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PDE5-Inhibitoren 2010 Bewährte, neue und Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Inhibitoren waren ursprünglich zur Behandlung kardiovaskulärer
Krankheiten konzipiert worden. Ihre eigentliche Popularität verdanken sie aber ihrem Erfolg in
der Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion (ED). In den letzten Jahren haben sich
PDE5-Inhibitoren über die Behandlung von ED-Patienten hinaus als vielseitiger anwendbar
erwiesen. Ein nahezu erschöpfender Überblick zu den aktuellen und potenziellen Anwendungs-
möglichkeiten der PDE5-Inhibitoren fi ndet sich bei Giovannoni et al. (2010) [1].
Die Einführung von Sildenafi l Die Studie wurde mit 60 Patienten Gesamtzufriedenheit (8,07 vs. 7,17) re- im Jahr 1998 war ein revolu- durchgeführt, die sich aufgrund von tionierender Schritt in der Be- ED neu in ärztliche Behandlung bege- handlung der erektilen Dysfunktion. ben hatten. Die Männer wurden rando- Verlängerung der ejakulatorischen
Zwischenzeitlich gibt es mit Tadala- misiert auf zwei Gruppen verteilt: In fi l, Vardenafi l, Udenafi l und Miroden- Behandlungsgruppe erhielten sie einen afi l weitere PDE5-Inhibitoren von denen PDE5-Hemmer und wurden angewiesen Bei Ejaculatio praecox wurden Thera- letztere beiden einsweilen nur in Korea regelmäßig drei oder mehr Stunden wö- pieerfolge mit Verhaltenstherapien, al- erhältlich sind. Mit den Substanzen wer- chentlich aerobes Training zu absolvie- den vergleichbar gute Erfolgsraten bei ren. In der Kontrollgruppe wurde nur Männern Mit ED unterschiedlicher Ätio- mit einem PDE5-Hemmer behandelt. Zu logie erreicht. Neben der Einnahme ei- Beginn der Prüfung und nach drei Be- nes Präparats bei Bedarf ist für Tadalafi l handlungsmonaten wurde der Internati- (5 mg) auch die einmal tägliche Thera- onal Index of Erectile Function (IIEF)- pie zugelassen. Aktuelle Daten aus ei- 15 Score ausgefüllt. ner Placebo-kontrollierten Studie belegen Die Dauer der körperlichen Aktivi- die Verlässlichkeit dieser Behandlungs- tät in der Behandlungsgruppe betrug 3,4 methode über 12 Wochen [2].
Stunden pro Woche und in der Kontroll- gruppe 0,43 Stunden pro Woche. Nach Körperliche Aktivität steigert Effek-
dreimonatiger Behandlung war die erek- tivität der PDE5-Hemmer bei ED
tile Funktion in der Behandlungsgrup- pe signifi kant besser als in der Kontroll- Körperliche Aktivität gilt anerkannter- gruppe (p=0,003; Abb. 1).
maßen als präventiver Faktor für kardio- Höhere Scores in der Behandlungs- vaskuläre Krankheiten. Diesbezüglich Abb. 1: Veränderungen des Scores der
gegenüber der Kontrollgruppe wurden Erektions funktionsdomäne (EF) des In- wurde in einer Interventionsstudie ein auch in den IIEF-Domänen sexuelles ternatinal Index of Erectile Function (IIEF) erheblicher Beitrag körperlicher Aktivi- nach drei monatiger Behandlung von ED- Verlangen (7,18 vs. 6,46), Zuversicht tät zum Behandlungserfolg bei ED mit Patienten mit einem PDE5-Hemmer (A)
(4,07 vs. 3,53) Zufriedenheit mit dem oder mit einem PDE5-Hemmer plus kör- PDE5-Inhibitoren ermittelt [3]: Geschlechtsverkehr (11,25 vs. 9,85) und perlicher Aktivität (B) [3].
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pha-adrenergen Rezeptorantagonisten, menhang wurde eine signifi kant erhöhte Abb. 2), die Bewertung der IPSS-Fra-
trizyklischen Antidepressiva, Lokalan- sekre torische Aktivität der Ley dig-Zellen ge in Verbindung mit der Lebensqualität ästhetika, selektiven Serotonin-Wieder- nach Einnahme eines PDE5-Hem mers und der BPH Impact Index [8]. aufnahmehemmern sowie insbesondere bei infertilen Männern mit Oligoasthe- Über Mechanismen, die zur Linderung auch mit Phosphodiesterase-5 (PDE5)- nozoospermie nachgewiesen. Die Da- von LUTS bei Einnahme eines PDE5-In- Hemmern erzielt. Diesbezüglich wurde ten lassen vermuten, dass PDE5-Hem- hibitors führen, besteht noch weitgehend unter Laborbedingungen mit Vardenafi l mer bei idiopa thisch infertilen Männern Unklarheit. Diesbezüglich wurden in ei- eine signifi kante und mit Sildenafi l wie zu einer erhöhten Spermien-Konzentra- ner koreanischen Untersuchung bei BPH auch Tadalafi l eine trendmäßide Verlän- tion und Spermien-Motilität bei tragen Patienten nach einmaliger Gabe von Ta- gerung der ejakulatorischen Latenzzeit dalafi l oder Udenafi l die Spiegel an zy- gegenüber Placebo ermittelt [4, 5]: Insgesamt 75 solcher Männer wurden klischem Adenosin- und zyklischem Gu- In einem doppelblinden Verfahren auf vier Gruppen randomisiert: In Grup- nosinmonophosphat (cAMP, cGMP) im erhielten 80 Männer mit lebenslang be- pe A erhielten sie Vardenafi l (10 mg/d), in Plasma wie auch im prostatischen Gewebe stehender Ejaculatio praecox entweder Gruppe B Sildenafi l (50 mg/d), in Gruppe bestimmt. Hierbei zeigte sich ein signifi - Vardenafi l (10 mg), Sildenafi l (50 mg), C L-Carnitin (1000 mg/d), und die Män- kanter Anstieg der beiden Signalmolekü- Tadalafi l (20 mg) oder Placebo. Die Pati- ner in Gruppe D blieben als Kontrollen le, der im prostatischen Gewebe stärker enten waren 22 bis 39 Jahre alt und litten unbehandelt. Vor und nach 12-wöchiger ausgeprägt war als im Plasma [9]. median seit 60 (7 bis 180) Monaten un- Behandlung wurden jeweils die Spiegel An Gewebeproben von menschlichen ter frühzeitigen Ejakulationen. Die Aus- an Insulin-like-3 Factor (INSL3) im Se- Harnblasen wurde die Sildenafi l-induzier- lösung der Ejakulation mit Messung der rum bestimmt. Diese waren im Serum bei te Relaxation der Carbachol-kontrahie- ejakulatorischen Latenzzeit erfolgte un- den Patienten in Gruppe A und B deut- reten glatten Detrusormuskulatur unter- ter standardisierten Bedingungen durch lich angestiegen. Zugleich wurden bei sucht. Bei dem Relaxationsmechanismus Anwendung eines penilen Vibrators bei den mit einem PDE5-Hemmer behan- spielen cGMP-, cAMP- und K autovisueller sexueller Stimulation. Fer- delten Männern eine höhere Spermien- abhängige Signalwege eine Rolle. Die ner wurde die Qualität der Rigidität vor konzentration, vermehrt motile Spermien Beteiligung von Stickstoffmonoxid und bis 20 Minuten nach der Ejakulati- und ein höherer Anteil an morphologisch (NO) erwies sich hingegen als unter- on mittels RigiScan bestimmt. normalen Spermien registriert als bei den geordnet [10].
Die mediane ejakulatorische Latenz- Kontrollen wie auch den mit L-Carnitin zeit unter Placebo betrug 48,5 Sekunden, Metaanalyse: PDE5-Inhibitoren bei
bei Sildenafi l-Einnahme 53,5 Sekunden, Ferner wurde anhand eines Rattenmo- pulmonaler Hypertonie
bei Tadalafi l-Einnahme 70,0 Sekunden dells die Wirkung von Sildenafi l auf die und bei Vardenafi l-Einnahme 82,5 Se- testikuläre Testosteronproduktion unter- Die pulmonale Hypertonie ist eine pro- kunden. Eine statistisch signifi kante sucht. Hierbei ließ sich via den cAMP- gressive, den Organismus aufs Äußers- Verlängerung gegenüber Placebo wur- und den cGMP-Signalweg eine Erhö- te schwächende Krankheit, bei der es zu de nur mit Vardenafi l erreicht (p=0,019).
hung des Serum-Testosteronspiegels einem pathologisch anwachsenden Wi- Während der postejakulatorischen Re- mittels Inhibition der PDE5-Aktivität derstand im Lungenkreislauf kommt. In fraktärperiode war die Zeit bis zur letz- erreichen [7].
zwei Studien mit Sildenafi l und einer Stu- ten registrierten Rigidität an der Basis die mit Tadalafi l wurde die Wirksam- des Penis nur mit Vardenafi l und Silden- Besserung BPH-bedingter LUTS
keit von PDE5-Inhibitoren bei Lungen- afi l länger als mit Placebo. Damit bestä- hochdruck bei insgesamt 950 Patienten tigen sich Befunde, bei denen mit Var- Verschiedentlich wurde in den letz- geprüft. Aus der gemeinsamen Analy- denafi l eine deutliche Verlängerung der ten Jahren über vorteilhafte Effekte se ergibt sich gegenüber Placebo keine intravaginalen ejakulatorischen Latenz- der PDE5-Inhibitoren bei Männern mit signifi kante Verlängerung der Überle- zeit erreicht worden war. Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) benszeit (Relatives Risiko 0,30, 95% CI in Verbindung mit einer benignen Pro- 0,08-1,08). Hingegen wurden deutliche Stimulation der Leydig-Zellfunktion
statahyperplasie (BPH) berichtet. Ak- Verbesserungen bei der 6-min-Gehstre- tuell wurden Daten einer Studie publi- cke erreicht. Die hohe Dosierung der ziert, in der Männer mit BPH-assoziierten PDE5-Inhibitoren in dieser Indikation Von pharmazeutischen Substanzen, durch LUTS mit oder ohne ED zwölf Wochen war mit signifi kant vermehrten Neben- die die sekretorische Aktivität der Ley- lang täglich Tadalafi l in unterschiedli- wirkungen wie Sehstörungen, Dyspep- dig-Zellen stimuliert wird, sollte sich die cher Dosierung oder Placebo eingenom- sie, Erröten, Kopf- und Gliederschmer- Spermatogenese bei einer Subpopulati- men hatten. Unabhängig vom Vorliegen zen verbunden [11].
on idiopathisch infertiler Männer günstig einer ED verbesserten sich der Interna- Für viele Mens chen aus Bergregio- beeinfl ussen lassen. In diesem Zusam- tional Prostate Symptom Score (IPSS, nen ist die durch das Leben in großer andrologen.info Dezember • 2010
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Literatur:
[1] Giovannoni MP, Vergelli C, Graziano
A, Piaz VD, 2010. PDE5 inhibitors and their
applications. Curr Medicin Chem :17:2564- [2] Shabsigh R, Donatucci C, Costabile
R, et al. 2010. Reliability of effi cacy in men
with erectile dysfunction treated with tadalafi l once daily after initial success.Int J Impot Res [3] Maio G, Saraeb S, Marchiori A, 2010.
Physical activity and PDE-5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: results of a randomized con trol ed trial. J Sex Med 7: [4] Gökçe A, Halis F, Demirtas A,
Ekmekcioglu O, 2010. The effects of three
Abb.2: Veränderung des IPSS bei Männern mit BPH-bedingten LUTS mit oder ohne ED unter
phosphodiesterase type 5 inhibitors on eja- der Behandlung mit unterschielichen Tadalafi l-Dosierungen sowie Placebo [8]. cu lation latency time in lefelong prema tu re ejaculators: a double-blind labo ra tory set- ting study. BJU Int doi:10.111/j.1464-410X. [5] Gökçe A, Demirtas A, Halis F,
Ekmekcioglu O, 2010. In vitro measurement of
Höhe bedingte pulmonale Hyper- ten und exzessive Kollagenablage- ejaculatory latency time (ELT) and the effects tonie ein ernshaftes gesundheitli- rung. In dieser Situation wird ein of vardenafi l on ELT on lifetime premature ejaculators: placebo-control ed, double-blind ches Problem. In einer Reihe von endogener antifi brotischer Mecha- cross-over laboratory setting. Int Urol Nephrol Untersuchungen wurden PDE5-In- nismus aktiviert, der zur Überex- doi:10.1007/s11255-010-9710-2 hibitoren bei der Höhe-bedingten pression der induzierbaren NO-Syn- [6] Dimitriadis F, Tsambalas S, Tsounapi
P, et al. 2010. Effects of phosphodiesterase-5
pulmonalen Hypertonie getestet. thetase führt, so dass sich erhöhte inhibitors on Leydig cel secretory function in In einer Metaanalyse wurden Da- Spiegel an NO und cGMP einstel- oligoasthenospermic infertile men: a randomi- ten von 10 randomisierten, kontrol- len. Dieser Prozess ließ sich in einem zed trial. BJU Int 106:1181-1185.
[7] Andric SA, Janjic MM, Stojkov NJ,
lierten Studien aufgearbeitet. Hiebei Rattenmodell durch kontinuierliche Kostic TS, 2010. Sildenafi l treatment in vivi
zeigte sich, dass PDE5-Inhibitoren Gabe eines PDE5-Inhibitors verstär- stimulates Leydig cel steroidogenesis via the eine Senkung der Höhe-assoziier- ken und so der Entwicklung eines fi - cAMP/cGMP signaling pathway. Am J Physiol Endocrinol Metab 299:E544-E550.
ten pulmonaten Hypertonie bewir- brotischen Plaques in der Tunica al- [8] Broderick GA, Brock GB, Roehrborn CG,
ken können, ohne den systemischen buginea entgegenwirken [13].
et al. 2010. Effects of tadalafi l on lower urinary
Blutdruck und den Puls signifi kant tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia in men with and without erectile zu beeinträchtigen [12].
Verstärkte Angiogenese durch
dysfunction. Urology 75:1452-1459.
Vardenafi l im Tierversuch
[9] Zhao C, Kim SH, Lee SW, et al. 2010.
Activity of phosphodiesterase type 5 inhibitors Antifi brotische Therapieoption
in patients with lower urinary tract symptoms bei Induratio penis plastica?
Labormäuse mit einer durch Resek- due to benign prostatic hyperplasia. BJU Int tion der rechten Arteria femoralis Nov 5 [Epub ahead of print].
[10] Oger S, Behr-Roussel D, Gorny D, et al.
Induratio penis plastica (IPP) ist eine herbeigeführten Ischämie der hinte- 2010. Signalling pathways involved in sildenafi l-
lokalisierte fi brotische Erkrankung ren Gliedmaße, wurden täglich mit induced relaxation of human bladder dome der Tunica albuginea und steht im 10 mg/kg Vardenafi l behandelt. Hier- smooth muscle. Br J Pharmacol 160:1135- Zusammenhang mit Risikofaktoren bei wurde eine durch den PDE5-In- [11] Reyerson CJ, Nayar S, Swiston JR, Sin
für eine Fibrose der Corpora caver- hibitor verstärkte Ischämie-induzier- DD, 2010. Pharmacotherapy in pulmonary
nosa. Ihre pharmakologischen Be- te Angiogenese festgestellt. Zugleich arterial hyper tension: a sytematic review and meta-analysis. Respir Res 11:12.
handlungsmethoden erweisen sich kam es zur Mobilisierung von en- [12] Jin B, Luo XP, Ni HC, Shi HM, 2010.
als weitgehend erfolglos. Anhand dothelialen Vorläuferzellen durch Phospho diesterase type 5 inhibitors for high- menschlichen Probenmaterials und einen Proteinkinase G-abhängigen altitude pulmo nary hypertension: a meta-ana- lysis. Clin Drug Inves tig 30:259-265.
Tiermodellen wurde eine Überex- Hypoxie-induzierten Faktor-1 (HIF- [13] Gonzalez-Cadavid NF, Rajfer J, 2010.
pression verschiedener profi brotischer 1)/vaskulärer endothelialer Wachs- Treat ment of Peyronie´s disease with PDE5 inhibitors: an antifi brotic strategy. Nat Rev Faktoren (TGFβ1, PAI1, reaktive Sau- tumsfaktor (VEGF)- Reaktionsweg. Urol 7:215-221.
erstoffverbindungen, etc.) identifi - Die Autoren schließen daraus auf [14] Sahara M, Sata M, Morita T, et al. 2010.
ziert, deren Induzierung vermutlich therapeutisches Potenzial der PDE5- A phosphodiesterase-5 inhibitor vardenafi l en- hances angiogenesis through a protein kina- auf Traumata in der Tunica albugi- Inhibition in der Behandlung ischä- se G-dependent hypoxia-inducible factor-1/ nea zurückzuführen ist. Es resultiert mischer kardiovaskulärer Krank- vascular endothelial growth factor pathway. eine Anhäufung von Myofi broblas- heiten [14]. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30:1315-1324.
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Source: http://andrologen.info/andros/andrologie/ED/print/PDE5_2010.pdf