autoridad la que, como se acordó desde el principio, siempre con transparencia, tendrá que decidir, sobre todo en el área técnica, cuál es la línea a seguir.
El reglamento se ha trabajado en cuatro sesiones con representación de diversos actores. Aunque existía escep- ticismo con respecto a la forma de trabajar, el trabajo se fue haciendo bien, aunque quedaron algunos puntos reservados, pero sobre una propuesta concreta. Lo que se está haciendo ahora es revisar posibles modificaciones y falta la evaluación por parte de las distintas áreas.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Reglamentación en México En términos de días, vamos a tener nuestro proyecto final, el cual también, por modo de transparencia, será compartido entre los diversos actores, para después ser enviado a la COFEMER. Estimamos que esta Comisión tardará entre 120 y 150 días para hacer su evaluación y, posteriormente, si es que no existe algún comentario, el reglamento se enviará a la Consejería Nacional Jurídica de la Presidencia de la República. Éste es a grandes ras- gos el proceso del reglamento y el estado en que éste se Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 El reglamento: controversias y soluciones Augusto Bondani Guasti Es bastante difícil hacer conclusiones sobre un tema tan interesante y extenso como las oportunidades y desafíos que significan los medicamentos biotecnológicos en México. En consecuencia, en esta última sección se bus- cará resaltar lo más interesante del proceso de creación del reglamento que regulará la materia: el surgimiento de controversias y la búsqueda de soluciones. El punto de partida es que hay diferencias importantes en la estructura molecular entre los farmacoquímicos y los medicamentos biotecnológicos. El peso molecular de un producto químico ronda las centenas de daltons; en cambio, los medicamentos biotecnológicos van desde de- cenas de miles hasta cientos de miles de daltons. También hay diferencias en la fabricación. Los farmacoquímicos se obtienen por extracción o síntesis. Son fácilmente carac- terizables y es sencillo obtenerlos en forma pura. En cam- bio, los biotecnológicos principalmente se obtienen por fermentación, son difíciles de caracterizar y de obtener en En biotecnológicos la regla de oro es: procesos dife- rentes resultan en productos diferentes, con algunas diferencias que pueden producir efectos adversos y otras que no. Por lo tanto, se concluye que las copias de los Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 medicamentos biotecnológicos no son genéricos, pues tienen una estructura molecular diferente, además de que es frecuente la contaminación por impurezas, las cuales pueden producir inmunogenicidad.
Para aprobar genéricos intercambiables, lo único que se necesita es un estudio de bioequivalencia. Aunque esto también se pide para los medicamentos biológicos, el problema es que la farmacocinética de estos medicamen- tos no sigue una forma lineal. Si se administran diferentes concentraciones del biotecnológico, van variando las cur- vas, lo cual hace muy difícil comparar un biocomparable con el medicamento original. Son parecidos pero no son lo mismo. Son diferentes.
A partir de estos hechos, ha surgido una serie de con- troversias. La primera controversia surgió en torno al nombre. En Europa los biotecnológicos no innovadores tuvieron varias denominaciones. En Japón también. En Canadá los llamaron de manera diferente. En México, primero los conocieron como "biotecnológicos no inno- vadores", después como "bioequivalentes terapéuticos" y, por último, "biocomparables". En este país nunca se aceptó el nombre de biosimilares por la contaminación con las farmacias de renombre. La segunda controversia fue acerca de los estudios pre- clínicos y clínicos para un biocomparable. En la regu- lación sanitaria había dos posibilidades. En la primera, los biocomparables, al presentarse para su aprobación, debían anexar los mismos estudios preclínicos y clínicos que se exigían para el innovador. En la segunda, debían Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Controversias y soluciones presentar sólo ciertos estudios para su aprobación, ha- ciendo hincapié en inmunología. Los estudios que se piden para los biocomparables, según los estándares internacionales, están en las guías de productos medicinales biológicos de la EMEA. Por ejem- plo, para las eritropoyetinas la EMEA sólo pide estudios preclínicos, un bioensayo en proliferación celular in vitro y un ensayo en ratones policitémicos y normocitémicos. En cuanto a toxicología, la EMEA solamente pide una es- pecie animal durante tres meses, donde se estudia hema- tología y tolerabilidad local, además de los estudios de farmacocinética y un estudio doble ciego comparado con el innovador en pacientes con anemia renal, el cual sirve para estudiar principalmente inmunogenicidad. Además, la EMEA pide un estudio de seguridad en 300 pacientes por 12 meses. Ésta es la guía de la EMEA para las eri- tropoyetinas, que no se compara en lo absoluto con un desarrollo de ocho o diez años para un medicamento bio- Para la somatropina recombinante humana, la EMEA exige los siguientes estudios para su aprobación en Eu- ropa: un estudio de bioequivalencia en 24 voluntarios adultos sanos, usando Humatrope como producto de re- ferencia. También se pide un ensayo clínico comparativo aleatorizado doble ciego de fase 3 en 149 niños con defi- ciencia de hormona de crecimiento. Además, se requiere información no aleatorizada de niñas con síndrome de Turner. Estos estudios abrevian muchísimo los requeri- mientos para producir un biotecnológico, pero se alejan Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 también muchísimo de los requerimientos para tener un La cantidad y tipo de estudios necesarios para apro- bar un biocomparable inciden en la duración de su etapa de desarrol o. En 2004, se calculó que este tiempo es más o menos de cuatro años. Sin embargo, los datos recogi- dos en Europa dicen que, entre que un medicamento se somete a la agencia regulatoria hasta el momento en que se aprueba, pasaron, por ejemplo, para Omnitrope, 650 días, y para Valtropin 690 días. Al parecer los tiempos son son más cortos, alrededor de 2 a 3 años.
Otro factor importante en cuanto a los estudios nece- sarios es el precio del biocomparable. Los medicamentos innovadores deben ofrecer un beneficio médico novedoso o un beneficio económico importante. Para un mismo padecimiento, puede surgir un innovador que, aunque su acción sea muy parecida a la del producto existente, sea mucho más barato. Entonces se puede aceptar. Los medi- camentos genéricos no ofrecen un beneficio médico si no ofrecen un beneficio económico. Lo lógico sería que los biocomparables tuvieran que ofrecer los beneficios que ofrecen los genéricos, es decir, un ahorro importante.
Por ejemplo, en 1990 el precio de la eritropoyetina, que entra al mercado como innovador, era de $2800. Para 2010 había bajado a $360, casi la décima parte de su precio inicial. En este caso, el uso de un biocomparable permite que aumente la cantidad de personas que tiene acceso al medicamento. No obstante, en este momento el beneficio económico de los biocomparables, en la mayoría de los casos, es mu- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Controversias y soluciones cho menor del que ofrecen los medicamentos intercam- biables, que llegan a reducir hasta 95% el precio de un medicamento con respecto al innovador. La reducción de precio en los biocomparables llega cuando mucho a 50%. En promedio, el diferencial de precio de un biocompa- rable con el innovador es alrededor de 20%. No es una ventaja muy grande. ¿Valen la pena todos los riesgos que Una tercera controversia surgió en torno a la sustitución. En México y en todos los países se ha optado por la no- sustitución, esto es que en la farmacia, el farmacéutico no puede dar un medicamento por otro. Como cuarta controversia, surgió el concepto de intercambiabilidad. En Europa, siguiendo una indicación en la EMEA, los bio- similares no pueden ser considerados idénticos a los pro- ductos de referencia. Por tanto, la decisión de administrar un biocomparable a un paciente debe ser tomada por un médico, salvo en países en los cuales no se acepta la in- tercambiabilidad, que para 2008 eran Francia, España, Inglaterra, Holanda, Suecia e Italia. A partir de entonces, otros diez países europeos han emitido nuevos reglamen- tos que recomiendan la prescripción de biosimilares por marca y, por lo tanto, recomiendan la no-intercambiabi- lidad por motivos de farmacovigilancia. Esto impacta de manera importante en todos los sistemas de salud pública En las controversias de sustitución e intercambiabili- dad entra la etiqueta, que generó a su vez sus propias con- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 troversias. Lo que al final adoptamos en México es que, en todas las etiquetas e instructivos de biosimilares y bio- tecnológicos, deben aparecer el nombre INN más la mar- ca y el fabricante. La sustitución no la vamos a aceptar en el reglamento mexicano. El problema que es que, en el cuadro básico de medicamentos del sector público, exis- ten claves en las cuales se agrupan cuatro o cinco produc- tos biotecnológicos de fuentes diversas. ¿Qué va a pasar? Puesto que el médico del Seguro Social prescribe por clave, un mes receta un medicamento y, al otro mes, otro, el cual, sin ser un biocomparable, es un medicamento hecho por otro fabricante. Eso es imposible en la farma- covigilancia y la farmacovigilancia es básica, tan básica que yo quisiera que el registro de un biocomparable (y también de un biotecnológico) fuera provisional y que solamente después de tres o cuatro años se diera el regis- tro definitivo. ¿Por qué? Porque al dar la autoridad un registro, para derogarlo realmente es un problema jurídi- co, pues los laboratorios se amparan al empezar a aparecer efectos adversos. En cambio, si la autoridad otorga un registro provisional, durante dos o tres años se hace una farmacovigilancia intensiva y, si se detectan efectos adver- sos, es muy fácil quitar el registro. La existencia de intercambiabilidad es indispensable. Por ejemplo, en el uso de eritropoyetina, la mayoría de los pacientes renales intercambian de Eprex a NeoRecormon, Aranesp u otras eritropoyetinas, pues muchos médicos en Europa, antes de los nuevos reglamentos, prescribían eri- tropoyetina y no la marca. Para hormona de crecimiento, en Estados Unidos hay cinco innovadores que se intercam- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Controversias y soluciones bian en la práctica médica sin problemas clínicos. En in- sulina también hay intercambios con ciertas limitaciones, lo cual pasaba en Estados Unidos y está pasando en Mé- xico, al parecer sin grandes problemas.
En Estados Unidos, la hormona folículo-estimulante Repronex se considera igual al Pergonal. Aunque el Re- pronex contiene diferentes isoformas de la Pergonal, la FDA determinó que los dos productos eran farmacéu- ticamente equivalentes y que las diferencias de los pro- ductos no tenían significado clínico. Así que en esto de intercambiar, podría ser que algunos países hayan sido demasiado estrictos. Hay que estudiar este tema un poco más y, quizá como en Estados Unidos, abrir las puertas a Relacionado con sustitución e intercambiabilidad, un problema de los biocomparables es el alto costo de la fabricación por fermentación, por los múltiples procesos de control de calidad que tiene que pasar el producto y por la difícil purificación. El costo por fabricación no se puede evitar de ninguna forma, pues ésta tiene que ser muy parecida a la del innovador, porque de eso depende la calidad del producto. Donde se podría ahorrar es en los estudios preclínicos y clínicos.
Hay nuevas oportunidades para bajar costos. Prime- ro, los avances en caracterización farmacológica. Entre estos están las técnicas la fragmentación paralela. Esta fragmentación puede detectar la modificación de los diferentes péptidos y si hay diaminación o no. Gracias a técnicas como ésta, en la actualidad existen herramientas disponibles para demostrar todos los aspectos de com- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 posición química de las proteínas. Los métodos de carac- terización desempeñarán un papel importante en el de- sarrollo de los biosimilares y minimizarán los estudios clínicos necesarios para demostrar comparabilidad.
También se pueden hacer modelos farmacológicos para comparar la respuesta a dosis crecientes del innova- dor contra el biocomparable. También están los biomar- cadores, moléculas de adhesión celular cuyo aumento corre paralelo con el medicamento innovador y con el medicamento biocomparable. Todas éstas son alterna- tivas de menor costo que hacer estudios clínicos pro- longados. Si estas técnicas llegan a avanzar lo suficiente, se acortará mucho el tiempo de estudio necesario para aprobar un biocomparable, lo cual redundará en la dis- minución del precio. Para concluir, se mencionarán algunas áreas de contro- versia que, en el reglamento, todavía están abiertas para su solución. La primera es la posibilidad de solicitar el registro de un medicamento biotecnológico biocompa- rable aun cuando el ingrediente activo del medicamento de referencia esté protegido por una patente. Se pretende realizar estudios, pruebas o experimentos dentro del tiem- po de vigencia de la patente, aunque el registro sanitario se otorgue solamente al concluir la vigencia de la patente del medicamento innovador. También es controversial decidir si en México es sufi- ciente con que que un subcomité establezca los estudios preclínicos y clínicos necesarios para el registro sanitario de un medicamento biocomparable. El reglamento con- sidera que haya un subcomité de medicamentos biotec- Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Controversias y soluciones nológicos donde se reúnan los expertos mexicanos sobre el tema. La alternativa es esperar a las guías de la EMEA o de la FDA. Ahora bien, en este momento solamente hay cuatro o cinco guías de la EMEA y la OMS solamente ha publicado lineamientos generales. En consecuencia, algu- nas personas dicen: "Vamos a hacernos nosotros nuestras guías, porque si no vamos a tardar mucho en tener bio- Otra controversia más. En Canadá y en la Unión Eu- ropea es obligatorio que se compare el biocomparable con el innovador. Ahora bien, supongamos que sale a la venta un innovador y después se aprueba un biocompa- rable. Para el innovador, como tendrá farmacovigilancia intensiva, se van a encontrar 300 efectos adversos en tres años. Pero para el biocomparable, durante los siguientes tres años solamente se le van a encontrar 20 efectos ad- versos. ¿Un segundo biocomparable se debe comparar con el innovador o con el primer biocomparable? Algunos opinan que, si el primer biocomparable demuestra más eficacia que el innovador, biocomparables subsecuentes deberían usarlo como producto de referencia.
Se dijo desde el principio de esta sección que, en el tema de biocomparables, se han suscitado muchas con- troversias. Las que hemos mencionado no las agotan ni por mucho. El tema es demasiado complejo y siempre surgirán otras nuevas y nadie debe sorprenderse. Lo que en verdad resulta sorprendente es que hayan surgido tan- tas soluciones. Esas soluciones pronto se verán cristaliza- das en un reglamento que permitirá a México aprovechar todas las ventajas de los medicamentos biotecnológicos. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1 Cuadernos de Derecho y Ciencia, el Seminario de Derecho y Ciencia y el Departamento Académico de Derecho del ITAM agradecen la colaboración de la Academia Nacio- nal de Medicina de México para organizar y llevar a fe- liz término el seminario Medicamentos Biotecnológicos en México: oportunidades y desafíos y la publicación de este número de Cuadernos. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1

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